胰島素抵抗和多囊卵巢綜合征

1、關于胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征第一張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1921年，Achard 和 Their首先發(fā)現(xiàn)糖代謝異常與高雄激素血癥有關;1935年， Stein and Leventhal首先提出PCOS;1976年，Kahn 和同事發(fā)現(xiàn)高雄激素血癥、胰島素抵抗和黑棘皮癥有關;1980年，Burghen 首先提出PCOS與高雄激素血癥、高胰島素血癥有關;背 景第二張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Figure 2. Section of a polycystic ovary with multiple subscapular follicular cysts and

2、stromal hypertrophy (left panel). At higher power (x100) islands of luteinized theca cells are visible in the stroma (right panel). This morphological change is called stromal hyperthecosis and appears to be directly correlated with circulating insulin levels. 第三張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月一、胰島素與卵巢功能的關系第四張

3、，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島素通過IGF-1受體刺激卵巢分泌雌激素，雄激素及 孕酮(細胞色素 p-450c 17 17 -羥化酶 )胰島素抑制肝臟分泌SHBG 雄激素的效應胰島素抑制肝臟合成 IGFBP-1 IGF-1的效應同 Gn相互作用抑制卵泡的凋亡 閉鎖上調(diào) IGF-1受體第五張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Figure 1. Possible Mechanisms of Insulin Stimulation of Ovarian Cytochrome P450c17 Activity and Androgen production. In theca cel

4、ls, insulin may directly stimulate (plus signs) ovarian cytochrome P450c17 , resulting in increased 17 -hydroxylase and, to a lesser extent, 17,20-lyase activity. This would lead to increased production of androstenedione, which is then converted to testosterone by the enzyme 17 -reductase. Alternat

5、ively or in conjunction with this, insulin may stimulate ovarian androgen production indirectly by enhancing the amplitude of serum luteinizing hormone (LH) pulses, and luteinizing hormone may then stimulate ovarian cytochrome P450c17 activity. 第六張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月二、胰島素抵抗與PCOS第七張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022

6、年6月胰島素及其受體的結(jié)構胰島素是胰腺Langerhans小島上的-細胞產(chǎn)生多肽，由A鏈(21AAs)和B鏈(30AAs)構成。胰島素受體由兩個-亞單位（135 kDa）和兩個-亞單位(95 kDa)構成的異構四聚體。 -亞單位：存在于細胞膜外，富含半胱氨酸，是胰島素的結(jié)合位點； -亞單位：三種類型：細胞膜外、細胞膜、細胞漿內(nèi)，后者含有ATP 結(jié)合位點和幾個酪氨酸自動磷酸化位點。第八張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島素的作用機理（1）胰島素受體-亞單位的酪氨酸位點磷酸化胰島素胰島素受體-亞單位獲得激酶活性，細胞內(nèi)蛋白磷酸化胰島素受體底物（IRS）突變胰島素抵抗基因OGTTPCOS高

7、胰島素血癥第九張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月FIG 1. The IR is a heterotetramer consisting of two a, b-dimers linked by disulfide bonds. The a-subunit contains the ligand-binding site, and the b-subunit contains a ligand-activated tyrosine kinase. Tyrosine autophosphorylation increases the receptor s tyrosine kinase

8、activity whereas serine phosphorylation inhibits it.胰島素的作用機理（2）第十張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島素抵抗的機理(1)受體與胰島素的結(jié)合或者受體親和力無改變50% PCOS-ser : IR 酪氨酸磷酸化 或 IR 絲氨酸磷酸化 50% PCOS-nl: IR下游信號傳導受阻 (IRS-1 的磷酸化； PI3-K的活性 ）第十一張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Figure 9. The tyrosine-phosphorylated IR phosphorylates intracellular substr

9、ates, such as IR substrate (IRS)-1 and IRS-2, initiating signal transduction and the plieotropic actions of insulin. The activation of PI3-K (PI3-kinase) by tyrosine-phosphorylated IRS-1 appears to be the pathway for insulin-mediated glucose transport. The Ras-MAP kinase pathway appears to regulate

10、cell growth and glycogen synthesis. 胰島素抵抗的機理（2）第十二張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月IR 絲氨酸磷酸化因子IR 酪氨酸激酶抑制因子膜糖蛋白 PC-1/TNF-a胰島素抵抗的機理（3）抑制 IR 酪氨酸激酶活性第十三張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Figure 14. Insulin resistance in 50% of PCOS women appears to be secondary to a cell membrane-associated factor, presumably a serine/threonine

11、kinase, that serine-phosphorylates the IR-inhibiting signaling. Serine phosphorylation of IRS-1 appears to be the mechanism for TNF -mediated insulin resistance. The membrane glycoprotein PC-1 also inhibits IR kinase activity, but it does not cause serine phosphorylation of the receptor. These are e

12、xamples of a recently appreciated mechanism for insulin resistance secondary to factors regulating the receptors tyrosine kinase activity. 胰島素抵抗的機理（4）第十四張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月FIG.2. a normal (control), a PCOS woman with normal insulin-stimulated tyrosine phosphorylation (PCOS-nl) and a PCOS woman wit

13、h high basal autophosphorylation on serine residues (PCOS-ser); S-serine, Y-tyrosine. Basal autophosphorylation is increased and there is minimal further insulin-stimulated phosphorylation in the PCOS-ser b-subunits. The high basal phosphorylation represents phosphoserine, and phosphotyrosine conten

14、t does not increase in response to insulin in the PCOS-ser b-subunits.第十五張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月FIG. 3. a striking increase in phosphoserine content and a marked decrease in insulin-stimulated phosphotyrosine content after mixing hIR with PCOS-ser lectin eluates as compared with mixing hIR with contro

15、l lectin eluates or in the absence of mixing.第十六張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 NIDDM IR 數(shù)目/IR磷酸化 / 葡萄糖轉(zhuǎn)運 胰島素刺激的肌糖原合成 高血糖癥代償PCOS 與NIDDM的關系(1) 第十七張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 PCOS IR 傳導信號起始階段異常 IR磷酸化獨特類型 PCOS-相關的胰島素抵抗 與其它 NIDDM 基因相區(qū)別PCOS 與NIDDM的關系（2）第十八張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月PCOS 是 NIDDM的一個獨特的亞型對患有PCOS的絕經(jīng)后婦女，PCOS 及葡萄糖不

16、耐受的研究顯示 PCOS-相關的胰島素抵抗使患NIDDM的危險顯著增加。第十九張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 降低雄激素水平不能完全恢復胰島素敏感性。雄激素不引起或引起輕度胰島素抵抗。雄激素能引起胰島素抵抗?第二十張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月高胰島素血癥能引起高雄激素血癥？在PCOS病人，高胰島素血癥能增加雄激素水平。胰島素通過IR直接介導，而不是占據(jù)了IGF-I 受體。類固醇合成異常。降低胰島素水平卻未改變高雄激素 的異常。第二十一張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月FIG. 6 A single factor that causes serine phosp

17、horylation of the IR and serine phosphorylation of P450c17, the key regulatory enzyme controlling androgen biosynthesis, could produce both the insulin resistance and the hyperandrogenism characteristic of PCOS. It is also possible that the insulin resistance and the reproductive abnormalities refle

18、ct separate genetic defects and that the insulin resistance unmasks the syndrome in genetically susceptible women. Recent studies suggest that insulin acting through its own receptor augments steroidogenesis and LH release. Androgens amplify the associated insulin resistance.第二十二張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6

19、月三、PCOS的診斷第二十三張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月PCOS的定義(1)（1990年NIH標準）慢性無排卵（Chronic anovalation）高雄激素血癥（Hyperandrogenism） （臨床或生化） (clinical or biochemical)排除其他代謝異常（Exclusion of other etiologies）第二十四張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月PCOS的定義(2)（2003年標準）少或無排卵（Oligo and/or anovulation）高雄激素血癥（Hyperandrogenism） (clinical and/or bio

20、chemical)多囊卵巢（Polycystic ovaries） (2 out of 3 criteria) 排除其他代謝異常（Exclusion of other etiologies） 第二十五張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 PCOS的定義(3)高雄激素血癥（Hyperandrogenism） 卵巢功能異常（Ovulatory dysfunction）排除其他代謝異常（The exclusion of specific disorders）PCO不是必需的診斷要求LH/FSH 比值也不是必需的診斷要求第二十六張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島素抵抗的診斷 餐后2小時胰島素水平100U/ml GLU/INS 4.5 INS/GLU0.3重疊臨床檢測與胰島素水平并不完全相關 所有的 PCOS病人 所有的肥胖婦女第二十七張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月四、胰島素抵抗的處理第二十八張，PPT共三十六頁，創(chuàng)作于2022年6月雙胍類藥物二甲雙胍(如格華止)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(如開博通、蒙諾)胰島素增敏劑(如羅格列酮)飲食