胰腺癌藥物治療

1、關(guān)于胰腺癌的藥物治療第一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月概 述胰腺癌的發(fā)病率逐年升高，我國胰腺癌發(fā)病率近20年增長4倍。全球每年逾20萬人死于胰腺癌,死亡人數(shù)在所有癌癥中居第4位。胰腺癌惡性度高，早期癥狀隱匿，診斷困難， 生存時(shí)間短。手術(shù)率僅10-15，術(shù)后5年生存率 15-20，我國胰腺癌術(shù)后5年生存率在5%左右。轉(zhuǎn)移性癌 83%診斷分期及死亡情況：分期I期II期III 期IVA期IVB期比例7.3%3.3%7.8%35.9%47.1%5年生存率5%-35%2%-15%2%-15%1%-5%1% 第二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月治 療 手術(shù)：手術(shù)率僅10-15；術(shù)后2

2、年內(nèi)復(fù)發(fā)率80%-95%；術(shù)后5年生存率 15-20。姑息切除術(shù)的3年生存率幾乎為0。 局部治療-放療、介入、微波、氬氦刀 免疫治療 內(nèi)分泌治療 熱療（射頻、高能超聲聚焦、微波、全身） 基因治療 支持治療、中醫(yī)調(diào)理 化療幾乎所有PS評分良好者第三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月胰腺癌化療原則-NCCN V.1.2009第四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月胰腺癌化療胰腺癌的新輔助化療；胰腺癌的輔助化療；胰腺癌一線化療；胰腺癌二線化療；胰腺癌藥物治療方向；第五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月胰腺癌新輔助化療適應(yīng)癥：臨界行手術(shù)切除，無黃疸；（2B）臨界行手術(shù)切除，有黃疸

3、；（2B）可行手術(shù)切除，有黃疸臨床實(shí)驗(yàn)中；任何可能不能完全R0切除的腫瘤，建議術(shù)前給予放化療目的：增加切除率、提高生存期；MD Anderson回顧術(shù)前化放療+手術(shù)治療132例，中位生存期21月，31%無病生存。結(jié)論：術(shù)前化放療至少無明顯害處。第六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Gemzar + Docetaxel 新輔助治療局部晚期胰腺癌II期臨床研究 ASCO 2004 研究結(jié)果完全切除(R0)：48/61例(79%)，無手術(shù)相關(guān)死亡 1年生存率：85% 3年生存率：69% (R0切除者：75%)結(jié)論：胰腺癌術(shù)前GEM+Docetaxel化療使大多數(shù)患者腫瘤降期，近80%的患者進(jìn)

4、行了根治術(shù)；生存期優(yōu)于直接手術(shù)的胰腺癌患者。第七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月胰腺癌術(shù)后治療-NCCN V.1.2009第八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月CONKO-001研究開放，多中心，隨機(jī)對照的III期臨床試驗(yàn)研究共368例患者，R0或R1根治術(shù)后，無既往放化療史目的：驗(yàn)證胰腺癌術(shù)后使用Gem輔助治療是否能延長DFS 6個(gè)月以上。第九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月術(shù)后患者(n=368)術(shù) 式T分期N分期Gem組：1000 mg/m2，D1, 8, 15，每4周重復(fù)，用6個(gè)療程(n=186)對照組：觀察(n=182)隨機(jī)化主要研究終點(diǎn)：DFS5年生存率次

5、要研究終點(diǎn)OS安全性隨訪CONKO-001研究設(shè)計(jì)第十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月No.of PatientsDisease-Free Survival Median(95%CI),MOOverall Survival,Median,moGemcitabineObservationGemcitabineObservationP value*GemcitabineObservationP value*All patients17917513.4(11.4-15.3)6.9(6.1-7.8).00122.120.2.06R014514813.1(11.6-14.6)7.3(5.9-8

6、.7).00121.720.8.18R1342715.8(7.5-24.1)5.5(4.1-6.9).00122.114.1.07N-524824.8(6.8-42.7)10.4(6.4-15.5).00334.027.6.04N+12712712.1(10.7-13.4)6.4(5.7-7.2).00118.518.2.44T1-2252448.2(0-96.8)10.0(4.4-15.5).0250.227.6.28T3-415415112.9(11.5-14.3)6.7(5.9-7.5).00120.519.1.11CONKO-001研究結(jié)果第十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6

7、月長期生存比較OS1 年(%)2年(%)3 年(%)5 年(%)健擇組7248.536.521.0觀察組72.540.019.59.0兩組相差-0.58.51712第十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月CONKO-001研究結(jié)論胰腺癌根治術(shù)后，予以健擇輔助化療，較觀察組顯著延長復(fù)發(fā)時(shí)間，生存期也有延長。此次研究是迄今為止規(guī)模最大的胰腺癌術(shù)后輔助化療的前瞻性隨機(jī)對照臨床研究?；诖隧?xiàng)研究的結(jié)果，NCCN將健擇推薦為胰腺癌切除后輔助化療的首選。第十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月胰腺癌一線治療-NCCN V.1.2009第十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月胰腺癌一

8、線化療第十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月人數(shù)179175中位年齡（范圍）62 (34-82)61 (36-81)性別女性74 (41%)77 (44%)男性105 (59%)98 (56%)手術(shù)至入組中位天數(shù)2224手術(shù)方式R0145 (81%)148 (85%)R134 (19%)27 (15%)第十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 根治術(shù)后的5年生存率有提高： 80年代：3.4%-7.1% 90年代：10%-27% 手術(shù)切除的胰腺癌患者在2年內(nèi)約80%-95%出現(xiàn)復(fù)發(fā)，包括局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移； 姑息切除術(shù)的3年生存率幾乎為0%； 中位生存時(shí)間 根治術(shù)：18個(gè)月 局部晚

9、期：610個(gè)月 轉(zhuǎn)移性：36個(gè)月治療現(xiàn)狀臨床診療指南腫瘤分冊，人民衛(wèi)生出版社 2007.第十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月背 景 胰腺癌的惡性程度高，發(fā)病率逐年上升 早期癥狀隱匿，早期診斷困難， 生存時(shí)間短 胰腺癌極易侵犯周圍血管，手術(shù)切除率低 只有20%的胰腺癌病人在診斷時(shí)是局限性 根治性手術(shù)切除目前仍是胰腺癌治療唯一有效方法 第十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月ESMO 胰腺癌基本臨床推薦 ：2005 不同期別 胰腺癌 5年生存率 0期 Tis N0M0 I期 T1-2N0M0 5%-35% II期 T3N0M0 2%-15% III期 T1-3N1M0 2%-1

10、5% IVA期 T4N0-1M 1%-5% IVB期 T1-4N0-1M1 1% 第十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月胰腺癌的特點(diǎn):腫瘤2cm 就可發(fā)生轉(zhuǎn)移侵犯周圍血管淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生早，轉(zhuǎn)移率 70%普遍存在微轉(zhuǎn)移單純手術(shù)的療效差局部復(fù)發(fā)率50%86%腹膜后種植率 40%肝轉(zhuǎn)移率達(dá)60%90% Wagman R , Grann A . Surg Clin N Am 2001;81(3):667-681第二十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月胰腺癌的新輔助化療適應(yīng)癥：可能行手術(shù)，無黃疸；或可手術(shù)，有黃疸；或可能行手術(shù)，有黃疸；方案選擇：第二十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于202

11、2年6月胰腺癌的新輔助化療第二十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月胰腺癌的輔助化療；適應(yīng)癥：外科根治后，基線檢查無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方案選擇：化療時(shí)機(jī)：手術(shù)恢復(fù)以后，4-8周以內(nèi)第二十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月胰腺癌根治術(shù)后健擇輔助治療與對照觀察的多中心隨機(jī)臨床研究(CONKO-001)Adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer. A multicenter rand

12、omized controlled trial第二十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月試驗(yàn)設(shè)計(jì)ARM A:N=186健擇1000mg/m2，d1，8，15，Q4wks*6cyclesOettle，H.et al.JAMA 2007;297:267-277ARM B:N=182 觀察隨機(jī)對照N=368開放，多中心，隨機(jī)對照的III期臨床試驗(yàn)研究共368例患者，實(shí)行R0或R1根治術(shù)后，無既往放療化療史第二十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 病人基線資料（可評價(jià)病例） baseline characteristics of eligible patientsNo（%）Gemci

13、tabine GroupObservation Group（control） No，of patients179175 Age。Median（range），y62（34-82）61（36-81）sexWomen74（41）77（44）men105（59）98（56）Days from surgery to randomizationmedian2224Interquartile range15-3215-34Days from resection to start of adjuvant Chemitherapy。median（interquartile range）36（28-43）KPS，

14、median（range） 80（60-100）80（50-100）Resection statusR0145（81）148（85）R134（19）27（15）Primary tumor sizeT17（4）7（4）T218（10）17（10）T3146（82）146（83）T48（4）5（3）Nodal statusN052（29）48（27）N1126（70）124（71）N21（1）3（2）Grading110（6）9（5）2103（58）95（54）363（35）68（39）Unknown3（2）3（2）HistologyAdenocarcinoma175（98）168（96）第二十六

15、張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)果：無病生存期和生存率No.of PatientsDisease-Free Survival Median(95%CI),MOOverall Survival,Median,moGemcitabineObservationGemcitabineObservationP value*GemcitabineObservationP value*All patients17917513.4(11.4-15.3)6.9(6.1-7.8).00122.120.2.06R014514813.1(11.6-14.6)7.3(5.9-8.7).00121.720.8

16、.18R1342715.8(7.5-24.1)5.5(4.1-6.9).00122.114.1.07N-524824.8(6.8-42.7)10.4(6.4-15.5).00334.027.6.04N+12712712.1(10.7-13.4)6.4(5.7-7.2).00118.518.2.44T1-2252448.2(0-96.8)10.0(4.4-15.5).0250.227.6.28T3-415415112.9(11.5-14.3)6.7(5.9-7.5).00120.519.1.11Oettle，H.et al.JAMA 2007;297:267-277Disease-Free an

17、d Overall Survival by intent-to-Treat Analysis in the Total Population And in Patient Subgroups第二十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)果：無病生存期和生存率生存率健擇組觀察組3年34%20.5%5年22.5%11.5%Oettle，H.et al.JAMA 2007;297:267-277第二十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)果：不良反應(yīng)Toxicity in Percentage of Cycles by Gemcitabine Group and Control Gro

18、upGemcitabine （n=1116cycles）Observation （n=1092cycles）Any gradeGrade 3Grade 4Any gradeGrade 3Grade 4HematologicHemoglobin27.90.603.30.10Leukocytes30.82.402.10.10Platelets6.40.50.31.000NonhematologicNausea/Vomiting 21.21.302.80.20Diarrhea9.00.905.10.40Edema8.90.40,10.40.10Infection3.90.401.70.30Bioch

19、emicalAlanine transaminase /aspartate transaminase20.50.50.112.50.50.1Bilirubin1.20.102.10.10.1Alkaline phosphatase11.70.109.80.50第二十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)論胰腺癌根治術(shù)后，予以健擇輔助化療，較觀察組顯著延長復(fù)發(fā)時(shí)間，延長生存期。級的毒性反應(yīng)輕微，耐受良好?；诖隧?xiàng)研究的結(jié)果，NCCN胰腺癌指南2007年第一版胰腺癌輔助化療部分推薦健擇作為胰腺癌切除后輔助化療的首選。Oettle，H.et al.JAMA 2007;297:267-277第

20、三十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月胰腺癌一線化療適應(yīng)癥：局部進(jìn)展期不能手術(shù)方案選擇：PS好：PS差：第三十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月32Burris Ha 3rd, Moore MJ, Anderson J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol, 1997; 15(6

21、):2403-13 隨機(jī)III期臨床研究設(shè)計(jì)晚期PC患者N=126主要研究終點(diǎn)：CBR次要研究終點(diǎn)：RR、TTP、OS第三十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月33健擇組的1年生存率比5-FU組提高9倍Burris Ha 3rd, Moore MJ, Anderson J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J

22、Clin Oncol, 1997; 15(6):2403-1350%40%30%20%10%0%46%31%24%6%18%2%n=30n=19n=14n=4n=9 n=26 months9 months12 months時(shí)間健擇 n=63生存率5-FU n=63第三十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月34健擇組23.8%獲得臨床受益反應(yīng)(CBR)Burris Ha 3rd, Moore MJ, Anderson J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line

23、 therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol, 1997; 15(6):2403-1340%30%20%10%0%23.8%4.8%n=15n=3p=0.0022獲得CBR的病人百分率病人數(shù)健擇 n=635-FU n=63第三十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月35臨床受益反應(yīng)(Clinical Benefit Response,CBR)定義為：至少下列一項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)(持續(xù)4周或以上)，并且無任一項(xiàng)指標(biāo)惡化：鎮(zhèn)痛藥用量減少50% + 疼痛強(qiáng)度減輕50% = 體力

24、狀況改善20分 體重增加7%無體液潴留+ 每日記錄，每周總結(jié) 每周評估，用KPS評分= 每日評價(jià)，用MPAC卡每周總結(jié) 每周稱體重臨床受益反應(yīng)胰腺癌的一項(xiàng)新的化療評估標(biāo)準(zhǔn)第三十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月36主要研究終點(diǎn)：中位生存期 M. C. Fung, H. Ishiguro, S. Takayama, et al. Survival benefit of chemotherapy treatment in advanced pancreatic cancer: A meta-analysis. Proceeding of the ASCO 2003; 1155a胰腺癌20

25、03年薈萃分析-研究設(shè)計(jì)晚期胰腺癌Meta分析10項(xiàng)臨床試驗(yàn)（2112例患者）5-FU健擇單藥基于健擇的聯(lián)合方案新藥Vs.第三十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月37健擇單藥治療晚期胰腺癌生存期明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物和新藥，未被基于健擇的聯(lián)合方案所超越健擇 是目前治療晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)藥物注：對照組用于危險(xiǎn)比的計(jì)算 M. C. Fung, H. Ishiguro, S. Takayama, et al. Survival benefit of chemotherapy treatment in advanced pancreatic cancer: A meta-analysis. Proc

26、eeding of the ASCO 2003; 1155a胰腺癌2003年薈萃分析-研究結(jié)果第三十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月38Yang Q et al; J Clin Oncol 2008, 26: suppl. Abs. No. 15661.胰腺癌2008年薈萃分析-研究設(shè)計(jì)入組18項(xiàng)研究；3881例晚期胰腺癌病例主要研究終點(diǎn)6個(gè)月/12個(gè)月總生存率方案含健擇聯(lián)合組對照組第一組健擇+順鉑健擇單藥第二組健擇+氟尿嘧啶第三組健擇+伊立替康第四組健擇+奧沙利鉑第五組健擇+卡培他濱第三十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月39方案含健擇聯(lián)合組對照組6個(gè)月OS風(fēng)險(xiǎn)改變*P

27、12個(gè)月OS風(fēng)險(xiǎn)改變*P第一組健擇+順鉑健擇單藥5%0.247%0.37第二組健擇+氟尿嘧啶2%0.464%0.19第三組健擇+伊立替康-1%0.880%0.97第四組健擇+奧沙利鉑11%0.00075%0.06第五組健擇+卡培他濱7%0.035%0.08Yang Q et al; J Clin Oncol 2008, 26: suppl. Abs. No. 15661.胰腺癌2008年薈萃分析-研究結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)改變（Risk Diference）：為兩組間生存率的差值Meta分析結(jié)論：聯(lián)合方案較健擇單藥是否能給晚期胰腺癌患者帶來生存的獲益，還需要進(jìn)一步的臨床研究的確認(rèn)。健擇單藥仍然是目前治療晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，卓越療效未被超越。第三十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月40作者III期臨床試驗(yàn)病人數(shù)IV期病人(%)PFS(TTP)MSTORR(%)1-yr(%)1Kindler 健擇/貝伐單抗302854.85.713.1NA健擇/安慰劑300844.3611.32Philip健擇/西妥昔單抗735NR3.56.512NA健擇36143Moore健擇/厄羅替尼285NR 3.75* 6.24*8.6* 23*健擇2843.555.918174Herrmann健擇/卡培他濱160804.38.41532健擇159793.97.212306Stathopou