醫(yī)學(xué)專題藥品生產(chǎn)驗(yàn)證(工藝驗(yàn)證)

1、 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證 (工藝驗(yàn)證) 阮正幗12021/7/20 星期二 一、概述（一）目的 工藝驗(yàn)證目的是證實(shí)某一工藝過程確實(shí)能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 即通過驗(yàn)證,證明被驗(yàn)證的產(chǎn)品工藝處于“受控狀態(tài)”22021/7/20 星期二重要性：產(chǎn)品質(zhì)量保證目標(biāo)： 1、產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和產(chǎn)生應(yīng)符合優(yōu)質(zhì)、安全和有效的原則； 2、產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)在藥品生產(chǎn)全過程中形成； 3、生產(chǎn)工藝中的每一個(gè)環(huán)節(jié)都能得到控制。 工藝驗(yàn)證是確保質(zhì)量目標(biāo)的關(guān)鍵要素。32021/7/20 星期二 產(chǎn)品質(zhì)量全過程 體現(xiàn)環(huán)節(jié) 質(zhì)量產(chǎn)生階段-市場調(diào)研,產(chǎn)品開發(fā) 質(zhì)量形成階段-藥品生產(chǎn),過程監(jiān)控 質(zhì)量實(shí)現(xiàn)階段-產(chǎn)品上市,用戶反映420

2、21/7/20 星期二（二）含義 驗(yàn)證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。 規(guī)范附則第八十五條 驗(yàn)證對(duì)象 目的 活動(dòng)過程 體現(xiàn)方式52021/7/20 星期二意義： 驗(yàn)證是正確地、有效地實(shí)施GMP的基礎(chǔ)。 GMP特點(diǎn)： （1） 體現(xiàn)在文件的全面性和重要性上 GMP的四個(gè)一切：一切行為有規(guī)范、記錄、復(fù)核、監(jiān)控。 （2）體現(xiàn)在GMP的動(dòng)態(tài)管理上 動(dòng)態(tài)管理的重要舉措： 過程監(jiān)控 驗(yàn)證/再驗(yàn)證 不斷修訂規(guī)程 始終如一的培訓(xùn)、教 育、達(dá)到知識(shí)的增值。62021/7/20 星期二 （3） 體現(xiàn)在藥品生產(chǎn)全過程監(jiān)控上 全過程監(jiān)控重點(diǎn)在以下五個(gè)環(huán)節(jié)： 物

3、料采購-供應(yīng)商QS審核 物料使用-驗(yàn)收入庫 中間產(chǎn)品流傳-過程監(jiān)控 成品銷售-成品放行 藥品退貨等-市場監(jiān)督等72021/7/20 星期二 （4） 體現(xiàn)在質(zhì)量觀念的轉(zhuǎn)變上 質(zhì)量控制-事后把關(guān)抓結(jié)果轉(zhuǎn)變到事先控制抓原因； 質(zhì)量內(nèi)涵-“符合性”轉(zhuǎn)變到“適用性”。（5）體現(xiàn)在嚴(yán)密的、有效運(yùn)行的QAS上 實(shí)施GMP的過程也是QAS運(yùn)行的過程。 預(yù)防性的企業(yè)文化要素就體現(xiàn)在對(duì)質(zhì)量意識(shí)的理念上和質(zhì)量體系的建設(shè)上，這也是實(shí)施GMP的中心指導(dǎo)思想。82021/7/20 星期二 具體體現(xiàn)有： 1、驗(yàn)證是一個(gè)證實(shí)或確認(rèn)設(shè)計(jì)的過程； 2、驗(yàn)證是一個(gè)確立文件的過程； 3、驗(yàn)證是一個(gè)提前發(fā)現(xiàn)問題的過程。 （驗(yàn)證時(shí)可安排

4、最差條件試驗(yàn)、極限試驗(yàn)和挑戰(zhàn)性試驗(yàn)）92021/7/20 星期二 最差條件試驗(yàn): 指導(dǎo)致失敗幾率比正常情況高得多的試驗(yàn)條件。 極限試驗(yàn): 指采用控制指標(biāo)的上下限試驗(yàn)。 挑戰(zhàn)性試驗(yàn)： 指在滅菌或清潔驗(yàn)證時(shí)，加入活菌試驗(yàn)。102021/7/20 星期二（三）驗(yàn)證、確認(rèn)與認(rèn)證 1、驗(yàn)證（ISO 8402） 通過檢查和提供客觀證據(jù),表明規(guī)定的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可。 2、確認(rèn) （ISO 8402） 通過檢查和提供客觀證據(jù),表明一些針對(duì)某一特定予期用途的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可。112021/7/20 星期二 3、認(rèn)證 “ 第三方依據(jù)程序，對(duì)產(chǎn)品、過程或服務(wù)，符合規(guī)定的要求，給予的書面保證?！?4、 藥品GMP認(rèn)

5、證： “是國家依法對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施監(jiān)督檢查，并取得認(rèn)可的一種制度，是藥品生產(chǎn)全過程是否符合藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)?！?認(rèn)證機(jī)構(gòu) 認(rèn)證依據(jù) 認(rèn)證對(duì)象 認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn) 認(rèn)證證書 122021/7/20 星期二參考資料 資 料 名 稱 組編部門 出 版 社 日 期藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南 制藥工業(yè) 協(xié)會(huì) 化學(xué)工業(yè) 出 版 社 2001.8中藥GMP實(shí)施手冊(cè)中國中藥協(xié)會(huì)電大出版社 2001.9 一GMP132021/7/20 星期二 二驗(yàn)證 資 料 名 稱 組編部門 出 版 社 日 期 藥品生產(chǎn) 驗(yàn)證指南 SFDA藥品認(rèn)證管理中心化學(xué)工業(yè) 出 版 社2003. 藥品生產(chǎn) 驗(yàn)證指南(中藥部分)SFDA藥品

6、認(rèn)證管理中心化學(xué)工業(yè) 出 版 社142021/7/20 星期二三認(rèn)證 資 料 名 稱組編部門出 版 社 日 期 藥品GMP檢查指南（通則） SFDA藥品認(rèn)證管理中心化學(xué)工業(yè) 出 版 社藥品GMP檢查指南（中藥制劑，中藥飲片分冊(cè)）（生物制劑分冊(cè)）SFDA藥品認(rèn)證管理中心化學(xué)工業(yè) 出 版 社152021/7/20 星期二（四）工藝驗(yàn)證與工藝試驗(yàn) 時(shí) 段 內(nèi) 容 目 的工藝試驗(yàn)工藝開發(fā)過程中工藝條件的優(yōu)選試驗(yàn)確定最佳工藝條件工藝驗(yàn)證正式投產(chǎn)前工藝條件的穩(wěn)定性考察證實(shí)設(shè)定的工藝條件穩(wěn)定、可靠162021/7/20 星期二二、工藝驗(yàn)證方式與條件1、前驗(yàn)證 前驗(yàn)證是指新工藝、（新產(chǎn)品、新設(shè)備等）在正式投入

7、生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。前驗(yàn)證 常用于：產(chǎn)品要求高或有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品；靠生產(chǎn)控制或成品檢驗(yàn)不足以確保重現(xiàn)性的工藝過程；缺乏歷史資料的新產(chǎn)品、新工藝、新設(shè)備、新系統(tǒng)等。172021/7/20 星期二（1）條件 1) 有較充分和完整的設(shè)計(jì)開發(fā)資料; 2) 試驗(yàn)記錄，記錄中反映出數(shù)據(jù)沒有明顯的異常波動(dòng)情況； 3) 設(shè)計(jì)參數(shù)已經(jīng)優(yōu)選確定，控制范圍已明確； 4) 產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)已有結(jié)論。182021/7/20 星期二（2）步驟預(yù)驗(yàn)證-從中試開始，確認(rèn)工藝條件的（合理性）；運(yùn)行驗(yàn)證-確定商業(yè)批次的試生產(chǎn)，制定現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝規(guī)程；（適用性）性能驗(yàn)證-驗(yàn)證現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程可控性和重現(xiàn)性

8、，確立正式的工藝規(guī)程；（穩(wěn)定性）產(chǎn)品驗(yàn)證-按工藝流程進(jìn)行系統(tǒng)的驗(yàn)證，產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)要求。（符合性） 192021/7/20 星期二2、同步驗(yàn)證同步驗(yàn)證是指生產(chǎn)中某項(xiàng)工藝、設(shè)備或系統(tǒng)等運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。（1）條件各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分；生產(chǎn)條件較穩(wěn)定，有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)和把握；過程監(jiān)控計(jì)劃較完善；相關(guān)內(nèi)容的驗(yàn)證結(jié)論穩(wěn)定、可靠。202021/7/20 星期二（2）步驟 確定驗(yàn)證對(duì)象； 確定驗(yàn)證的文件依據(jù)； 確定變量標(biāo)準(zhǔn)及限度范圍； 確定試驗(yàn)項(xiàng)目、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方式； 確定取樣、檢測、數(shù)據(jù)分析方式和方法； 按規(guī)定進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，并記錄； 數(shù)據(jù)分析、結(jié)果、結(jié)論、評(píng)價(jià)等； 批準(zhǔn)結(jié)論。21202

9、1/7/20 星期二3、回顧性驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)，旨在證實(shí)正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗(yàn)證。（1）條件歷史資料較完整，能取到足夠的連續(xù)批次或生產(chǎn)時(shí)間的數(shù)據(jù)；有以數(shù)值表示的，可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的檢測結(jié)果；產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)能確切的反映出相應(yīng)的工藝條件；有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的，且始終處于受控狀態(tài)。222021/7/20 星期二（2）步驟確定驗(yàn)證對(duì)象；根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象確定選用的歷史資料；按隨機(jī)取樣的原則及選用的數(shù)理統(tǒng)計(jì)工具收集數(shù)據(jù)；按規(guī)定方法進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總、整理；按統(tǒng)計(jì)規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；按判斷原則得出結(jié)論；結(jié)論經(jīng)規(guī)定程序?qū)徍?、批?zhǔn)；按提供的信息改進(jìn)、提高。232021/7/20 星期二

10、4、再驗(yàn)證 再驗(yàn)證是指對(duì)產(chǎn)品已經(jīng)驗(yàn)證過的生產(chǎn)工藝、（關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備、系統(tǒng)或物料）產(chǎn)品，在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的驗(yàn)證。 以下情況常需進(jìn)行再驗(yàn)證：關(guān)鍵工藝、設(shè)施、設(shè)備等生產(chǎn)一定周期后；影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變時(shí)；趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；批次量發(fā)生數(shù)量級(jí)變更；法規(guī)要求或體系認(rèn)證需要再驗(yàn)證。242021/7/20 星期二五、工藝驗(yàn)證的相關(guān)內(nèi)容 工藝驗(yàn)證必須在以下相關(guān)內(nèi)容驗(yàn)證的基礎(chǔ)上進(jìn)行，排除其它影響因素后的工藝驗(yàn)證結(jié)論才真實(shí)、可靠。 工藝驗(yàn)證涉及的相關(guān)驗(yàn)證，包含了藥品生產(chǎn)驗(yàn)證的全部內(nèi)容。252021/7/20 星期二（一）廠房驗(yàn)證 適應(yīng)工藝流程的廠房布局； 適應(yīng)生產(chǎn)規(guī)模的空間和面積； 適應(yīng)制藥

11、衛(wèi)生的生產(chǎn)環(huán)境； 適應(yīng)劑型要求的潔凈度級(jí)別及其控制參數(shù)等。262021/7/20 星期二（二）設(shè)施驗(yàn)證 空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、除塵系統(tǒng)等應(yīng)符合設(shè)計(jì)要求； 水、電、氣、汽、冷等公用工程系統(tǒng)應(yīng)滿足工藝要求。272021/7/20 星期二（三）設(shè)備驗(yàn)證 設(shè)備驗(yàn)證是指對(duì)藥品生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、運(yùn)行及性能的正確性及工藝適應(yīng)性的測試和評(píng)估，證實(shí)該設(shè)備能達(dá)到設(shè)計(jì)要求及規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)，并能滿足藥品生產(chǎn)的需要。282021/7/20 星期二設(shè)備驗(yàn)證程序：1 預(yù)確認(rèn)-對(duì)設(shè)備設(shè)計(jì)與選型的確認(rèn)。 1） 內(nèi)容設(shè)備性能的適用性；動(dòng)力、能源的配套性；供應(yīng)商的可信性等。 292021/7/20 星期二 2）文件

12、設(shè)備的設(shè)計(jì)要求（材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、零件、計(jì)量等）；各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)要求；設(shè)備的先進(jìn)性、價(jià)格；供應(yīng)商的基本情況等。302021/7/20 星期二2安裝確認(rèn)-對(duì)設(shè)備安裝情況的確認(rèn)1）內(nèi)容 設(shè)備的開箱驗(yàn)收； 安裝地點(diǎn)及安裝狀況； 計(jì)量儀表的精確度及通用性； 設(shè)備相應(yīng)的公用設(shè)施配套情況； 部件與備件的配套與清點(diǎn)等。312021/7/20 星期二2）文件 設(shè)備規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)與使用說明書； 設(shè)備安裝圖及質(zhì)量驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)； 設(shè)備部件與備件清單； 設(shè)備相應(yīng)的公用工程及建筑設(shè)施資料； 安裝、操作、清潔的SOP草案 有關(guān)記錄表格等。322021/7/20 星期二3運(yùn)行確認(rèn)1）內(nèi)容 按SOP草案對(duì)設(shè)備的單機(jī)或系統(tǒng)進(jìn)行空載試車； 考察設(shè)

13、備運(yùn)行參數(shù)的波動(dòng)性； 對(duì)儀表在確認(rèn)前后各進(jìn)行一次校驗(yàn)，以確定其穩(wěn)定、準(zhǔn)確； 設(shè)備運(yùn)行的穩(wěn)定性； SOP草案的適應(yīng)性。332021/7/20 星期二2）文件安裝確認(rèn)記錄與報(bào)告； SOP草案； 運(yùn)行確認(rèn)項(xiàng)目、試驗(yàn)方法、標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)及限度范圍； 設(shè)備各部件用途說明； 儀器、儀表校驗(yàn)記錄及合格證； 工藝過程的詳細(xì)描述等。342021/7/20 星期二4性能確認(rèn)1）內(nèi)容 空白料或代用品試生產(chǎn)； 產(chǎn)品實(shí)物試生產(chǎn)； 進(jìn)一步考察運(yùn)行確認(rèn)中參數(shù)的穩(wěn)定性； 產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)；2）文件 設(shè)備使用SOP； 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程或產(chǎn)品崗位SOP； 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程等。352021/7/20 星期二（四）物料驗(yàn)證 藥品生產(chǎn)

14、的物料驗(yàn)證主要是對(duì)物料質(zhì)量的確認(rèn)，也包括對(duì)主要輔料和包裝材料的確認(rèn)。 內(nèi)容1、物料供應(yīng)商質(zhì)量體系的評(píng)估；2、物料穩(wěn)定性試驗(yàn)；3、物料試生產(chǎn)，確立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。362021/7/20 星期二（五）清洗驗(yàn)證 清洗驗(yàn)證是指對(duì)設(shè)備、管道、容器具等清洗有效性的驗(yàn)證，目的是證明所采用的清洗方法確能避免產(chǎn)品及洗滌劑殘留的污染。1、對(duì)象 制劑設(shè)備、毒性藥材生產(chǎn)設(shè)備，(如蒸、炒、炙、煅)以及提取、濃縮、干燥、粉碎等設(shè)備、管道及容器具等。372021/7/20 星期二2、清洗SOP內(nèi)容1）明確清潔人員的職責(zé)及清洗過程中的注意問題；2）明確清潔的對(duì)象及具體要求；3）明確清潔的范圍及步驟；4）清潔劑的名稱及配制方法；5）

15、所用清潔工具及其清洗、干燥、存放；6）清潔過程的記錄及監(jiān)控；7）清潔后設(shè)備的儲(chǔ)存期和有效期，及超期處理辦法；8）清潔SOP的培訓(xùn)。382021/7/20 星期二3、檢查1取樣 1）洗液法：取清洗后最終淋洗水定容后作為被檢樣品； 2）擦拭法：常用清潔棉簽擦拭指定區(qū)域的一定面積定容后作為被檢樣品。392021/7/20 星期二2可接受標(biāo)準(zhǔn)1）殘留量限度 化學(xué)殘留量 10ppm （上批產(chǎn)品對(duì)下批產(chǎn)品的污染量 10mg/kg） 生物活性成分 1（上批產(chǎn)品的殘留量 其正常治療日劑量的1） 不得有可見殘留痕跡 2）微生物限度 3）其它 如pH值、澄清度、定性等402021/7/20 星期二3可接受標(biāo)準(zhǔn)的確

16、定取樣時(shí)需確定的參數(shù)： 1）下一品種的批量 （A） 2）最后一次情洗液體積 （B） 3）取樣面積25cm （C） 4）與產(chǎn)品接觸的總表面積 （D） 5）取樣效率，一般以50%計(jì) （E） 6）藥理活性最低劑量 （F） 7）日最高劑量 （G）412021/7/20 星期二殘留量限度計(jì)算： 10 ppm 0.001 (1) 洗液法 10 ppmAE / B 0.001FA/G1/BE 擦拭法 10 ppmAEC / D 0.001FA/GC/DE微生物限度： 洗液法 50CFU/ml 擦拭法 100CFU/棉簽 （非無菌制劑） 422021/7/20 星期二 示例1 （混合設(shè)備）洗液法： 已知甲產(chǎn)品

17、溶解度最小,即最難清洗,則在甲產(chǎn)品生產(chǎn)后進(jìn)行清洗，取最終淋洗水作殘留量限度檢測。 乙為批量最小產(chǎn)品，170kg / 批（A） E=50% B=25000ml 則對(duì)照品取樣量為： 10ppm 50% 1.7 1011 g / 25000ml =34 g / ml 設(shè)最終淋洗水取50 ml 則甲產(chǎn)品取樣量為： 34 50 / 1000=1.7mg 定容后（ 50 ml）為比色可接受標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照品溶液。432021/7/20 星期二示例2混合設(shè)備驗(yàn)證方案 項(xiàng)目名稱：三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)清潔驗(yàn)證 驗(yàn)證編號(hào)： 驗(yàn)證方案審批表：（略） 驗(yàn)證小組成員及分工：（略）一、概述 1、設(shè)備名稱： 三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī) 2、設(shè)備型

18、號(hào)： SBH-600 3、生產(chǎn)廠家： 4、企業(yè)設(shè)備編號(hào)：442021/7/20 星期二二、驗(yàn)證目的 確認(rèn)擬定的清潔操作規(guī)程的適用性。即按清潔規(guī)程對(duì)混合機(jī)清洗后、證明上批產(chǎn)品的污染量控制在允許限度內(nèi)，確保產(chǎn)品質(zhì)量。 452021/7/20 星期二 三、驗(yàn)證條件 1、文件依據(jù) （1）三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)清潔 SOP； （2）產(chǎn)品溶解度試驗(yàn)結(jié)果； （3）甲產(chǎn)品含量測定檢驗(yàn)操作規(guī)程； （4）微生物限度檢驗(yàn)操作規(guī)程； （5）清潔度檢查方法 2、設(shè)備、計(jì)量器具 （1）混合機(jī)設(shè)備驗(yàn)證結(jié)論符合要求； （2）計(jì)量器具、測試儀器、設(shè)備容器等檢定合格； （3）其它。462021/7/20 星期二四、驗(yàn)證內(nèi)容 （一）產(chǎn)品選

19、擇 產(chǎn)品 甲 乙 丙 丁 批量（kg） 300 250 350 250 水中溶解度 + + + + 甲產(chǎn)品溶解度最小，即最難清洗，選擇在總混甲產(chǎn)品換丁產(chǎn)品（批量最?。┖筮M(jìn)行清洗。472021/7/20 星期二（二）清洗流程 1、可拆卸部分： 拆下投料、出料口蓋及部件 在清洗間飲用水洗凈無污物 用純化水沖洗干凈 晾干使用前用75%乙醇擦拭2、不可拆卸部分：擦拭混合機(jī)外壁及機(jī)座等部位以飲用水沖洗混合機(jī)內(nèi)壁無污物 用定量純化水沖洗 2次 晾干使用前用75%乙醇擦拭482021/7/20 星期二（三）清洗可接受標(biāo)準(zhǔn) 1、殘留量限度（1）化學(xué)殘留量 10ppm（2）生物活性殘留量 1（3）清潔度 設(shè)備內(nèi)

20、表面無可見殘留物痕跡； 白布擦拭無污跡； 最終淋洗水澄清。2、微生物限度 100CFU/ml +（純化水空白對(duì)照）CFU/ml3、其它492021/7/20 星期二（四）可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定 1、有關(guān)參數(shù)： A =250kg B = 25000ml C = 25 cm2 E =50% D： 混合機(jī) r =60cm h =200cm D =2r h + r 2 2 = 97968 98000 cm2 F：甲產(chǎn)品劑量 每日23次，每次12片，每片0.25g， F=250mg G：丁產(chǎn)品劑量 每日3次，每次24片，每片0.30g， G=300mg2、生物活性殘留量： 可接受甲產(chǎn)品殘留量限度為： 0.00

21、1 250mg 250000000mg / 3600mg 252 2 / 98000 2 50%=4.42mg /棉簽502021/7/20 星期二 （五）驗(yàn)證試驗(yàn) 1、清洗混合機(jī)（按混合機(jī)清潔SOP操作） 清洗記錄 可拆卸部分 不可拆卸部分 備注生產(chǎn)品種換產(chǎn)品種清洗內(nèi)容清洗時(shí)間清洗程序清洗劑目測結(jié)果 操作人 復(fù)查人 日期512021/7/20 星期二2、效果評(píng)價(jià)（1）殘留量限度檢測 取樣 驗(yàn)證小組內(nèi)質(zhì)量人員用合適溶劑（產(chǎn)品檢驗(yàn)操作規(guī)程規(guī)定溶劑）濕潤2個(gè)棉簽，分別在混合設(shè)備上下接口部位按55cm進(jìn)行擦拭取樣。取樣時(shí)應(yīng)平穩(wěn)而緩慢地擦拭混合設(shè)備內(nèi)表面，先縱向移動(dòng)，翻轉(zhuǎn)棉簽后橫向移動(dòng)，每支棉簽擦拭應(yīng)

22、覆蓋（25 cm2 ）整個(gè)表面。棉簽以適量溶劑洗脫后為檢品。 檢測 對(duì)照品：精密稱取甲產(chǎn)品 4.42mg /2(2個(gè)棉簽)= 2.21mg按甲產(chǎn)品檢驗(yàn)操作規(guī)程含量測定項(xiàng)下檢測，得含量值（對(duì)） 檢品：按上法操作，得含量值（檢）522021/7/20 星期二 判斷 可接受結(jié)果應(yīng)： 檢品含量值 結(jié)果記錄 批次 對(duì)照品含量 檢品含量 結(jié)果批號(hào) 1批號(hào) 2批號(hào) 3對(duì)照品含量值。測試人 復(fù)核人 日期532021/7/20 星期二（2）微生物限度 取樣 同殘留物限度檢驗(yàn)，應(yīng)用無菌棉簽蘸取少量生理鹽水濕潤后取樣。 檢測 以滅菌生理鹽水搖勻后，按微生物限度檢驗(yàn)操作規(guī)程檢測。 判斷 微生物數(shù) 100CFU/ml

23、+（純化水空白對(duì)照）CFU/ml 記錄 批次 100+空白對(duì)照 檢品數(shù)結(jié)果 批號(hào)1 批號(hào)2 批號(hào)3 測試人復(fù)核人日期542021/7/20 星期二（3）清潔度 以潔凈白布擦拭應(yīng)無污跡和無殘留物痕跡 。 取最終淋洗水50ml與純化水50ml分置比色管對(duì)比，應(yīng)一樣澄清。 記錄 項(xiàng)目 要求批號(hào)1批號(hào)2批號(hào)3備注白布擦拭無污跡比色對(duì)照應(yīng)澄清 結(jié) 果 測試人 復(fù)核人 日期 552021/7/20 星期二 注： 1驗(yàn)證試驗(yàn)的每項(xiàng)內(nèi)容要求至少重復(fù)次； 2含量應(yīng)做平行樣，相對(duì)誤差符合要求后以平均值記錄； 3檢驗(yàn)原始數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)分析置附件。 五、綜合分析與總體評(píng)價(jià) （包括偏差分析與漏項(xiàng)說明）六、總結(jié)論562021

24、/7/20 星期二七、再驗(yàn)證計(jì)劃 1、定期2年后再驗(yàn)證； 2、清潔規(guī)程修改； 3、清潔劑改變； 4、品種改變或增加新品種； 5、設(shè)備更新等。八、確立文件（略） 注：混合機(jī)清潔SOP中含清潔效果評(píng)價(jià)方法，生產(chǎn)中設(shè)備清潔后，做清潔度檢查。九、審批意見 審核人 批準(zhǔn)人 日期十、驗(yàn)證證明 （ 證書、證明或其它）572021/7/20 星期二 當(dāng)可接受標(biāo)準(zhǔn)量很小時(shí),樣品處理方法： 對(duì)照品溶液加入法 增加取樣面積或取樣量 濃縮法582021/7/20 星期二（六）檢驗(yàn)方法驗(yàn)證：為確保檢驗(yàn)方法的準(zhǔn)確、可靠進(jìn)行的驗(yàn)證。1、內(nèi)容 1）人員-消除操作誤差； 2）分析儀器-性能穩(wěn)定； 3）檢驗(yàn)方法-適用性試驗(yàn)。59

25、2021/7/20 星期二 2、適用性試驗(yàn) 1）準(zhǔn)確度試驗(yàn)-測定值與真值的接近程度； （如對(duì)照、空白、加樣回收率試驗(yàn)等。） 2）精密度試驗(yàn)-一組測量值彼此的符合程度； 3）線性范圍試驗(yàn)- 線性：所用分析方法在給定范圍內(nèi)取得與樣品中供試物濃度成比例的試驗(yàn)結(jié)果的能力； 范圍：利用給定分析方法取得精密度、線性 均符合要求的供試物濃度的變化范圍。 602021/7/20 星期二4）選擇性試驗(yàn) 指檢品中共存多種成分時(shí)，對(duì)其中某種成分準(zhǔn)確和專屬的檢測能力。 5） 檢測限試驗(yàn) 指測量方法在規(guī)定條件下對(duì)樣品中供試物最低檢測限度。 6）其它 如定量限、耐用性、重現(xiàn)性等。 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證也可在工藝條件無變化，且有完

26、整的批記錄情況下，收集一定數(shù)量的數(shù)據(jù)做回顧性驗(yàn)證。612021/7/20 星期二（七）產(chǎn)品驗(yàn)證 證明全過程的生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 產(chǎn)品驗(yàn)證（產(chǎn)品性能驗(yàn)證），按每個(gè)品種進(jìn)行，是在各工序工藝驗(yàn)證合格的基礎(chǔ)上進(jìn)行的系統(tǒng)的全過程工藝的驗(yàn)證。 產(chǎn)品驗(yàn)證是驗(yàn)證工作的最后階段，也是對(duì)藥品生產(chǎn)各項(xiàng)驗(yàn)證工作的綜合考察，實(shí)際上是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。622021/7/20 星期二 產(chǎn)品驗(yàn)證后應(yīng)進(jìn)行技術(shù)檢驗(yàn)， 證明產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。 1）批準(zhǔn)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（藥品標(biāo)準(zhǔn)）與實(shí)際合格產(chǎn)品比較； 2）確定用于檢驗(yàn)方法的有效性，才能證明產(chǎn)品合格的有效性； 3）確定了規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）改變的控制程序。63

27、2021/7/20 星期二 （八）計(jì)算機(jī)驗(yàn)證 證實(shí)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能按設(shè)計(jì)程序持續(xù)、可靠、穩(wěn)定的運(yùn)行。 1、驗(yàn)證內(nèi)容 自動(dòng)控制（工藝、質(zhì)量檢驗(yàn)、在線清洗、在線滅菌等） 批次追蹤 庫房管理（物料控制、成品放行等） 基礎(chǔ)數(shù)據(jù)控制（生產(chǎn)處方、批生產(chǎn)文件、信息處理等）642021/7/20 星期二2、驗(yàn)證程序 （1）預(yù)確認(rèn)： 系統(tǒng)定義-確定整個(gè)系統(tǒng)的流程； 系統(tǒng)設(shè)計(jì)-編制功能需求（含總體設(shè)計(jì)及詳細(xì)設(shè)計(jì)）； 軟件設(shè)計(jì)- 軟件系統(tǒng)的開發(fā)和管理。 （2）安裝確認(rèn)： 確認(rèn)硬件安裝符合技術(shù)要求。 （3）運(yùn)行確認(rèn)： 證實(shí)系統(tǒng)或各部件在規(guī)定范圍內(nèi)運(yùn)行的正確性和精確性。652021/7/20 星期二（4）性能驗(yàn)證： 1）基

28、礎(chǔ)數(shù)據(jù)驗(yàn)證-所有數(shù)據(jù)均應(yīng)檢驗(yàn)并審批確認(rèn)，如控制點(diǎn)、數(shù)字變量、計(jì)時(shí)器等； 2）系統(tǒng)驗(yàn)證-測試全系統(tǒng)功能應(yīng)符合設(shè)計(jì)要求； 3）工藝驗(yàn)證-工藝過程控制系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室用系統(tǒng)、數(shù)據(jù)儲(chǔ)存系統(tǒng)、檢索系統(tǒng)等的驗(yàn)證。662021/7/20 星期二（5）再驗(yàn)證： 當(dāng)系統(tǒng)中發(fā)生變更或使用一定時(shí)間后應(yīng)再驗(yàn)證。 （6）驗(yàn)證文件： 技術(shù)文件-驗(yàn)證方案、記錄、報(bào)告、審批、證書等； 管理文件-安全規(guī)程、操作規(guī)程、維護(hù)及檢修規(guī)程、培訓(xùn)規(guī)程等。672021/7/20 星期二各驗(yàn)證的相關(guān)性： 基礎(chǔ) 設(shè)備 劑型 品種 目的 性能確認(rèn) 工藝驗(yàn)證 產(chǎn)品驗(yàn)證廠房與設(shè)施驗(yàn)證 重現(xiàn)性物料驗(yàn)證 工藝參數(shù)（條件） 可靠性清洗驗(yàn)證檢驗(yàn)方法 產(chǎn)品性能（

29、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)） 符合性 穩(wěn)定性682021/7/20 星期二六、工藝驗(yàn)證程序1、確定驗(yàn)證項(xiàng)目 根據(jù)企業(yè)驗(yàn)證計(jì)劃，提出具體驗(yàn)證項(xiàng)目 ，會(huì)審、批準(zhǔn)后立項(xiàng)。2、制定驗(yàn)證方案 方案由各驗(yàn)證項(xiàng)目小組負(fù)責(zé)起草，并根據(jù)專業(yè)分工，分別編制。692021/7/20 星期二 3、組織實(shí)施驗(yàn)證 1）準(zhǔn)備工作-設(shè)備、儀器、試劑、物料、標(biāo)準(zhǔn)器及SOP等； 2）修改或補(bǔ)充方案-實(shí)施中需修改或補(bǔ)充方案的，應(yīng)有正式報(bào)告，批準(zhǔn)后執(zhí)行； 3）填寫記錄-實(shí)施情況認(rèn)真記錄在事先設(shè)計(jì)好的表格中，仔細(xì)分析； 4）小結(jié)與評(píng)價(jià)-分階段做好小結(jié)與評(píng)價(jià)工作。702021/7/20 星期二4、驗(yàn)證報(bào)告及審批 1）核對(duì)審查-按照驗(yàn)證方案核對(duì)各階段的驗(yàn)證

30、工作； 2）整理匯總-數(shù)據(jù)整理分析后，以技術(shù)報(bào)告形式總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果； 3）驗(yàn)證報(bào)告-小組編制驗(yàn)證報(bào)告，并提出最終評(píng)價(jià)和結(jié)論； 4）審核批準(zhǔn)-驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)并簽署意見。712021/7/20 星期二 5、發(fā)放驗(yàn)證證書 驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人簽發(fā)驗(yàn)證證書。 6、驗(yàn)證文件管理 驗(yàn)證立項(xiàng)、方案、記錄、報(bào)告、 證書等應(yīng)歸檔保管； 確立的文件按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”批準(zhǔn)后下達(dá)。 7、再驗(yàn)證 按驗(yàn)證報(bào)告中再驗(yàn)證計(jì)劃定期實(shí)施 722021/7/20 星期二七、工藝驗(yàn)證內(nèi)容1、工藝參數(shù)的可控性與重現(xiàn)性；2、收率與物料消耗的穩(wěn)定性；3、中間產(chǎn)品與成品質(zhì)量的符合性。732021/7/20 星期二注意： 1 、有各種

31、操作SOP，包括檢驗(yàn)SOP（草案）； 2、各工序確認(rèn)內(nèi)容的測試項(xiàng)目應(yīng)有較強(qiáng)的針對(duì)性； 3、收集數(shù)據(jù)應(yīng)仔細(xì)、清楚，能反映事實(shí)； 4、慎重選用“最差條件試驗(yàn)”或“極限試驗(yàn)”； 5、試驗(yàn)有足夠的重復(fù)次數(shù)，證明其重現(xiàn)性； 6、分清“時(shí)間”是工藝參數(shù)還是穩(wěn)定性考察條件； 7、內(nèi)容中不應(yīng)有工藝參數(shù)的優(yōu)選試驗(yàn)； 8、產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求 。742021/7/20 星期二內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定：原則 指標(biāo)值高于（等于）法定標(biāo)準(zhǔn) 指標(biāo)值經(jīng)過驗(yàn)證或穩(wěn)定性試驗(yàn)制定 內(nèi)容增加檢測項(xiàng)目提高控制指標(biāo)值 要求 全面性 適用性752021/7/20 星期二注意： 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是企業(yè)執(zhí)行的唯一標(biāo)準(zhǔn)； 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)

32、； 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)檢品的整體而言。762021/7/20 星期二八、工藝驗(yàn)證文件（一）驗(yàn)證管理文件1、驗(yàn)證管理規(guī)程；2、驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)；3、驗(yàn)證機(jī)構(gòu)及人員職責(zé)；4、驗(yàn)證項(xiàng)目計(jì)劃、立項(xiàng)、審批程序；5、驗(yàn)證方案的編制與審批程序；6、驗(yàn)證組織實(shí)施SMP；7、驗(yàn)證文件歸檔保管SMP；8、其它。772021/7/20 星期二1、驗(yàn)證管理規(guī)程 （示例） 1）驗(yàn)證含義、條件、注意等；（含前、同步、回顧性及再驗(yàn)證） 2）驗(yàn)證機(jī)構(gòu)與職責(zé)； 3）驗(yàn)證范圍；（結(jié)合企業(yè)生產(chǎn)劑型、品種提出） 4）驗(yàn)證程序；（計(jì)劃、方案、審批、記錄、總結(jié)、分析、報(bào)告、結(jié)論、審核、批準(zhǔn)、證書、文件、歸檔、保管等）782021/7/20 星期二

33、2、驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu) ( 示例圖 ) 企業(yè)主管負(fù)責(zé)人 驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組或 驗(yàn)證管理委員會(huì) 工藝驗(yàn) 工程驗(yàn) 檢驗(yàn)驗(yàn) 物料驗(yàn) 其它驗(yàn) 證小組 證小組 證小組 證小組 證小組 工藝 設(shè)備 檢驗(yàn) 供應(yīng)商 產(chǎn)品 設(shè)施 計(jì)量 儲(chǔ)存期 其它792021/7/20 星期二 3、驗(yàn)證機(jī)構(gòu)的主要職責(zé) (示例 ) 1）制定和修訂驗(yàn)證管理規(guī)程；2）制定驗(yàn)證計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)施；3）組織驗(yàn)證方案的會(huì)簽和審核工作；4）日常驗(yàn)證活動(dòng)的組織和協(xié)調(diào)；5）參加有關(guān)項(xiàng)目的驗(yàn)證活動(dòng)；6）驗(yàn)證文件管理工作。802021/7/20 星期二4、驗(yàn)證組織實(shí)施（示例） 1）必須是批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案； 2）參加驗(yàn)證人員的培訓(xùn)、考核，能嚴(yán)格執(zhí)行方案、認(rèn)真記錄；

34、3）做好驗(yàn)證前的準(zhǔn)備工作；（物料、場地、設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)器、測試儀器、取樣器具及驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)文件和記錄等） 4）需調(diào)整或補(bǔ)充方案應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)； 5）數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析、認(rèn)真總結(jié)、報(bào)告內(nèi)容完整、結(jié)論明確； 6）文件歸檔，正式確立的文件執(zhí)行企業(yè)“文件全過程 SMP”812021/7/20 星期二（二）驗(yàn)證項(xiàng)目文件1、驗(yàn)證方案 （1）封面 - 項(xiàng)目名稱、編號(hào)、驗(yàn)證方式、起草人、起草日期、審核人、審核日期、批準(zhǔn)人、批準(zhǔn)日期等。 （2）概述 - 方案的文件依據(jù)、驗(yàn)證條件、驗(yàn)證范圍、驗(yàn)證時(shí)間及進(jìn)度、參加驗(yàn)證人員及分工等。822021/7/20 星期二 （3）內(nèi)容- 驗(yàn)證對(duì)象、目的，試驗(yàn)內(nèi)容、方法及次數(shù)，檢驗(yàn)方法及認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，試

35、驗(yàn)用儀器及設(shè)備，試驗(yàn)場地、記錄及審批表格等。2、試驗(yàn)結(jié)果及記錄 （1）測試數(shù)據(jù)的原始記錄； （2）試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總、整理與分析； （ 3）偏差分析與漏項(xiàng)說明等。832021/7/20 星期二 3、驗(yàn)證報(bào)告（1）封面（2）概述 驗(yàn)證實(shí)施情況概要及說明（3）驗(yàn)證結(jié)果與小結(jié) 對(duì)應(yīng)的驗(yàn)證方案，完整的驗(yàn)證記錄，檢查分析，可接受標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果評(píng)價(jià)等。842021/7/20 星期二 （4）驗(yàn)證結(jié)論及總體評(píng)價(jià) （5）再驗(yàn)證計(jì)劃 （6）確立的正式文件 （7）審批者簽名、日期4、驗(yàn)證證明 驗(yàn)證合格證明或驗(yàn)證證書。 852021/7/20 星期二九、驗(yàn)證示例 示例一包衣工藝驗(yàn)證示例項(xiàng)目名稱： 產(chǎn)品包衣工藝項(xiàng)目編號(hào)：驗(yàn)證方

36、式： 前驗(yàn)證驗(yàn)證目的：確認(rèn) 產(chǎn)品包衣工藝條件有較好的適用性、重現(xiàn)性；包衣輔料消耗可控，物料平衡、穩(wěn)定；中間產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。862021/7/20 星期二 方案審批： 項(xiàng) 目簽 名日 期 起 草 人審 核 人 批 準(zhǔn) 人 驗(yàn)證時(shí)間： 年 月 日 月 日872021/7/20 星期二 參加驗(yàn)證人員 姓 名 所在部門 職務(wù)/職稱 驗(yàn)證分工 生產(chǎn)技術(shù)部 負(fù)責(zé)人 組 長生產(chǎn)車間工藝技術(shù)員工藝監(jiān)控生產(chǎn)車間操作員設(shè)備操作生產(chǎn)技術(shù)部工藝技術(shù)員工藝設(shè)計(jì)質(zhì)量管理部質(zhì)量檢驗(yàn)員質(zhì)量檢測設(shè)備管理部設(shè)備技術(shù)員設(shè)備檢查882021/7/20 星期二、概述： 產(chǎn)品由糖衣改為薄膜包衣，已小試成功，并獲批準(zhǔn)，在 正式投入大生產(chǎn)

37、前，為考察工藝的穩(wěn)定、可控，進(jìn)行工藝驗(yàn)證。（一）驗(yàn)證條件 1、廠房、設(shè)施、設(shè)備等驗(yàn)證工作已完成； 2、計(jì)量器具已經(jīng)檢定合格； 3、中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)合格； 4、檢驗(yàn)方法適應(yīng)性已經(jīng)驗(yàn)證，符合要求892021/7/20 星期二（二）文件依據(jù) 1、 片工藝規(guī)程及包衣崗位SOP和記錄； 2、設(shè)備及其清洗SOP及記錄； 3、薄膜衣片內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄； 4、有關(guān)驗(yàn)證證書及產(chǎn)品合格證 5、其它有關(guān)文件和記錄。 902021/7/20 星期二、驗(yàn)證內(nèi)容 （含攪拌、噴霧、包衣三項(xiàng)內(nèi)容）（一）預(yù)驗(yàn)證 1、攪拌效果確認(rèn) （1）目的： 包衣液攪拌均勻一致； （2）標(biāo)準(zhǔn)： 包衣液均勻、無沉淀、無氣泡； （

38、3）方法： 目測 （4）記錄：912021/7/20 星期二 項(xiàng) 目工藝規(guī)定檢查結(jié)果備注攪拌轉(zhuǎn)速 轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢钑r(shí)間 分鐘包衣輔料A kg包衣輔料B kg包衣液質(zhì)量均勻 無沉淀 試驗(yàn)人 復(fù)核人 日期（5）評(píng)價(jià)與小結(jié)： 評(píng)價(jià)人 審核人 日期922021/7/20 星期二2、噴射霧化效果確認(rèn)（1）目的：噴液分布均勻；（2）標(biāo)準(zhǔn)：白紙上所留痕跡分布均勻，噴射量符合規(guī)定要求；（3）方法：目測 噴射量以量筒接收測量； 均勻度用白紙?jiān)趪婌F下迅速掃過，觀察留下痕跡。932021/7/20 星期二 （4）記錄： 項(xiàng) 目工藝規(guī)定檢查結(jié)果備注霧化壓力 Mpa噴射量 ml均勻度其它 試驗(yàn)人 復(fù)核人 日期（5）評(píng)價(jià)與小結(jié)

39、： 評(píng)價(jià)人 審核人 日期 942021/7/20 星期二3、包衣效果確認(rèn)（1）目的：包衣工藝條件的適用性； 包衣輔料、物料平衡的穩(wěn)定性； 包衣質(zhì)量的符合性。（2）標(biāo)準(zhǔn)：操作條件符合工藝參數(shù)要求； 輔料用量、物料平衡控制在工藝規(guī)定范圍內(nèi)； 包衣片質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求。（3）方法：按規(guī)定測量、結(jié)算、檢測。952021/7/20 星期二（4）記錄1）工藝條件 a、溫度 項(xiàng) 目工藝規(guī)定 測定時(shí)間（min）0102030-進(jìn)風(fēng)溫度 排風(fēng)溫度 片床溫度 結(jié) 果試驗(yàn)人 復(fù)核人 日期962021/7/20 星期二 b、攪拌： 不同時(shí)間、不同位置取樣觀察應(yīng)均一。位置工藝要求 取樣時(shí)間（min）均勻一致30609

40、0120150-ABCDE結(jié)果試驗(yàn)人 復(fù)核人 日期972021/7/20 星期二 項(xiàng) 目 要求 檢測 結(jié)果備注裝量 / 罐 kg 時(shí) 間 小時(shí) 試驗(yàn)人 復(fù)核人 日期2）物料消耗項(xiàng) 目工藝規(guī)定實(shí)際結(jié)算 結(jié)果備注包衣液 kg包衣片 kg收 率 % 包衣片量 基片量+包衣輔料量 結(jié)算人 復(fù)核人 日期收 率 =100%C、生產(chǎn)能力982021/7/20 星期二3）包衣片質(zhì)量 項(xiàng) 目標(biāo)準(zhǔn)要求檢 查結(jié) 果備注 性 狀 片 重 水 分 崩解時(shí)限 含 量 缺 限 其 它檢測人 復(fù)核人 日期 992021/7/20 星期二（5）評(píng)價(jià)與小結(jié) a、工藝條件 b、 物料消耗 C、包衣片質(zhì)量 評(píng)價(jià)人 審核人 日期4、穩(wěn)

41、定性試驗(yàn)： （1）條件 包衣片經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)（t：402，RH：75% 5%）觀察產(chǎn)品質(zhì)量情況。 （2）記錄1002021/7/20 星期二 考察項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn) 時(shí) 間 （月） 結(jié)果0123外觀水分崩解時(shí)限含量 試驗(yàn)人 復(fù)核人 日期（3）評(píng)價(jià)與小結(jié) 評(píng)價(jià)人 審核人 日期1012021/7/20 星期二 5、預(yù)驗(yàn)證小結(jié)與評(píng)價(jià)： （1）工藝條件：可控 / 修改 SOP （2）物料消耗：穩(wěn)定 / 調(diào)整 輔料用量、收率指標(biāo) （3）產(chǎn)品質(zhì)量：合格 / 修訂 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、檢測項(xiàng)目或控制指標(biāo) 評(píng)價(jià)人 審核人 日期1022021/7/20 星期二 （二）運(yùn)行驗(yàn)證 1、目的：以商業(yè)批次試生產(chǎn)，確認(rèn)各考察項(xiàng)目符合要求。

42、 2、內(nèi)容：預(yù)驗(yàn)證各項(xiàng)指標(biāo)無修改或修改內(nèi)容影響不大，可確定商業(yè)批次試生產(chǎn)，否則應(yīng)重新進(jìn)行預(yù)驗(yàn)證。 3、程序：試驗(yàn)方法與記錄參考預(yù)驗(yàn)證內(nèi)容。（含穩(wěn)定性試驗(yàn)） 4、技術(shù)文件：運(yùn)行驗(yàn)證符合要求后，制訂現(xiàn)行的各項(xiàng)技術(shù)文件（崗位SOP，BPR，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)操作規(guī)程等） 5、小結(jié)與評(píng)價(jià)：1032021/7/20 星期二 （ 三）性能驗(yàn)證與產(chǎn)品驗(yàn)證 1、目的：進(jìn)一步考察各項(xiàng)目的穩(wěn)定性，并試生產(chǎn)三批，驗(yàn)證現(xiàn)行工藝的可控性和重現(xiàn)性。 2、內(nèi)容：（同上） 3、程序： （同上） 4、文件：正式確立的各項(xiàng)文件，按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”，批準(zhǔn)后執(zhí)行。1042021/7/20 星期二、綜合分析與總體評(píng)價(jià)（包括偏差分

43、析與漏項(xiàng)說明）、總結(jié)論 符合驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到預(yù)定目的，工藝可行、重現(xiàn)性好，物耗穩(wěn)定、收率控制在限度范圍內(nèi)，中間產(chǎn)品質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求等。1052021/7/20 星期二、再驗(yàn)證計(jì)劃 1、計(jì)量儀表每年檢定校對(duì)一次； 2、公用工程、設(shè)備按檢修計(jì)劃檢修后進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)； 3、包衣工藝半年安排一次同步驗(yàn)證，一年收集水分、含量等數(shù)據(jù)作回顧性驗(yàn)證，觀察工序受控情況； 4、包衣條件有變化時(shí)，（如廠房、設(shè)備、設(shè)施、物料等）及時(shí)安排再驗(yàn)證； 5、其它需要時(shí)安排。1062021/7/20 星期二、確立文件 序號(hào) 文 件 名 稱文件編號(hào)確立日期批準(zhǔn)日期執(zhí)行日期文件主管部門備注1包衣崗位SOP及記錄2包衣設(shè)備使用SOP

44、及記錄（含輔助系統(tǒng)）3設(shè)備清潔SOP及記錄4包衣片質(zhì)量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)5檢驗(yàn)及取樣SOP及記錄6包衣過程監(jiān)控SOP及記錄7輔料消耗定額及收率8其它1072021/7/20 星期二、審批意見： 審核人 批準(zhǔn)人 日期、驗(yàn)證證書 驗(yàn)證項(xiàng)目名稱 片包衣工藝驗(yàn)證項(xiàng)目編號(hào)驗(yàn)證結(jié)論與評(píng)價(jià)批準(zhǔn)人日期 企業(yè)名稱1082021/7/20 星期二工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品驗(yàn)證關(guān)系 藥材粉碎提取濃縮配料制粒整?？偦靿浩聝?nèi)包外包 感冒片 * * * * * * * 健胃片 * * * * * * 消炎片 * * * * * * * 活血片 * * * * * * 安神片 * * * * * *工序品種產(chǎn)品驗(yàn)證產(chǎn)品驗(yàn)證產(chǎn)品驗(yàn)證產(chǎn)品驗(yàn)證產(chǎn)

45、品驗(yàn)證 粉碎 提取 配料 整粒 壓 包 內(nèi) 濃縮 制粒 總混 片 衣 包 工 藝 驗(yàn) 證 工藝驗(yàn)證1092021/7/20 星期二示例二片劑工藝驗(yàn)證示例（再驗(yàn)證）項(xiàng)目名稱：_片工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品驗(yàn)證項(xiàng)目編號(hào)：驗(yàn)證形式：同步驗(yàn)證驗(yàn)證目的：確認(rèn)_片生產(chǎn)過程各工序的工藝條件的合理性和可靠性，在規(guī)定的SOP范圍內(nèi)，能穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。（方案審批及參加驗(yàn)證人員表見示例一）1102021/7/20 星期二一、概述_片系公司_產(chǎn)品，已有_年生產(chǎn)歷史，為進(jìn)一步證實(shí)該片工藝的穩(wěn)定性和重觀性，在特殊監(jiān)控條件下，隨生產(chǎn)進(jìn)行三批同步驗(yàn)證。1、文件依據(jù)1）_片工藝規(guī)程及該片各崗位的SOP和記錄；2）主要生產(chǎn)設(shè)

46、備使用SOP，清潔SOP和記錄；3）物料、中間產(chǎn)品、成品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄；4）其它有關(guān)文件和記錄。1112021/7/20 星期二2、驗(yàn)證條件 1）生產(chǎn)該片涉及到的廠房，設(shè)備、設(shè)施等驗(yàn)證工作已完成； 2）計(jì)量檢定，檢驗(yàn)方法驗(yàn)證已完成； 3）生產(chǎn)工藝及工藝監(jiān)控已有一定經(jīng)驗(yàn)3、驗(yàn)證范圍工藝流程圖中各工序的工藝條件，物料消耗及產(chǎn)品性能的確認(rèn)4、工藝流程簡圖 提取-濃縮凈藥材-粉碎滅菌-過篩-配料-混合-制粒-總混-壓片-包衣-內(nèi)包-外包 1122021/7/20 星期二 規(guī)范的工藝流程圖： 物料_工藝流程的主體,圓形圖示； 工序_物料必經(jīng)的加工步驟,長方形圖示； 物流_工藝流程中物

47、料的流向,箭線圖示；檢測工序管理點(diǎn)，菱形圖示。 (箭線邊)1132021/7/20 星期二 工藝流程圖示例： 凈料 粉碎提取滅菌濃縮配混制粒輔料 總混 整粒輔料1142021/7/20 星期二 檢 測 壓 片檢 測包 衣內(nèi) 包內(nèi)包材外 包外包材檢 測 待驗(yàn)庫成品庫300000級(jí)1152021/7/20 星期二二、驗(yàn)證內(nèi)容（一）提取、濃縮1、確認(rèn)內(nèi)容 工藝條件：提取、濃縮工藝條件的可控性； 物料消耗：浸膏收率的穩(wěn)定性； 產(chǎn)品性能：浸膏質(zhì)量的符合性。2、物料 A-kg，B-kg，C-kg，-合計(jì)-kg.3、主要設(shè)備與操作 -型多能提取罐濃縮機(jī)組及其使用、清洗SOP.4、檢測 -片浸膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)

48、操作規(guī)程。1162021/7/20 星期二5、記錄（1）工藝條件 項(xiàng) 目工藝規(guī)定01批02批03批備注提取 加水量 /kg蒸氣壓/Mpa溫度 /時(shí)間 /h濃縮溫度 /真空度/Mpa時(shí)間 /h 結(jié) 果 操作人 復(fù)核人 日期1172021/7/20 星期二（2）浸膏收率與質(zhì)量 項(xiàng) 目指標(biāo)要求01批02批03批備注 相對(duì)密度 性 狀出膏量 / kg干燥失重 /%干膏量 /kg收率 /% 結(jié) 果 操作人 復(fù)核人 日期 1182021/7/20 星期二收率=（干膏量/藥材總量）100% 6、評(píng)價(jià)與小結(jié) 評(píng)價(jià)人 復(fù)核人日期注：以下工序的編寫格式同（一），只需將各工序?qū)嶋H內(nèi)容編入，本例只將各工序記錄表格中項(xiàng)

49、目列出，供參改。1192021/7/20 星期二 （二）粉碎、過篩1、確認(rèn)內(nèi)容工藝條件：粉碎、過篩工藝條件的可控性；物料消耗：藥粉收率穩(wěn)定在規(guī)定限度范圍內(nèi)；產(chǎn)品性能：藥粉性狀、細(xì)度、水分等符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2、物料A_kg，B_kg，C_kg, 合計(jì)_kg。3、主要設(shè)備與操作_型粉碎機(jī) ， 型篩粉機(jī)及其使用、清洗SOP。4、檢測_藥粉細(xì)度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程。1202021/7/20 星期二5、記錄 （1）工藝條件 項(xiàng) 目指標(biāo)要求01批02批03批備注進(jìn)料速度溫度 / 噪音藥粉裝量/次篩粉時(shí)間結(jié) 果 操作人 復(fù)核人 日期1212021/7/20 星期二（2）藥粉收率與質(zhì)量 項(xiàng) 目指標(biāo)要求01批0

50、2批03批備注 細(xì) 度 水 分 微生物數(shù) 藥 粉 量 出 粉 率 結(jié) 果 測試人 復(fù)核人 日期收率 = （粉、篩后量/粉、篩前量）100% 1222021/7/20 星期二（三）制粒（一步造粒）（1）工藝條件項(xiàng)目：藥粉量，輔料量，浸膏量，藥粉混合時(shí)間，進(jìn)風(fēng)溫度，排風(fēng)溫度，物料溫度，噴霧壓力，噴霧速度，干燥時(shí)間等。（當(dāng)一批料分?jǐn)?shù)次制粒時(shí)應(yīng)有每次工藝條件的記錄，取平均值為批記錄數(shù)據(jù)）。（2）顆粒收率與質(zhì)量項(xiàng)目：性 狀，粒度，水分，顆粒量，收率等。收率=顆粒量/（藥粉量+輔料量）100%1232021/7/20 星期二（四）整粒、總混（1）工藝條件項(xiàng)目：整粒-篩網(wǎng)目數(shù)，加潤滑劑量，裝量/次（加顆粒量

51、），篩粒時(shí)間等。 總混-裝量，轉(zhuǎn)速，時(shí)間等。（2）顆粒收率與質(zhì)量項(xiàng)目：性狀，均勻性，粒度，水分，含量，顆粒量，收率等。注：含量以平均值計(jì)入，且數(shù)值應(yīng)經(jīng)t檢驗(yàn)當(dāng)P0.05時(shí)，數(shù)據(jù)有效。1242021/7/20 星期二方法：混合出料時(shí)，分5次間隙，以代表不同層次，每次在盛料容器的5個(gè)部位取樣混合為一個(gè)樣品，25次取樣共獲5個(gè)樣品，為a、b、c、d、e其記錄與計(jì)算如下：abcdexstp結(jié)果01批02批03批 a+b+c+d+e （xi-x） 5 n-1 x-0 0 ：含量指標(biāo)要求 s n：樣品數(shù)，本例n=5X = S = t = n1252021/7/20 星期二 例：含量要求 5 % , 樣品含

52、量 a b c d e x s t p01批5.25.45.05.15.25.180.152.680.05 t = = 2.68 5.18 5.0 0.1550 = 5.0也可計(jì)算 RSD值檢驗(yàn) 本例 RSD = 100% = 2.89%0.155.181262021/7/20 星期二 t應(yīng) 0.05 為0.05時(shí)，t0.05表值，查t分布系數(shù)N=n-1欄數(shù)值，如本例N=n-1=5-1=4，t0.05為2.78，計(jì)算t的絕對(duì)值=2.680.05，數(shù)據(jù)有效。 收率=混合后顆粒量/（混合前顆粒量+潤滑劑量）100%1272021/7/20 星期二（五）壓片（1）工藝條件項(xiàng)目：沖模，壓力，轉(zhuǎn)速，片重

53、g/10片*等。*在操作過程中，操作工按常規(guī)的片重，可以圖表記錄，下例為統(tǒng)計(jì)圖，也可以控制圖記，然后以平均值或整批平均取樣稱重后記錄。片重 g/10片 TUMTL15分鐘一次1282021/7/20 星期二 （2）片收率與質(zhì)量項(xiàng)目：性狀，外觀，平均片重g/20片%，片重差異g/片%，水分，硬度，崩解時(shí)限，含量，收率等。收率=（片重量/粒重量）100%（六）包衣（薄膜包衣）（1）工藝條件項(xiàng)目：進(jìn)風(fēng)溫度，排風(fēng)溫度，裝量kg / 罐，轉(zhuǎn)速，霧化狀況，霧化時(shí)間等。1292021/7/20 星期二 （2）物料消耗項(xiàng)目：包衣粉，包衣溶劑，其它，收率等。計(jì)算收率=（糖衣片量/平均片重）/（素片量/平均片重）

54、100%（3）包衣片質(zhì)量項(xiàng)目：性狀，外觀，片重g/10片，水分，崩解時(shí)限其它等。1302021/7/20 星期二（七）內(nèi)包裝（鋁塑泡罩包裝）（1）工藝條件項(xiàng)目：成型溫度，熱封溫度，壓力，運(yùn)行速度，規(guī)格（片/板）等。（2）物料消耗項(xiàng)目：PVC，PTP，鋁塑板數(shù)量，收率等。計(jì)算收率=實(shí)際產(chǎn)量（板）/（糖衣片量/每板規(guī)格片數(shù)）100%（3）內(nèi)包質(zhì)量 項(xiàng)目：裝量（片/板），密封性，濕熱試驗(yàn)，批號(hào)，邊距規(guī)格，異物碎片，其它等 1312021/7/20 星期二（八）外包裝（包括裝小合，熱封收縮膜，裝箱）（1）工藝條件項(xiàng)目：規(guī)格-小合（板/合），縮封（合/包），大箱（包/箱）_g_片_板_合_包_箱/批（2

55、）物料消耗項(xiàng)目：小合，說明書，收縮膜，封口簽，裝箱單，大箱，封箱膠帶，產(chǎn)量等。成品率=（實(shí)際產(chǎn)量/理論產(chǎn)量）100%（3）外包質(zhì)量 項(xiàng)目：包裝規(guī)格，縮封質(zhì)量，批號(hào)，說明書，封口，裝箱單，封箱等。1322021/7/20 星期二 （九）成品綜合質(zhì)量（按法定標(biāo)準(zhǔn)全項(xiàng)檢測）項(xiàng)目：性狀，鑒別，片重差異，崩解時(shí)限，水分，含量，細(xì)菌總數(shù)，霉菌數(shù)，大腸桿菌等。三、綜合分析與總體評(píng)價(jià)（包括偏差分析與漏項(xiàng)說明）四、結(jié)論五、再驗(yàn)證計(jì)劃六、確立文件（有無修改內(nèi)容）七、審批意見八、驗(yàn)證證書1332021/7/20 星期二數(shù)理統(tǒng)計(jì)在工藝驗(yàn)證中的應(yīng)用一、常用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法 工藝試驗(yàn)：優(yōu)選法、正交試驗(yàn)等 工藝驗(yàn)證： 統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)

56、-t、F、CV、符號(hào)等； 統(tǒng)計(jì)工具-控制圖、直方圖、相關(guān)與回歸、方差分析等。1342021/7/20 星期二二、基本概念（一）基本點(diǎn) 1、數(shù)理統(tǒng)計(jì)是以概率論為基礎(chǔ)建立的應(yīng)用數(shù)學(xué)； 2、 產(chǎn)品質(zhì)量的波動(dòng)遵循一定的統(tǒng)計(jì)規(guī)律； 3、質(zhì)量控制的重點(diǎn)是控制系統(tǒng)原因所造成的波動(dòng)。（二）特點(diǎn) 1、由局部推斷總體； 2、以概率的大小作出推斷。1352021/7/20 星期二（三）基本內(nèi)容 1、統(tǒng)計(jì)觀察方法的設(shè)計(jì)； 2、統(tǒng)計(jì)資料的分析； 3、統(tǒng)計(jì)規(guī)律的實(shí)際應(yīng)用。（四）含義 數(shù)理統(tǒng)計(jì)就是通過對(duì)樣本的分析來估計(jì)和推斷總體。 1362021/7/20 星期二（五）名詞解釋 1、名詞： （1）總體-指所要研究對(duì)象的全體

57、； （2）個(gè)體-指組成總體的每一個(gè)基本單位； （3）樣本-從總體中隨機(jī)抽出的一部分樣品。 樣本中所含個(gè)體的個(gè)數(shù)為樣本的大小。 2、抽樣要求：隨機(jī)性、獨(dú)立性、代表性。 3、抽樣方法：單純、系統(tǒng)、分層、整群等隨機(jī)抽樣方法。1372021/7/20 星期二4、分布： 常見的概率分布有-正態(tài)分布、t分布、x分布、F分布、二項(xiàng)分布、泊松分布等。（1）正態(tài)分布的性質(zhì)： 1）正態(tài)分布的平均值 、曲線達(dá)最大值； 2）曲線與橫坐標(biāo)圍成的區(qū)域總面積為1； 3）對(duì)的正、負(fù)偏差絕對(duì)值相等時(shí)的概率相等； 4）近的X概率越大，遠(yuǎn)離的X概率越?。?1382021/7/20 星期二（2）正態(tài)分布（三要領(lǐng)） 1） 正態(tài)分布的位

58、置由平均值 決定； 2） 標(biāo)準(zhǔn)偏差 決定正態(tài)分布形狀； 3）特性值落在3 的概率為99.7%。三、統(tǒng)計(jì)量 1、表示中心趨向的統(tǒng)計(jì)量； （1）平均值（X）- 各個(gè)測量值之和除以測量次數(shù)的商； 1 nX = Xi （樣本的平均值） =1 =21392021/7/20 星期二 （2）中位數(shù)（X） 數(shù)據(jù)大小順序排列的中間數(shù)。2、表示離散程度的統(tǒng)計(jì)量；（1）極差 （R） 一組數(shù)值中最大測量值與最小測量值之差。 R = XmaxXmin （2）標(biāo)準(zhǔn)偏差（s） 所有數(shù)據(jù)對(duì)平均值的平均偏離程度。 （Xi - X ） n-1 （樣本的標(biāo)準(zhǔn)偏差）S =1402021/7/20 星期二 標(biāo)準(zhǔn)偏差來源 1) 偏差 （

59、Xi-X） 2)偏差和 正負(fù)偏差相加和為0 3)偏差平方和 S= (Xi-X)2 4)方差 S2 =S/n 5)標(biāo)準(zhǔn)偏差 S= S2 1412021/7/20 星期二標(biāo)準(zhǔn)偏差的性質(zhì) 1標(biāo)準(zhǔn)偏差的大小，與坐標(biāo)原點(diǎn)的位置無關(guān)； 2標(biāo)準(zhǔn)偏差不取負(fù)值，數(shù)值大小，可衡量數(shù)據(jù)的離散程度； 3標(biāo)準(zhǔn)偏差的單位與數(shù)據(jù)測量單位一致； 4曲線在 1 處的幾何意義，上部曲線向下凹， 下部曲線向上凹； 5 越大，數(shù)據(jù)越分散， 越小，數(shù)據(jù)越集中; 6標(biāo)準(zhǔn)偏差比極差反映離散程度更精確，它利用了全部數(shù)據(jù)提供的信息。 =1 =1.51422021/7/20 星期二四、常用統(tǒng)計(jì)方法（一）統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn) 1、基本概念： （1）誤差 隨機(jī)

60、誤差-受偶然因素影響或測試不準(zhǔn)造成； 條件誤差-工藝條件改變?cè)斐伞＝y(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)是區(qū)分這兩類誤差的一種科學(xué)方法。1432021/7/20 星期二（2）自由度（f or n） 指對(duì)平均值獨(dú)立的數(shù)據(jù)個(gè)數(shù)。 f = n-1 （3）置信度（） 概率判斷的可靠性程度，也稱顯著性水平，一般取值0.050.01 。2、變異系數(shù)（CV） 或稱相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD） 反映數(shù)據(jù)的相對(duì)波動(dòng)大小。 S X CV =1442021/7/20 星期二示例1 對(duì)氣相層析的實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)行技術(shù)考核，進(jìn)樣10次，每次0.5l，得色譜峰高為： 142.1 147.0 146.2 145.2 143.8 146.2 147.3 150.3