醫(yī)學(xué)專題藥品國際注冊ANDA申報要求與實戰(zhàn)分析

1、 藥品國際注冊ANDA申報要求與實戰(zhàn)分析徐 堅2010-12-212021/7/20 星期二1恒瑞的兩大戰(zhàn)略目標創(chuàng)新國際化2021/7/20 星期二2藥品歐美注冊原料的注冊：（1）美國DMF或（2）歐洲EDMF、COS（CEP）制劑（成品藥）的注冊：（1）NDA即505(b)(1)：即全新藥申請（2）ANDA (即505 j)：仿制藥申請（3）505(b)(2)：介于上述兩者之間2021/7/20 星期二3Three types of NDAsFDA新藥申請的主要類型包括：Full NDA: 505(b)(1): “An application that contains full repor

2、ts of investigations of safety and effectiveness”.ANDA (An abbreviated NDA): 505(j):“An application for a proposed drug that is identical to a reference listed drug and must demonstrate its bioequivalence”. Hybrid of the full NDA and an ANDA: 505(b)(2): An application for a proposed drug with a limi

3、ted change to a previously approved product”. 2021/7/20 星期二4ANDA 申請（505 j）ANDA：Abbreviated New Drug Application（簡略新藥申請）：即仿制藥申請，針對成品藥，相關(guān)法規(guī)505(j) (see 21 CFR 314.101)“簡略新藥申請”：一般不需要提供臨床前和臨床數(shù)據(jù)（即免毒理和臨床）來證明其安全性和有效性作為替代，申報者必須合理證明其產(chǎn)品與原研藥相比是生物等效的，包括詳細的溶出度或釋放度比較以及BE研究（24至36個健康志愿受試者），如果飽腹空腹均可服用，則要兩兩交叉（four-per

4、iod single dose crossover design study，both products fed and fasted）2021/7/20 星期二5ANDA 申請（505 j）相對于創(chuàng)新藥而言，開發(fā)時間短，但競爭激勵，利潤也相對較少在中國，有利于政府招標獲FDA批準后，該仿制藥就會被加入已批準藥品名錄（Orange Book）中，該公司就可以生產(chǎn)和銷售這種藥物了歐盟類似，具體要求上有些差異全球有很多非常成功的仿制藥公司：Teva、Apotex、Sun Pharm. Co. Ltd., Ranbaxy、Dr. Reddys等2021/7/20 星期二6仿制藥的市場份額美國仿制藥約

5、占整個處方藥的一半左右仿制藥的價格約為品牌藥的20%50%之間仿制藥銷售總額約占整個處方藥的10%左右為了減少醫(yī)療開支，美國政府是支持仿制藥開發(fā)的，制訂了很多相關(guān)政策、法規(guī)，如Hatch- Waxman Act（藥品價格競爭和專利期修正案，1984年通過）（規(guī)定仿制藥可免安全性和有效性研究-簡化申請，并且可在品牌藥專利到期前開始研究-Bolar修正條款）在1984年以后，仿制藥產(chǎn)業(yè)得以快速發(fā)展2021/7/20 星期二7DMF和ANDA之間的關(guān)系制劑是真正意義上的藥品有效性、安全性和穩(wěn)定性是優(yōu)良制劑的基本要求有效、速效、長效是優(yōu)良制劑的更高要求藥品質(zhì)量與生產(chǎn)場地、原輔料、包材等密切相關(guān)申報DM

6、F的目的是確保生產(chǎn)場地、原輔料和包材等符合要求，以確保藥品質(zhì)量。2021/7/20 星期二8申報批需要使用具有DMF的物料在研發(fā)開始階段可以不使用具有DMF的原輔料申報批（ANDA批）一般需要使用具有DMF的原輔包材（如注射劑的西林瓶、膠塞和口服固體制劑的塑料瓶、鋁塑包裝等），這樣不會延誤藥品審評假如申報批使用的原輔包材需要但尚無DMF，則DMF應(yīng)在藥品申請前遞交，以免延誤制劑的審評。2021/7/20 星期二9仿制藥研發(fā)基本要求仿制藥必須與RLD（Reference Listed Drug）化學(xué)相同（活性成分相同、劑型相同、規(guī)格相同）、用法相同（給藥途徑和適應(yīng)癥相同）和生物等效批間質(zhì)量穩(wěn)定在

7、cGMP標準下生產(chǎn)仿制藥：對于注射劑，因為無需做BE研究，所以處方必須與RLD一致，只能在pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑和防腐劑的量上可以與RLD有差別，但要justify。對于口服固體制劑，處方工藝可以與RLD不相同（輔料種類、用量和片重等可以與RLD不一致），但BE研究要等效2021/7/20 星期二10仿制藥研發(fā)基本要求仿制藥在包裝、顏色、形狀、味道等方面與RLD可以不一致，在不涉及專利的情況下也可以一致如果品牌藥片劑有刻痕（“-”或“+”），F(xiàn)DA要求仿制藥也要有刻痕，如果品牌藥先有刻痕，后又取消，仿制藥可以保留或取消刻痕。如果品牌藥從無刻痕改變?yōu)橛锌毯?，仿制藥也一定要增加刻痕?021/7/20

8、 星期二11仿制藥研發(fā)基本要求RLD由FDA指定，在FDA網(wǎng)站上可以查到當(dāng)固體制劑有多個規(guī)格時，處方應(yīng)盡可能采用等比放大的方式，對于特別小規(guī)格的制劑，也可以采用等片重的方式，目的是申請某些規(guī)格（通常是小規(guī)格）的BE研究豁免2021/7/20 星期二12RLD（Reference Listed Drug）仿制藥申請必須采用FDA指定的參照藥品進行對比實驗注射劑：配方比較口服固體制劑：進行體外溶出和生物等效性研究目的是使所有的仿制藥都與同一標準比較，以避免可能出現(xiàn)的仿制藥之間、以及與品牌藥間仿制再仿制的差異不斷疊加2021/7/20 星期二13仿制藥有效成分和輔料有效成分：必須含有同樣的活性成分（

9、同樣的晶型、同樣的含水物、同樣的鹽型，否則就屬于505b2）輔料：可以不一樣，只要能夠證實生物等效性即可： -盡量使用列入IIG數(shù)據(jù)庫的輔料 -所用輔料的檢測標準規(guī)范必須符合FDA的要求 -用量一般不能超出FDA所規(guī)定的上限。2021/7/20 星期二14非活性成分數(shù)據(jù)庫IIG（Inactive Ingredient Guide）：非活性成分數(shù)據(jù)庫 -如果使用了不在數(shù)據(jù)庫的輔料 -如果用量超出了上限 申報者必須進行分析，確定其合理性。如有確切的科學(xué)依據(jù)（例如已有FDA審批產(chǎn)品曾用此輔料或此用量），也可以使用如不肯定，應(yīng)事先咨詢FDA，必要時可進行毒理試驗。2021/7/20 星期二15輔料安全

10、性評價的指導(dǎo)文件FDA在2005年5月18日頒布了一個指導(dǎo)文件Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients（評價制藥輔料安全性的非臨床研究），詳細闡明了在創(chuàng)新藥、仿制藥、非處方藥和生物藥制劑中使用新穎性輔料或非尋常含量的普通輔料的安全性要求。2021/7/20 星期二16如何開展ANDA工作？第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略第二部分：處方前研究第三部分：處方研究第四部分：工藝優(yōu)化和注冊第五部分：工藝驗證第六部分：批準前的cGMP審計（PAI）2021/7/20 星期二17ANDA申請程序(2-3年的時間

11、)2021/7/20 星期二18研發(fā)階段（未含正式BE研究）No.Project Milestones2 wks1. Literature and patent search4 wks2. Sourcing RM (DMF holder)5 wks3. Sourcing Reference Standard5 wks4. Purchasing Reference product5 wks5. Choosing and purchasing analysis Reagent，HPLC column and related reference standard4 wks6. Confirm and

12、 purchase Package1 wk7. Analysis and evaluation on reference tabs1 wk8. Compatibility study of API and excipients6 months9. Formulation Development6 months10. Analytical method development4 wks11. Analytical method Validation3 months12. Primary Stability Study6 months13. Primary BE Study2 wks14. Pro

13、cess optimization & scale-up3 wks15. Transfer the analytical method to Stability Lab and QC3 wks16. Make specification for API, excipients and finished Product2 wks17. 3 Pivotal Batches2 wks18. Cleaning Validation3 wks19. Analysis of samples from process validation1 wk20. Pivotal Batches Audit by QA

14、1 wk21. Stability Protocol Preparation3.5 mths22. Accelerate, intermediate, and long-term study23. Submission dossier Preparation24. Pre-submission Audit2021/7/20 星期二19Docetaxel制劑研發(fā)2021/7/20 星期二20一個完整的研發(fā)過程舉例2021/7/20 星期二21一個完整的研發(fā)過程舉例2021/7/20 星期二22品牌藥與仿制藥生產(chǎn)商之間的拉鋸戰(zhàn) 仿制藥在遞交ANDA申請時，必須做兩件事：遞交專利申明書 -Parag

15、raph I：申明RLD無專利 -Paragraph II：申明所有專利已經(jīng)全部過期 -Paragraph III：列出所有未過期專利號及有效期，并申明不在專利過期前上市銷售 -Paragraph IV：申明所涉及的專利不成立，即專利挑戰(zhàn)（不侵犯黃皮書中所列專利或認為黃皮書中所列專利無效或不可執(zhí)行）2021/7/20 星期二23品牌藥與仿制藥生產(chǎn)商之間的拉鋸戰(zhàn)如果遞交了Paragraph IV certification，ANDA申請者必須在遞交后的20天內(nèi)通知品牌藥持有者 如果是前三段申明，一般會有很多競爭者，如果是第四段申明，就要做好法律訴訟準備。2021/7/20 星期二24專利和行政保

16、護期美國醫(yī)藥專利的注冊隸屬于Patent Trade Office（PTO，專利商標局）管理，而不是FDA管理FDA要求品牌藥公司向FDA登記其有關(guān)藥品的專利（列在橙皮書內(nèi)）是為了便于對仿制藥的審批2021/7/20 星期二25FDA的Orange Book（橙皮書）Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations（經(jīng)治療等同性評價批準的藥品名單，書皮顏色為橙紅色，1984開始，按月更新）按治療等同性分類，并提供專利和保護期信息品牌藥公司必須在FDA新藥批準的30天內(nèi)登記所有相關(guān)的專利，并可隨時加列新專利FDA并不審

17、查專利的合理合法性，被FDA登記不等于專利就是成立的。2021/7/20 星期二26美國專利局授予的專利保護期Uruguay Round Agreements Act（烏拉圭回合協(xié)議法，1994年12月8日簽署）： -將專利從被批準日算起的17年保護期變更為從最早申報日算起的20年保護期 -1995年6月8日以后注冊的專利按新規(guī)定執(zhí)行 -在此之前注冊的專利，按舊法和新法規(guī)定中專利期算法中較長的數(shù)字生效 -專利的實際有效期遠小于20年，毒理試驗、I、II、III期臨床試驗，資料整理、審批上市平均需要約8年的時間，故專利實際生命只有12年左右2021/7/20 星期二27藥品價格競爭和專利期恢復(fù)法

18、Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act（1984） -允許藥品專利獲得長達5年的專利期延長 -目的是鼓勵新藥的研發(fā)、補償專利持有者在藥品研發(fā)和等候?qū)徟^程中所失去的時間 -但藥品批準后的附有延長的總專利期不得超過14年，如果藥品在批準上市時仍持有14年以上的專利保護期，該藥品邊不具專利延長資格2021/7/20 星期二28FDA授予的市場專營保護期種類新化學(xué)實體（NCE）-5年保護期外加的臨床研究-3年保護期罕見病藥品-7年保護期兒科實驗-6個月保護期首次仿制藥（專利第四段申明）-180天保護期2021/7/20 星期二29

19、仿制藥生產(chǎn)商挑戰(zhàn)專利獲勝能得到180天市場獨占期第一家專利挑戰(zhàn)獲勝的仿制藥申報者可獲得180天市場專營行政保護期獲勝包括兩方面：品牌藥生產(chǎn)商未申訴，或仿制藥公司法律勝訴。還有一種情況就是在30個月內(nèi)官司未了但專利已經(jīng)到期了，F(xiàn)DA也會批準該仿制藥上市180天：從該仿制藥上市的第一天，或從仿制藥公司法律勝訴的當(dāng)天，兩者取其早180天內(nèi)仿制藥價格可高達品牌藥的80%，并獲取較大的市場份額在180天內(nèi)，F(xiàn)DA不再批準相同的仿制藥上市，直至180天期滿后。2021/7/20 星期二30品牌藥生產(chǎn)商的反擊30個月專利訴訟遏止期：品牌藥持有者在接到專利挑戰(zhàn)法律文本后，可在45天向法院提起訴訟，同時FDA對

20、ANDA的批準自動延期30個月在此期間FDA并不停止對ANDA的評審，如資料合格，F(xiàn)DA會發(fā)給Tentatively Approved如果30個月到期后訴訟未結(jié)案，則FDA可以批準仿制藥上市（官司還可以繼續(xù)打）如果30個月內(nèi)有判決，則按判決結(jié)果決定ANDA批準與否。2021/7/20 星期二3130個月專利訴訟遏止期如果仿制藥生產(chǎn)商勝訴，則獲得180天市場獨占期如果品牌藥生產(chǎn)商勝訴，F(xiàn)DA不會批準仿制藥上市Hatch-Waxman Act法案條款并不適用于生物制品，到目前為止美國還沒有任何批準仿制生物藥品的法規(guī)政策，因而美國目前還沒有仿制生物藥品上市，但預(yù)計相關(guān)法規(guī)會很快制訂并頒布。2021/

21、7/20 星期二32授權(quán)上市的仿制藥Authorised Generics：指品牌藥公司以合同形式授權(quán)某仿制藥公司生產(chǎn)銷售其專利產(chǎn)品，并以仿制藥價格銷售。為打擊“敵視性仿制藥公司”專利挑戰(zhàn)的積極性，在挑戰(zhàn)者180天市場獨占期之前，簽署合同允許某仿制藥公司以其品牌藥搶占仿制藥市場，這樣在既成事實上使專利挑戰(zhàn)者不據(jù)任何價格優(yōu)勢。2021/7/20 星期二33聯(lián)手互利-180天保護期交易180天保護期（market exclusivity）：從仿制藥上市的第一天或?qū)＠偎緞僭V的那天算起，兩者取其早經(jīng)常出現(xiàn)30個月的遏止到期了但官司還未了結(jié)，F(xiàn)DA也批準了仿制藥上市，但仿制藥生產(chǎn)商未必選擇立即上市，首

22、位仿制藥產(chǎn)品遲遲不上市，其它各公司的仿制品就全部不能開始銷售，品牌藥公司與仿制藥公司訂立私下協(xié)議，前者以某種形式付款給后者以作為拖延該仿制藥上市的報酬（壟斷市場，但很難被起訴，患者買單）可見專利的到期并不能保證仿制藥立即上市2021/7/20 星期二34仿制藥的審批由FDA醫(yī)藥評審與研究中心（CDER）屬下的仿制藥辦公室（Office of Generic Drugs,簡稱OGD）審批如果仿制藥參照藥不在橙皮書上所列，則按NDA途徑申報審批時間一般為12個月至幾年不等（受申請資料的質(zhì)量和專利因素的影響）審查重點是：生物等效性、化學(xué)生產(chǎn)/微生物控制、標簽說明、現(xiàn)場檢查2021/7/20 星期二3

23、5仿制藥的批準原則“先報者先審評”2021/7/20 星期二36注冊文件要求CMC：Chemistry、Manufacturing、 ControlCTD：Common Technical Document2021/7/20 星期二37ANDA內(nèi)容和形式要求ANDA申請格式 -FDA不直接與外國公司聯(lián)絡(luò)，所有外國公司需指定在美國的代理人 -ANDA申請表（FDA 356h）需由代理人簽字 -FDA交流函件也均由代理人轉(zhuǎn)交外國公司 -ANDA Checklist包括18個部分的內(nèi)容。2021/7/20 星期二38ANDA審查初步完整性檢查 -初步審查合格，F(xiàn)DA會向申報者發(fā)函（Acknowled

24、gment Letter），通知正式受理日期，并給予ANDA申請編號（任何與FDA的交流均應(yīng)引用該號） -如有一項或多項最基本資料遺漏，申報者會收到拒收通知，并注明如不補齊，ANDA將不被接受。2021/7/20 星期二39ANDA審查受理-評審開始 -ANDA主要審查內(nèi)容包括八大部分 -重點是其中的四個部分（1）CMC評審（化學(xué)/微生物學(xué)）（2）生物等效性（BE研究）（3）標簽（4）PAI（批準前現(xiàn)場檢查） 前三項同時進行，一般約在6個月左右先后收到三個部門的評審意見。如評審?fù)ㄟ^，或FDA對缺陷信回復(fù)滿意，F(xiàn)DA即安排現(xiàn)場檢查（PAI）。2021/7/20 星期二40FDA生物藥學(xué)分類系統(tǒng)（

25、BCS）Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System Biopharmaceutics Classification System （BCS，生物藥學(xué)分類系統(tǒng)）將藥物按可溶性和滲透性大小分為四類，然后確定是否可以申請生物等效性試驗的減免，如果不能減免，應(yīng)提供BE研究資料2021/7/20 星期二41文件遞交后還有什么工作要做？大生

26、產(chǎn)的工藝驗證資料補充為FDA檢查做準備2021/7/20 星期二42PAI和cGMP認證PAI：Pre-Approval Inspection（批準前檢查），檢查與申報品種有關(guān)的各場地設(shè)施的cGMP、GLP和GCP法規(guī)遵從情況 以及研發(fā)真實性、可靠性等涉及到參與ANDA活動的各個場所：原料、制劑的生產(chǎn)、包裝、測試（QC Lab）、庫房（Warehouse）、臨床試驗基地等第一次評審針對體系：對六大系統(tǒng)特別是質(zhì)量系統(tǒng)進行全面檢查后續(xù)品種評審：主要是針對品種，重點是檢查真實性、可靠性原則是：“說你做的”，“做你說的”FDA自己承擔(dān)檢查官的交通和住宿費用，由美國國會撥款，歐盟需要申報單位付費。202

27、1/7/20 星期二43PAI和cGMP認證廠房及空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)等公用設(shè)施和生產(chǎn)設(shè)備人員培訓(xùn)、崗位職責(zé)SOP質(zhì)量系統(tǒng) （包括 OOS/OOT， 偏差調(diào)查和變更控制）驗證系統(tǒng)生產(chǎn)運營實驗室和儀器校正文件控制和原始記錄采購和供應(yīng)商的選擇和確認Organization Chart2021/7/20 星期二44評審結(jié)果FDA根據(jù)現(xiàn)場檢查滿意報告作決定： -一次通過（零483），對第一次申請審評的中國企業(yè)幾乎不可能 -不滿意建議報告（483）：必須在15個工作日內(nèi)對483進行回復(fù)，明確整改的時間表，在改正483所列不足之處后，要求FDA再次進行檢查ANDA批準件 -批準件（Approval） -條件性

28、批準件（Tentative Approval）：技術(shù)或cGMP審評合格，僅等待專利問題解決或保護期到期后正式頒布上市批準件。2021/7/20 星期二45批準后輔料用量的調(diào)整SUPAC（Scale-up post approved change）：詳細規(guī)定了各類輔料的調(diào)整范圍和相應(yīng)的申報級別2021/7/20 星期二46仿制藥丑聞欺騙和賄賂FDA評審官員偽造數(shù)據(jù)進行不實申報以品牌藥代替仿制藥送檢2021/7/20 星期二47Generic Drug Enforcement Act（仿制藥實施法，1992.5.13簽發(fā)）涉及仿制藥申請的任何賄賂、作假申明或其它不法行為，對企業(yè)的罰款可高達一百萬美

29、元藥品申報者必須向FDA遞交宣言書，承諾本公司及參與所申報藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和實驗的所有有關(guān)單位不曾用過、目前沒有錄用、將來也永遠不會錄用列在“黑名單”上的人員Debarment (禁令)：規(guī)定了強制性永久撤銷作弊人員在制藥行業(yè)的職業(yè)生涯，如果被下了禁令（也就是上了黑名單），任何從事上市美國的藥品申報主辦者及其有關(guān)單位都不可以雇用此人-當(dāng)廚師和清潔工也不行，因為有機會接觸公司管理層。2021/7/20 星期二48“禁令”在Federal Register（聯(lián)邦公報）公布如果制藥公司雇用被禁人員，罰款可高達一百萬美元非法在制藥業(yè)工作的被禁人員本身會被罰款高達二十五萬美元禁令分兩種：開放式禁止（Pe

30、rmissive Debarment）和永久性絕對禁止（Mandatory Debarment）不僅對個人，也針對公司（PD-個人5年，公司10年，如果再犯，即列入MD）2021/7/20 星期二49后繼處罰吊銷產(chǎn)品：如發(fā)現(xiàn)有事實或潛在安全性或有效性問題，F(xiàn)DA有權(quán)在調(diào)查過程中吊銷該產(chǎn)品或該公司所有產(chǎn)品的市場銷售（此與SFDA不同）暫時性拒絕批準：如果發(fā)現(xiàn)藥品申報涉及不誠實活動，例如賄賂或資料誤導(dǎo)，在違法調(diào)查期間FDA有權(quán)暫時停止對該藥的批準撤銷批準：對已批準的仿制藥，如發(fā)現(xiàn)企業(yè)通過作假或行賄得到藥品的上市批準，或公司不能按照要求正確地生產(chǎn)藥品，F(xiàn)DA有權(quán)撤回其藥品批準。2021/7/20 星期二50仿制藥的競爭和發(fā)展趨勢向?qū)＠魬?zhàn)提早上市生物藥品仿制將是仿制藥公司下一個黃金時代 -市場巨大：全球市場銷售額超過二百億美元，單品種銷售額超過10億美元的品種有20多個 -生物藥品特點是：生產(chǎn)工藝復(fù)雜、質(zhì)量控制難、很難進行生物等效性評價 -很多地區(qū)已有仿制的生物藥品上市，但美國和英聯(lián)邦國家尚缺乏相應(yīng)的管理規(guī)定 -FDA受到的壓力越來越大2021/7/20 星期二51先做穩(wěn)定性還是先做BE？原則上，正式穩(wěn)定性研究和正式BE研究均須用注冊批來做，也就是說可以同時進行實際上初步穩(wěn)定性總是要最先做有些產(chǎn)品中試批可