鹽酸表柔比星力創(chuàng)說明書

1、注射用鹽酸表柔比星說明書請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用警告：組織壞死，繼發(fā)的急性白血病和骨髓抑制.如果在給藥時出現(xiàn)外滲可引起嚴(yán)重的局部組織壞死。不可經(jīng)由肌肉或皮下途徑給藥。.在表柔比星治療期間或治療結(jié)束后數(shù)月乃至數(shù)年可能發(fā)生心臟毒性，包括致死性充血性心衰(CHF),在550mg/m2累積劑量下出現(xiàn)臨床顯著的CHF的概率約0.9%, 700 mg/m2累積劑量下為1.6%, 900mg/m2累積劑量下為3.3%。在乳腺癌輔助治療臨床試驗中，最大累積劑量為 720 mg/m2。當(dāng)累積劑量超過 900 mg/m2時出現(xiàn)CHF的風(fēng)險迅速增加，因此如超過該劑量使用必須極其謹(jǐn)慎。存在活動性或非活動性心

2、臟疾病，既往或當(dāng)前合并有縱隔/心包區(qū)域的放療，既往接受過慈環(huán)類或慈醍類藥物治療，或合并使用其他心臟毒性藥物的患者出現(xiàn)心臟毒性的風(fēng)險增加。表柔比星的心臟毒性也可能發(fā)生在較低的累計劑量下，或無心臟風(fēng)險高危因子的情況下。.在接受包括表柔比星在內(nèi)的慈環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者中報道了繼發(fā)的急性髓細(xì)胞白血病(AMD。當(dāng)此類藥物與破環(huán)DNA的抗腫瘤藥物合用時，尤其在患者曾經(jīng)接受過高強度的細(xì)胞毒藥物治療，或更高劑量的慈環(huán)類藥物治療時，發(fā)生難治性繼發(fā)性白血病的可能更為多見。在7110例接受含表柔比星的方案輔助治療的乳腺癌患者出現(xiàn)治療相關(guān)的AML或骨髓異常增生綜合征(MDS 的概率為：3 年 0.27%, 5 年

3、 0.46%, 8 年 0.55%。.可能發(fā)生了嚴(yán)重的骨髓抑制?！舅幤访Q】通用名稱：注射用鹽酸表柔比星商品名：力創(chuàng)英文名稱： Epirubicin Hydrochloride for Injection漢語拼音： Zhusheyong Yansuan Biaoroubixing【成份】本品主要成份為鹽酸表柔比星?；瘜W(xué)名不( 8S, 10S) -10- (3-氨基-2, 3, 6-三脫氧-a-L-阿拉伯口比喃糖基)氧卜6 , 8, 11- 三羥基-8-(羥基乙酰基)-1-甲氧基-7,8,9,10-四氫并四苯-5, 12-二酮鹽酸鹽輔料：乳糖、羥苯甲酯?！拘誀睢勘酒窞榧t色或橙紅色疏松塊狀物或粉末

4、，有引濕性。【適應(yīng)癥】 治療惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、軟組織肉瘤、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、結(jié)腸 直腸癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、白血病。膀胱內(nèi)給藥有助于淺表性膀胱癌、原位癌的治療和預(yù)防其經(jīng)尿道切除術(shù)后的復(fù)發(fā)。【規(guī)格】10mg【用法用量】常規(guī)劑量：表柔比星單獨用藥時，成人劑量為按體表面積一次60-120mg/m2,當(dāng)表柔比星用來輔助治療腋下淋巴陽性的乳腺癌患者聯(lián)合化療時，推薦的起始劑量為100-120mg/m2靜脈注射，每個療程的總起始劑量可以一次單獨給藥或者連續(xù)2-3天分次給藥。根據(jù)患者血象可間隔21天重復(fù)使用。優(yōu)化劑量：高劑量可用于治療肺癌和乳腺癌。單獨用藥時，成人推薦起始劑量為

5、按體表面積一次最高可達135mg/m2,在每療程的第1天一次給藥或在每療程的第1、2、3天分次給藥，3-4周一次。聯(lián)合化療時，推薦起始劑量按體表面積最高可達120mg/m2,在每療程的第1天給藥，3-4周一次。靜脈注射給藥。根據(jù)患者血象可間隔21天重復(fù)使用。膀胱內(nèi)給藥：表柔比星應(yīng)用導(dǎo)管灌注并應(yīng)在膀胱內(nèi)保持一小時左右。在灌注期間，患者應(yīng)時常變換體位，以保證膀胱粘膜能最大面積地接觸藥物。為了避免藥物被尿液不適當(dāng)?shù)南♂專瑧?yīng)告知患者灌注前12小時不要飲用任何液體。醫(yī)生應(yīng)指導(dǎo)患者在治療結(jié)束時排空尿液。淺表性膀胱癌，表柔比星50mg溶于25至50mL生理鹽水中，每周一次，灌注 8次。對于有局部毒性（化學(xué)性

6、膀胱炎）的病例，可將每次劑量減少至 30m*患者也可接受50mg每周一次共4次、然后每月一次共11次的同劑量藥物膀胱灌注。醫(yī)生可根據(jù)患者病情調(diào)整給藥次數(shù)?！静涣挤磻?yīng)】1、與多柔比星相似，但程度較低，尤其是心臟毒性和骨髓抑制毒性；2、其它不良反應(yīng)有：脫發(fā)，60-90%的病例可發(fā)生，一般可逆，男性有胡須生長受抑；粘膜炎，用藥的第5-10天出現(xiàn)，通常發(fā)生在舌側(cè)及舌下粘膜；胃腸功能紊亂，如惡心、嘔吐、腹瀉；曾有報道偶有發(fā)熱、寒顫、尊麻疹、色素沉著、關(guān)節(jié)疼痛。【禁忌】1、禁用于因用化療或放療而造成明顯骨髓抑制的患者；2、已用過大劑量慈環(huán)類藥物（如多柔比星或柔紅霉素）的患者禁用；3、近期或既往有心臟受損病

7、史的患者禁用；4、禁用于血尿患者膀胱內(nèi)灌注?！咀⒁馐马棥?、關(guān)于心臟毒性(1)可導(dǎo)致心肌損傷，心力衰竭。動物試驗和短期人體試驗表明，表柔比星的心臟毒性比它的同分異構(gòu)體多柔比星小。比較性研究表明，表柔比星和多柔比星引起相同程度心功能減退的蓄積劑量之比為2:1 o在表柔比星治療期間仍應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測心功能，以減少發(fā)生心力衰竭的危險(這種心力衰竭甚至可以在終止治療幾周后發(fā)生，并可能對相應(yīng)的藥物治療無效)；(2)對目前或既往接受縱隔、心包區(qū)合并放療的患者，表柔比星心臟毒性的潛在危險可能增加；(3)在確定表柔比星最大蓄積劑量時，與任何具有潛在心臟毒性藥物聯(lián)合用藥時應(yīng)慎重；(4)在每個療程前后都應(yīng)進行心電圖檢查

8、。意環(huán)類，尤其是多柔比星所引起的心肌病，在心電圖上表現(xiàn)為 QRS波群持續(xù)性低電壓，收縮間期的延長超過正常范圍(PEP/LVET),以及射血分?jǐn)?shù)減低。對接受表柔比星治療的患者，心電監(jiān)護是非常重要的，可以通過無創(chuàng)傷性的技術(shù)如心電圖、超聲心動圖來評估心臟功能。如有必要，可通過放射性核素血管造影術(shù)測量射血分?jǐn)?shù)。(5)當(dāng)表柔比星總累積劑量超過900mg/m2時進展性充血性心力衰竭(CHF的發(fā)生率明顯增高，超過該累積劑量的使用需要非常小心。當(dāng)表柔比星總累積劑量超過900mg/m2時，有引起原發(fā)性心肌癥的風(fēng)險，超過該累積劑量的使用需要非常小心。發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險因素包括活動的或非活動的心血管疾病、目前或既往

9、接受過縱隔/心臟周圍區(qū)域的放射治療，之前用過其他慈環(huán)類藥物或者慈二酮藥物、同時使用其他抑制心肌收縮功能的藥物或者具有心臟毒性的藥物(例如曲妥珠單抗)。除非患者的心功能得到嚴(yán)密的檢測，否則慈環(huán)類藥物包括表柔比星不能與其他具有心臟毒性的藥物同時使用?；颊咴谕Ｖ故褂闷渌哂行呐K毒性的藥物(特別是具有長半衰期的藥物例如曲妥珠單抗)之后接受慈環(huán)類藥物可能也會增加發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險。曲妥珠單抗的半衰期月為28.5天并且在血循環(huán)中可以持續(xù)至24周。因此，如果可能，醫(yī)師應(yīng)該在停用曲妥珠單抗之后的24周內(nèi)避免使用慈環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的治療。如果在該事件之前需要使用慈環(huán)類抗生素。須仔細(xì)檢測心功能。2、關(guān)于肝腎功能影響

10、(1)由于表柔比星經(jīng)肝臟系統(tǒng)排泄，故肝功能不全者應(yīng)減量，以免蓄積中毒。中度肝功能受損者(膽紅素1.4-3mg/100ml或BSP滯留量9-15%),藥量應(yīng)減少 50弧重度肝功能受損者(膽紅素大于3mg/100ml或BSP滯留量大于15%)藥量應(yīng)減少 75%;(2)中度腎功能受損患者無需減少劑量，因為僅少量的藥物經(jīng)腎臟排出。表柔比星和其它細(xì)胞毒藥物一樣，因腫瘤細(xì)胞的迅速崩解而引起高尿酸血癥。應(yīng)檢查血尿酸水平，通過藥物控制此現(xiàn)象的發(fā)生；另外，在用藥 1-2天內(nèi)可出現(xiàn)尿液紅染；3、關(guān)于骨髓抑制可引起白細(xì)胞及血小板減少，應(yīng)定期進行血液學(xué)監(jiān)測。4、關(guān)于給藥說明(1)靜脈給藥，用滅菌注射用水稀釋，使其終濃

11、度不超過2mg/ml；(2)建議先注入生理鹽水檢查輸液管通暢性及注射針頭確實在靜脈之后，再經(jīng)此通暢的輸液管給藥。以此減少藥物外溢的危險，并確保給藥后靜脈用鹽水沖洗；(3)表柔比星注射時溢出靜脈會造成組織的嚴(yán)重?fù)p傷甚至壞死。小靜脈注射或反復(fù)注射同一血管會造成靜脈硬化。建議以中心靜脈輸注較好；(4)不可肌肉注射和鞘內(nèi)注射。5、繼發(fā)性白血病有報道使用慈環(huán)類藥物 (包括表柔比星) 的患者出現(xiàn)了繼發(fā)性白血病，可伴或不伴白血病前期癥狀。下列情況下出現(xiàn)繼發(fā)性白血病更為常見：當(dāng)與作用機制為破壞 DNA吉構(gòu)的抗癌藥合用時；或患者既往多次使用細(xì)胞毒藥物治療；或慈環(huán)類治療劑量有所提升時。此類白血病的潛伏期一般為1-

12、3 年。6、對生殖系統(tǒng)的影響表柔比星能破壞精子染色體，正在接受表柔比星治療的男性患者應(yīng)采取有效的避孕方法。表柔比星可能引起絕經(jīng)前婦女閉經(jīng)或絕經(jīng)期提前。7、免疫抑制效應(yīng)/增加對感染易感性對于接受化療藥物包括表柔比星而導(dǎo)致免疫妥協(xié)的患者接種活疫苗或者減毒活疫苗可能會產(chǎn)生嚴(yán)重甚至致命的感染。正在接受表柔比星的患者應(yīng)該避免接種活疫苗。可以接種死疫苗或者滅活疫苗，但是對這些疫苗的免疫應(yīng)答可能會降低?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】尚無定論性資料說明表柔比星對人的生育力是否有不利影響，以及對胎兒是否有致畸作用或其它有害影響。但有試驗資料提示表柔比星與大多數(shù)抗腫瘤藥物和免疫抑制劑類似，在特定試驗條件下，在動物身上表

13、現(xiàn)出致突變性和致癌性?？梢越档吞旱某苫盥?。因此在妊娠期間不主張使用本品，哺乳期婦女禁用?！緝和盟帯績和盟師o特殊要求?！纠夏暧盟帯坷夏昊颊甙樾墓δ軠p退者宜慎用或減量?！舅幬锵嗷プ饔谩?、表柔比星可與其他抗腫瘤藥物合用，但表柔比星用量應(yīng)減低。聯(lián)合用藥時，不得在同一注射器內(nèi)使用。2、表柔比星不可與肝素混合注射，因為二者化學(xué)性質(zhì)不配伍，在一定濃度時會發(fā)生沉淀反應(yīng)3、表柔比星主要在肝臟代謝，伴隨治療中任何能引起肝功能改變的藥物將會影響表柔比星的代謝、藥動、療效和/或毒性。4、在表柔比星給藥前使用紫杉醇類藥物會引起表柔比星藥物原形及代謝物血藥濃度升高，其中代謝物既沒有活性也沒有毒性。當(dāng)紫杉醇或多西紫

14、杉醇類藥物和表柔比星聯(lián)合用藥時，先給表柔比星則對其藥代動力學(xué)沒有影響。【藥物過量】本品總限量為按體表面積550-800mg/m2。9411名使用表柔比星治療的患者，其中大部分為實體瘤晚期患者，當(dāng)累積劑量達到550mg/m2時臨床上出現(xiàn)明顯充血性心力衰竭的患者約為0.9%；當(dāng)累積劑量達到700mg/m2時約為1.6%；當(dāng)累積劑量達到 900mg/m2時約為3.3%。使用表柔比星輔助治療乳腺癌，臨床試驗中最大累積劑量為720mg/m2。尚無已知的表柔比星過量的解毒藥。1名36歲的男性非何杰金淋巴瘤患者接受表柔比星 95mg/m2每天一次，連續(xù) 5天注射給藥，5天后，他出現(xiàn)了骨髓生長不良，4級的粘膜

15、炎，胃腸道出血。沒有觀察到急性的心臟毒性。他接受了抗生素、集落刺激因子和抗真菌藥治療后完全恢復(fù)。1例63歲的女性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者接受了表柔比星320mg/m2單次給藥，她因為高熱和多器官衰竭伴乳酸性酸中毒、乳酸脫氫酶升高住院。在服用表柔比星后24小時死亡。還有其他超過推薦劑量的病例，劑量范圍在 150 to 250mg/m2。這些病例中觀察到的不良事件與表柔比星已知的毒性類 似。大多數(shù)患者在給予適當(dāng)?shù)闹С种委熀蟮玫交謴?fù)。如果出現(xiàn)藥物過量，應(yīng)提供支持治療（包括抗生素治療，輸血或輸血小板，集落刺激因子和密切監(jiān)護）直至毒性恢復(fù)。遲發(fā)性CHF可能出現(xiàn)在慈環(huán)類用藥后數(shù)月，應(yīng)持續(xù)仔細(xì)觀察 CHF癥狀并給予

16、適當(dāng)?shù)闹С中灾委煛！舅幚矶纠怼克幚碜饔帽砣岜刃鞘且环N慈環(huán)類細(xì)胞毒性藥物。雖然已知慈環(huán)類藥物能干擾真核細(xì)胞內(nèi)許多生化和生物學(xué)功能，但是表柔比星的細(xì)胞毒性和/或抗細(xì)胞增殖作用的準(zhǔn)確機制尚未完全闡明。表柔比星的平面環(huán)嵌入堿基對之間，從而與DNA結(jié)合，形成復(fù)合物，進而抑制核酸（DNA和RNA和蛋白質(zhì)的合成。這個嵌入過程還能引發(fā)拓?fù)洚悩?gòu)酶II裂解DNA產(chǎn)生殺細(xì)胞作用。表柔比星還可抑制DNA解鏈酶的活性，阻止酶引起的 DNA雙鏈解鏈，干擾復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。表柔比星還可通過產(chǎn)生細(xì)胞毒性自由基，參與氧化/還原反應(yīng)。表柔比星的抗細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性作用源于上述或其他可能的作用機制。表柔比星對多種已確定的鼠源性、人源性細(xì)

17、胞系和人體腫瘤的原代培養(yǎng)物都有體外細(xì)胞毒性作也有體內(nèi)抗腫瘤作用。同時，它對鼠源性腫瘤和無胸腺小鼠的人癌癥異種移植物（包括乳腺癌） 用。也有體內(nèi)抗腫瘤作毒理研究 遺傳毒性Ames試驗結(jié)果顯示，無論代謝活化與否，表柔比星均可引起細(xì)菌突變；對V79中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞進行HGPRT式驗，在未代謝活化的條件下表柔比星有致突變作用，在代謝活化的條件下沒有致突變作用；在人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗中，無論代謝活化與否， 表柔比星都顯示出誘裂變 作用。小鼠骨髓染色體畸變體內(nèi)實驗中，表柔比星也顯示出誘裂變作用 生殖毒性在大鼠生殖力試驗中，雄性大鼠連續(xù)9周每天給予表柔比星，隨后與雌性大鼠交配（雌鼠從交配 前2周開始

18、每天給藥，持續(xù)給藥至妊娠第 7天）。當(dāng)兩種性別的大鼠給藥劑量為0.3mg/kg/天（以體表面積計，約為最大推薦人單次給藥劑量的0.015倍）時大鼠不孕。0.1mg/kg/天組對大鼠交配行為或生育力無影響，但會造成雄性大鼠睪丸和附睪萎縮，精子生成減少。0.1mg/kg/天組還會導(dǎo)致胚胎死亡。0.03mg/kg/天組（以體表面積計，約為最大推薦人單次給藥劑量的0.0015倍）胚胎發(fā)育遲緩發(fā)生率增加。兔和犬每日多次給予表柔比星也會致雄性動物生殖器官萎縮。小鼠和大鼠分別單次靜注表柔比星20.5、12mg/kg （以體表面積計， 約為最大推薦人用劑量的0.5倍），導(dǎo)致睪丸萎縮。表柔比星16.7mg/kg單次給藥導(dǎo)致大鼠子宮萎縮。致癌性尚未進行常規(guī)的長期動物研究評價表柔比星潛在的致癌作用，但雌性大鼠單次靜注表柔比星3.6mg/kg （以體表面積計，約為最大推薦人用劑量的0.2倍），&藥后1年，乳腺癌（主要是纖維腺瘤）的發(fā)生率大約加倍。大鼠每3周靜注表柔比星 0.5mg/kg （約為最大推薦人用劑量的0.025倍，以體表面積計），共給藥 10次，在18個月觀察期間，雄性大鼠皮下纖維瘤的發(fā)生率增高。另外，出生大鼠在出生后第 1天或第10天連續(xù)4天皮下注射表柔比星0.75或1.0mg/kg/天（以人體表面積計，約為最大推薦人用劑量的0.015倍），共給藥8次，在24月的觀察期內(nèi)，腫