醫(yī)學(xué)專題藥品特殊雜質(zhì)檢測(cè)方法

1、定義：在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中可能引入特有的雜質(zhì)。檢查方法：一、利用藥物和雜質(zhì)在物理性質(zhì)上的差異二、利用藥物和雜質(zhì)在化學(xué)性質(zhì)上的差異2021/7/20 星期二1一、利用藥物和雜質(zhì)在物理性質(zhì)上的差異 （一）臭味及揮發(fā)性的差異 （二）顏色的差異 （三）溶解行為的差異 （四）旋光性質(zhì)的差異 （五）對(duì)光吸收性質(zhì)的差異 （六）吸附或分配性質(zhì)的差異2021/7/20 星期二2（一）臭味及揮發(fā)性的差異 藥物（特別是揮發(fā)性藥物）中如存在具有特殊氣味的雜質(zhì)，可以由氣味判斷該雜質(zhì)的存在。 乙醇、冰醋酸、苯酚、氟烷、濃過(guò)氧化氫2021/7/20 星期二3（二）顏色的差異 某些藥物自身無(wú)色，但從生產(chǎn)中引入了有色的有關(guān)物質(zhì)，

2、或其分解產(chǎn)物有顏色。（三）溶解行為的差異 有的藥物可溶于水、有機(jī)溶劑或酸、堿中，而其雜質(zhì)不溶；反之，雜質(zhì)可溶而藥物不溶。2021/7/20 星期二4（四）旋光性質(zhì)的差異 比旋度（旋光度）的數(shù)值可以用來(lái)反映藥物的純度，限定雜質(zhì)的含量。 中國(guó)藥典規(guī)定使用鈉光譜的D線（589.3nm）測(cè)定藥物在特定溶液中的旋光度。 舉例：黃體酮在乙醇中的比旋度范圍，硫酸阿托品50mg/ml水溶液的旋光度不得過(guò)-0.42021/7/20 星期二5 旋光度：光學(xué)活性物質(zhì)的液體或溶液使平面偏振光的振動(dòng)面旋轉(zhuǎn)的角度。以“+”表示右旋；以“-”表示左旋。 比旋度t:偏振光透過(guò)長(zhǎng)1dm且1ml中含有1g旋光物質(zhì)的溶液，在一定波

3、長(zhǎng)與溫度下測(cè)得的旋光度。 = tc l/100 控制莨菪堿的限量為2.46%，已知莨菪堿的比旋度為-32.5，硫酸阿托品水溶液50mg/ml： =-32.5*50*2.46%*1dm/100=-0.42021/7/20 星期二6（五）對(duì)光吸收性質(zhì)的差異 1.紫外分光光度法 2.原子吸收分光光度法 3.紅外分光光度法 4.熒光分析法2021/7/20 星期二71.紫外分光光度法 當(dāng)雜質(zhì)在某一波長(zhǎng)處有最大吸收，而藥物在此無(wú)吸收時(shí)，可以通過(guò)控制供試品溶液在此波長(zhǎng)處的吸收度來(lái)控制雜質(zhì)的量。 舉例：規(guī)定葡萄糖注射液在284nm波長(zhǎng)處的吸收度不得過(guò)0.32，即可控制其雜質(zhì)5-羥甲基糠醛的量。2021/7/

4、20 星期二8 有的雜質(zhì)紫外吸收光譜與藥物的紫外吸收光譜重疊，但可以通過(guò)控制供試品溶液的吸收度比值來(lái)控制雜質(zhì)的量。 苯丙醇中苯丙酮的檢查，利用在苯丙醇純品中加入不同量的苯丙酮，測(cè)定吸收度比值A(chǔ)247nm/A258nm與含酮量呈直線關(guān)系。2021/7/20 星期二9 若藥物在紫外區(qū)有明顯吸收，而雜質(zhì)吸收很弱或沒(méi)有吸收，可以根據(jù)吸收度大小限制雜質(zhì)的量。規(guī)定供試品吸收度的上下限幅度，可在一定程度上控制產(chǎn)品的純度。 頭孢噻吩在237nm處規(guī)定吸收范圍0.65-0.72，237nm的吸收特征是噻吩乙?；a(chǎn)生的，測(cè)定值偏大則說(shuō)明未有效除去噻吩乙酸；測(cè)定值偏小則說(shuō)明產(chǎn)品降解。2021/7/20 星期二102

5、.原子吸收分光光度法 通過(guò)測(cè)定藥物中所含待檢元素的原子蒸氣，吸收發(fā)自光源的該元素特定波長(zhǎng)光的程度，以求出供試藥物中待檢元素含量的方法。 標(biāo)準(zhǔn)加入法：噴入一定量供試品溶液，記錄讀數(shù)b;另取等量供試品，加入限度量的雜質(zhì)溶液，噴入火焰得讀數(shù)a。(a-b)相當(dāng)于供試品溶液中限定的雜質(zhì)最大量，規(guī)定b(a-b)時(shí)，藥品純度不符合要求。2021/7/20 星期二113.紅外分光光度法 在雜質(zhì)檢查中主要用于藥物中無(wú)效或低效晶型的檢查。 甲硝咪唑C晶型在662cm-1處有較強(qiáng)吸收，其無(wú)效A晶型在640cm-1處有較強(qiáng)吸收。當(dāng)供試品中含有A晶型時(shí)，在上述二波數(shù)處的吸收度比值將發(fā)生改變。2021/7/20 星期二1

6、2R=D1/D2 R=D1/D22021/7/20 星期二134.熒光分析法 利用物質(zhì)的激發(fā)和發(fā)射光譜，對(duì)物質(zhì)進(jìn)行分析。 藥物無(wú)熒光，特殊雜質(zhì)有熒光，可將供試品置紫外燈下檢視，不得顯明顯的熒光，如利血平中氧化產(chǎn)物的檢查。2021/7/20 星期二14（六）吸附或分配性質(zhì)的差異 1.薄層色譜法 （1）雜質(zhì)對(duì)照品法 （2）供試品自身對(duì)照法 （3）對(duì)照藥物法 2.紙色譜法 3.高效液相色譜法 4.氣相色譜法2021/7/20 星期二15（1）雜質(zhì)對(duì)照品法 適用于已知雜質(zhì)并能制備雜質(zhì)對(duì)照品的情況。要求供試品與所檢雜質(zhì)對(duì)顯色劑所顯的顏色應(yīng)相同，顯色靈敏度也應(yīng)相同或相近。 方法：根據(jù)限量，取供試品溶液和限

7、度量的雜質(zhì)對(duì)照品溶液，分別點(diǎn)樣于同一硅膠薄層板上，展開、定位、檢查，供試品中所含雜質(zhì)的斑點(diǎn)，不得超過(guò)相應(yīng)雜質(zhì)的對(duì)照斑點(diǎn)。2021/7/20 星期二16供試品 雜質(zhì)對(duì)照品 2021/7/20 星期二17（2）供試品自身對(duì)照法 適用于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不能確定，或無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品的情況。 方法：將供試品溶液按限量要求稀釋至一定濃度作為對(duì)照溶液，與供試品溶液分別點(diǎn)加于同一薄層板上，展開、定位、檢查。供試品溶液所顯雜質(zhì)斑點(diǎn)不得深于對(duì)照溶液所顯示斑點(diǎn)顏色。2021/7/20 星期二18供試品 稀釋液對(duì)照品2021/7/20 星期二19（3）對(duì)照藥物法 當(dāng)無(wú)適合的雜質(zhì)對(duì)照品，尤其是供試品顯示的雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色與主成分斑點(diǎn)

8、顏色有差異，難以判斷限量時(shí)，可用與供試品相同的藥物作為對(duì)照品，此對(duì)照物中所含待檢雜質(zhì)需符合限量要求，且穩(wěn)定性好。2021/7/20 星期二20供試品 符合要求藥物2021/7/20 星期二21 此外，少數(shù)藥物還利用試驗(yàn)條件下顯色劑對(duì)雜質(zhì)的檢測(cè)限來(lái)控制其限量。 鹽酸阿米替林，一定濃度點(diǎn)樣于硅膠G薄層板上，以氯仿：甲苯展開，噴甲醛-硫酸顯色，紫外燈下檢視，除主斑點(diǎn)外，不得顯其他斑點(diǎn)。2021/7/20 星期二222.紙色譜法 用于極性較大物質(zhì)的分離、分析。有時(shí)也用于檢查放射性藥物注射液中的放射化學(xué)雜質(zhì)。 方法：類似于薄層色譜法中的供試品自身對(duì)照法。2021/7/20 星期二23二、利用藥物和雜質(zhì)在化學(xué)性質(zhì)上的差異 （一）酸堿性的差異 利用雜質(zhì)的酸、堿性。規(guī)定消耗滴定液的體積、規(guī)定PH值范圍、指示劑法（二）氧化還原性的差異 利用藥物與雜質(zhì)之間的氧化還原電位的差異進(jìn)行檢查。（三）雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生沉淀 2021/7/20 星期二24（四）雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生顏色 根據(jù)限量要求，規(guī)定