1ABS睪丸支持細(xì)胞SertoliCell SC存在精小管

1、ABS：支持細(xì)胞（Sertoli Cell/SC）存在精小管內(nèi),從基底一直伸達(dá)腔面,其側(cè)面鑲嵌各級細(xì)胞，在過程中是細(xì)胞唯一的接觸者，也是血睪屏障的重要組分。近年來，其相關(guān)功能的分子學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)等方向的研究頗受關(guān)注，涉及其支持、免多種疫、吞噬與凋亡以及其他功能，包括：對細(xì)胞以及其他細(xì)胞的支持作用；蛋白，參與重要營養(yǎng)物質(zhì)移植；吞噬清除凋亡并調(diào)節(jié)發(fā)生；調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，通過免疫豁免作用參與細(xì)胞干細(xì)胞的自我更新和分化。明確這些功能，有助于細(xì)胞；調(diào)控對臨床不育癥、SC 相關(guān)腫瘤的和治療，也有益于細(xì)胞移植研究未來的發(fā)展。支持細(xì)胞又稱 Sertoli 細(xì)胞，在小管內(nèi)，數(shù)量恒定，相鄰形成緊密連接，組成血

2、睪屏障，將上皮隔成基底室和近腔室，直接接觸細(xì)胞，對其周邊微環(huán)境的調(diào)控意義重大。支持細(xì)胞除了其最基礎(chǔ)的支持與營養(yǎng)功能以外，近年來的研究還涉及到了、免疫、吞噬與凋亡以及其他功能，包括：對細(xì)胞以及其他細(xì)胞的支持作用多種蛋白，參與重要營養(yǎng)物質(zhì)并調(diào)節(jié)發(fā)生；調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，通過免疫豁免作用參與細(xì)胞移植；吞噬清除凋亡細(xì)胞；調(diào)控干細(xì)胞的自我更新和分化。綜述支持細(xì)胞功能的及其功能。研究進(jìn)展，包括的相關(guān)蛋白、細(xì)胞因子及其作用，涉及的相關(guān)1.支持細(xì)胞的支持功能支持細(xì)胞均勻分布在管中，并與底部的細(xì)胞相連。支持細(xì)胞的支持作用大部分依賴于支持細(xì)胞自身以及支持細(xì)胞和其他細(xì)胞的連接結(jié)構(gòu)。1.1 細(xì)胞骨架相關(guān)功能在管中，細(xì)胞連接

3、可分為緊密連接，錨定連接以及縫隙連接，均由支持細(xì)胞參與。其中，緊密連接與錨定連接中的細(xì)胞外質(zhì)特化(ectoplasmic spelization, ES)和橋粒連接是血-睪屏障（BEB）的主要組成部分。BEB 形成了免疫豁免區(qū)域，為環(huán)境。的發(fā)生提供了合適的素是支持細(xì)胞在維持支持細(xì)胞和的一種參與細(xì)胞骨架的聯(lián)合蛋白，在支持細(xì)胞的胞質(zhì)側(cè)面，細(xì)胞間的連接發(fā)生作用。近期，YiMa 等發(fā)現(xiàn)素表達(dá)上調(diào)可抑制雄激素結(jié)合蛋白（ABP）的自噬作用。雄激素受體（AR）是支持細(xì)胞表達(dá)的一個重要蛋白質(zhì)。它對粘附連接與緊密連接的調(diào)控有重要作用。Le 等人最近發(fā)現(xiàn)，功能性雄激素/AR 信號通路可抑制Sox9 和AMH 的表

4、達(dá)，這對支持細(xì)胞。Cx43 是支持細(xì)胞形成縫隙連接的主要連接蛋白。近期，Sarah Giese 等人發(fā)現(xiàn)的發(fā)生往往會細(xì)胞與支持細(xì)胞中 Cx43 表達(dá)減少或不表達(dá)的情況【6】。1.2在相關(guān)功能的發(fā)生過程中，細(xì)胞和其他細(xì)胞一直處于支持細(xì)胞的環(huán)繞中。細(xì)胞在生的錨定連接的重構(gòu)作用有關(guān)。其中磷脂酰肌醇 3 激酶精上皮的遷移與支持細(xì)胞參與（PI3K）與此作用相關(guān)，而且 Yan Sun 等人的研究表明，甲狀腺激素（TH）會通過抑制PI3K/Akt 信號通路抑制幼豬的支持細(xì)胞生長。中含有兩種特異的、以肌動蛋白為基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)。其中之一為細(xì)胞外質(zhì)特化（ES）。ES是由支持細(xì)胞形成的特異性連接結(jié)構(gòu)，是 BTB 的重要

5、組成結(jié)構(gòu)，分為基底 ES 與近腔 ES 兩種。Cdh2 是基底 ES 中一種主要的蛋白質(zhì)。Jiang X 等研究發(fā)現(xiàn)，Cdh2 只在發(fā)生期間在支持細(xì)胞中起作用。Cdh2 在支持細(xì)胞中的缺失會導(dǎo)致 BTB 的損傷以及減數(shù)【4】。管腔復(fù)合物（TBCs）是另一種特異的以肌動蛋白為基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)，是錨定連接的重要組成和形成部分。它的主要功能有消除細(xì)胞中多余的胞漿、內(nèi)吞并回收連接分子、塑造的形狀并在成熟被之前形成臨時的錨定裝置【5】。Cx43 是支持細(xì)胞形成縫隙連接的主要連接蛋白。近期，Sarah Giese 等人發(fā)現(xiàn)的發(fā)生往往會細(xì)胞與支持細(xì)胞中 Cx43 表達(dá)減少或不表達(dá)的情況【6】。2. 支持細(xì)胞的功能

6、SC 能多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與調(diào)節(jié)蛋白，為的形成、代謝提供營養(yǎng)物質(zhì)并起調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)生殖細(xì)胞發(fā)育。2.1 小分子相關(guān)功能生殖細(xì)胞形成需多種小分子如鐵離子、銅離子、維生素，細(xì)胞連接或結(jié)合蛋白能保證對它們的。SC的轉(zhuǎn)鐵蛋白與血漿銅藍(lán)蛋白這兩種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白負(fù)責(zé)將鐵離子與銅離子至生殖細(xì)胞。同時其的葉酸結(jié)合蛋白與維生素結(jié)合蛋白補(bǔ)給生殖細(xì)胞所需維生素1。SC還雄激素結(jié)合蛋白 ABP、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶 GGT、硫酸糖蛋白 1 和 2、囊性化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子 CFTR 等。2.2 調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)功能SC的調(diào)節(jié)蛋白有苗勒管抑制物質(zhì) MIS、抑制素 INH、內(nèi)皮素，骨形成蛋白 BMPs、干細(xì)胞因子等。SC 還可以多種生長因子,如生

7、長因子、神經(jīng)生長因子及神經(jīng)營養(yǎng)素 3、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 GDNF 等。GDNF 屬于 TGF-，其通過旁途徑促調(diào)進(jìn) SSC 自身更新和維持2。SC控，生殖細(xì)胞的生長代謝。的這些蛋白作用于各種重要細(xì)胞過程，如 DNA2.2.1 轉(zhuǎn)化生長因子TGF-、胰島素樣生長因子 IGF-1、表皮生長因子 EGF 與堿性成細(xì)量。胞生長因子 bFGF 的能大幅度提高低溫貯藏的胰島的恢復(fù)速率與胰島素研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)胰島中抑制凋亡的 Bcl-2 表達(dá)上升，促進(jìn)凋亡的 Bax 與 Caspase3,7 表達(dá)便被調(diào)節(jié)下降。低溫貯藏與解凍能引起 caspase 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與。研究發(fā)現(xiàn) Bax/Bcl-2在胰島細(xì)

8、胞凋亡與凋亡抑制中起重要作用。Bcl-2 表達(dá)的作用顯現(xiàn)在對胰島的發(fā)育能力與胰島功能。Bax 下降可以增加胰島恢復(fù)能力。SC的 TGF-、IGF-1、EGF 與 bFGF 能抑制由 Bax/Bcl-2 與 Caspase 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果表明 SC的調(diào)節(jié)蛋白所提供的微環(huán)境能降低胰島細(xì)胞凋亡，保護(hù)胰島并提高低溫貯藏移植帶來新進(jìn)展。胰島的機(jī)能3，這一發(fā)現(xiàn)為胰島2.2.2 早期的研究發(fā)現(xiàn)與 SC 共培養(yǎng)的神經(jīng)干細(xì)胞存活率與生長率較其他培養(yǎng)方式高出許多4。新研究胞分化為成 由 SC的神經(jīng)白細(xì)胞素 NLK 能促使神經(jīng)細(xì)胞生長、存活并將神經(jīng)干細(xì)神經(jīng)細(xì)胞，并根據(jù) Western blotting 實(shí)

9、驗(yàn)結(jié)果提出 NLK 能激活Ras/Raf/MEK/Erk, Jak/S, and PI3K/Akt 途徑使神經(jīng)細(xì)胞生長、存活的假設(shè)。目前對于神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)損傷治療的研究因神經(jīng)細(xì)胞有限的修復(fù)能力與再生能力受到抑制，故 SC的神經(jīng)白細(xì)胞素能為此類疾病的治療帶來新方向5。2.2.3管中，睪酮刺激 SC細(xì)胞生長因子 FGF-2，其與生殖細(xì)胞內(nèi)受體相成互作用通過 MEK/ERK/CREB 誘導(dǎo)同工酶在鼠生殖細(xì)胞內(nèi) PFKFB4 的表達(dá)。生殖細(xì)胞需要果糖-2,6-二磷酸激活糖酵解途徑，PFKFE 同工酶能維持、增加果糖-2,6-二磷酸。在該實(shí)驗(yàn)建立的小鼠來源細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)，PFKFB 同工酶在發(fā)生過程

10、中的表達(dá)由SC 協(xié)調(diào)的復(fù)雜旁分泌信號體系調(diào)節(jié)，SC 激活 ERK 信號途徑和 CREB 與 Pfkfb4 啟動子的連接并誘導(dǎo)它的轉(zhuǎn)錄6。此外另有研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng) FGF-2 可能通過 AKT 與 ERK1/2 自鼠 SSC 增殖與保持干細(xì)胞活性7。磷酸化途徑誘導(dǎo)3. 支持細(xì)胞的免疫功能SC 不僅生成物理屏障（血睪屏障/SC 屏障）還豁免功能，起到了保護(hù)生殖細(xì)胞的作用。.免疫調(diào)節(jié)因子，這些有利于的免疫3.1 免疫調(diào)節(jié)相關(guān)功能中重要的免疫調(diào)節(jié)器，多重顯示 SC 有誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞的功能，相支持細(xì)胞是關(guān)機(jī)制雖不明確，但有研究表明其通過行使致耐受性抗原呈遞細(xì)胞的功能，直接誘導(dǎo) Tregs，產(chǎn)生不同

11、種類的免疫調(diào)節(jié)因子，直接或間接地影響免疫系統(tǒng)，幫助免疫豁免的形成。有研究顯示初級小鼠支持細(xì)胞（SCCM）的一種可溶性 JAGGED1（JAG1）強(qiáng)烈影響了對Tregs 的誘導(dǎo)，通過觸發(fā)Notch 通路的形式維持調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的從頭增殖；招募Notch 特異轉(zhuǎn)錄因子 CSL/RBP-Jk 至 Foxp3 啟動子、調(diào)節(jié) Notch 靶路。另外，SC 產(chǎn)生的活化素 A 能誘導(dǎo)產(chǎn)生選擇性激活Hey1，調(diào)節(jié) Tregs 內(nèi)的Notch 通巨噬細(xì)胞。且 SCS 表達(dá)免疫相關(guān)和直接對細(xì)菌配體產(chǎn)生反應(yīng)，使 IL1產(chǎn)量增加。3.2 免疫豁免相關(guān)功能的免疫豁免作用并非完全通過的自身解剖學(xué)結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn), 而是依賴于

12、sc的Fas/sFas 的介導(dǎo)，引起炎性細(xì)胞浸潤，T、B、中性粒、單核細(xì)胞。作為一個理想的移植協(xié)同者，異位仍能存活，能通過免疫屏障保護(hù)共移植的細(xì)胞，并能在工程的幫助下持續(xù)傳遞治療蛋白。近年來，有關(guān)于 SC 在移植領(lǐng)域的研究成為今年的研究熱點(diǎn)。3.2.1 SC 與胰島細(xì)胞共培養(yǎng)表達(dá) FasL 的SC 可與胰島細(xì)胞共同移植治療，通過 Fas/FasL 系統(tǒng)誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞凋亡，對胰島移植物產(chǎn)生免疫豁免作用，延長其存活時間。提高胰島移植和抑制排斥反應(yīng)成為延長胰島移植物的存活的任務(wù)。新的研究表明通過懸滴備，使小鼠內(nèi) sertoli 細(xì)胞與胰島細(xì)胞共，能有效延長胰島移植物存活時間以及降低外周巴細(xì)胞和細(xì)胞

13、因子水平。在這一過程中，轉(zhuǎn)化生長因子-1起主要作用，F(xiàn)as 配體起到了較小的額外的作用。同種異體共聚體經(jīng)門靜脈移植到到因化學(xué)誘導(dǎo)產(chǎn)生的小鼠長期存活，無全身性免疫抑制。新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明內(nèi)皮細(xì)胞（是胰島化的基礎(chǔ)）涂層與Sertoli 細(xì)胞共培養(yǎng)或雜交后，與胰島共同移植后存活和功能協(xié)同能力增強(qiáng)。3.2.2 SC 與移植當(dāng)聯(lián)合異體或異種細(xì)胞/組織移植，支持細(xì)胞（SC）可引起系統(tǒng)性的免疫抑制。研究表明腹腔內(nèi)（IP）的高皮膚排斥反應(yīng)仍然是在皮膚重建移植手術(shù)的主要生命力與強(qiáng)功能的 SC-MCS 能顯著延長同種異體皮膚移植，且觀察到 80%的受體動物中調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg 細(xì)胞）表達(dá)的顯著提高，也進(jìn)一步

14、證實(shí) SC 移植技術(shù)由 Sertoli 細(xì)胞誘導(dǎo)宿主免疫系統(tǒng)改變促成的，預(yù)示了成功的皮膚組織移植的新視角和新策略介導(dǎo)的積極的治療作用。Sertoli 細(xì)胞植入術(shù)是提高大鼠腎移植的存活時間的一種有效方法，它可作為環(huán)孢素A 實(shí)行免疫抑制的潛在替代品。而由支持細(xì)胞產(chǎn)生的 IPS 細(xì)胞（Ser-ips），在早期時會保留支持細(xì)胞的體細(xì)胞，對在有生命的機(jī)體內(nèi)與試管內(nèi)的 iPS 細(xì)胞和 ips 衍生細(xì)胞的免疫原性有影響。則提示了涉及到IPS 衍生細(xì)胞移植時，免疫豁免SC 可能是誘導(dǎo)產(chǎn)生 Ips 的最佳選擇。3.2.3 SC 與不育Sertoli 細(xì)胞特異性刪除雄激素受體會使喪失免疫豁免功能。雄激素信號通路被

15、抑制可能是特發(fā)性不育的一個。3.3. 血睪屏障相關(guān)功能血睪屏障是學(xué)與曲精小管之間的物理屏障，主要由 SC、內(nèi)皮基膜、結(jié)締組織和曲精細(xì)膜緊密連接組成，而緊密連接處恒定表達(dá) FasL 也是血睪屏障的重要組分。然而近年的研究發(fā)現(xiàn)，血睪屏障并非中保護(hù)發(fā)生自身免疫反應(yīng)的唯一屏障。從攜帶有炎的嚙齒類動物身上分離得到的激活的 CD4+T 細(xì)胞可以過激轉(zhuǎn)移到同源受體上，即使其受體的血睪屏障完好。在發(fā)生再起始的過程中，即便血睪屏障滲透系數(shù)高達(dá) 70kda時，減數(shù)仍可進(jìn)行。且當(dāng)特定粗線期細(xì)胞和圓形細(xì)胞存在時，血睪屏障關(guān)閉。在相關(guān)領(lǐng)域中，有關(guān)不育的研究也非常熱門。例如小分子抑制劑可以阻斷 FAK的功能，減少甚至是阻

16、斷鎘對血睪屏障的毒性，防止鎘進(jìn)入血睪屏障近室腔破壞生殖細(xì)胞的粘附。這種方法同樣也適用于防止細(xì)線期細(xì)胞進(jìn)入近室腔，阻斷它的發(fā)展可能，借此干擾了過程，導(dǎo)致不育。支持細(xì)胞的吞噬、凋亡相關(guān)功能吞噬相關(guān)功能支持細(xì)胞可有效吞噬清除凋亡性要意義。細(xì)胞和殘體，這對可行使功能的的成熟具有重Mta2,即支持細(xì)胞表達(dá)代謝功能相關(guān)蛋白，這是一種修飾蛋白，修飾的是調(diào)控轉(zhuǎn)錄的 DNA。研究表明，不僅高濃度 FSH 環(huán)境對支持細(xì)胞的吞噬活動是有抑制作用的，而且 Mta2 表達(dá)的下調(diào)還與中異常的高濃度 FSH 有關(guān)。FSH/MTA2/FSHr 級聯(lián)反應(yīng)也許通過補(bǔ)償性負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制幫助維持低水平 FSH，這對于支持細(xì)胞吞噬功能

17、處于正常水平必不可少。4.2 凋亡相關(guān)功能二硫化碳（CS2）與動物及人類的生殖細(xì)胞損傷和不育有關(guān)。CS2使大鼠結(jié)構(gòu)明顯改變，細(xì)胞凋亡率上升且內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡相關(guān)表達(dá)顯著增高。而且胞內(nèi)鈣離子含量也明顯增高，這是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑的重要標(biāo)志。然而目前為止，分子機(jī)制仍不清楚，總之，CS2 通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑誘導(dǎo)大鼠支持細(xì)胞凋亡。已知過量的氟化物會導(dǎo)致生殖系統(tǒng)功能，最終導(dǎo)致細(xì)胞的病理損傷和凋亡。目前的研究表明，氟化鈉會顯著降低細(xì)胞活性且誘導(dǎo)支持細(xì)胞凋亡，即活性氧介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路在氟化鈉誘導(dǎo)支持細(xì)胞凋亡中是的。壬基酚（NP）是一種重要的環(huán)境毒物，可破壞生殖系統(tǒng)。NP 誘導(dǎo) TM4 細(xì)胞的細(xì)胞毒性和細(xì)胞凋亡，且

18、除了鈣離子的途徑發(fā)生凋亡。和活性氧的產(chǎn)生外 TM4 細(xì)胞可能還通過 MAPK 和 Akt支持細(xì)胞的其他功能腫瘤發(fā)生CDNF,TGF-B 超的一個成員，是由支持細(xì)胞產(chǎn)生的重要生長因子。大量研究表明它在體內(nèi)外對于干細(xì)胞自我更新有促進(jìn)作用，CNDF 對于干細(xì)胞在培養(yǎng)中的增殖的維持是必不可少的。SCF、骨形態(tài)蛋白 4（BMP4）和視黃酸（RA）則是由支持細(xì)胞的促進(jìn)精原干細(xì)胞分化的必要的分子。支持細(xì)胞通過重要的作用，因此各種生長因子和細(xì)胞因子對干細(xì)胞的自我更新和分化起著至關(guān)干細(xì)胞自我更新和分化的精準(zhǔn)平衡的調(diào)節(jié)是十分關(guān)鍵的。如果干細(xì)胞的自我更新占優(yōu)勢，那么上皮僅有干細(xì)胞存在，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。5.2 分

19、化在新生兒期和時，激素與其他調(diào)節(jié)支持細(xì)胞的存活、增殖和成熟仍然是生物學(xué)中的關(guān)鍵問題。受體與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被雄、促激素、甲狀腺激素、激活素、維甲酸、胰島素、胰島素樣因子、松弛素、雌激素等所激活。尤其是雌激素受體。雌激素受體激活細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 converge on 細(xì)胞周期和轉(zhuǎn)錄因子，在支持細(xì)胞的增殖和分化的調(diào)控中有重要作用。成人支持細(xì)胞以前被認(rèn)為在后就是終末分化細(xì)胞，并且數(shù)量是不變的且無法改變。然而最近的研究表明，支持細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)干細(xì)胞，成人支持細(xì)胞通過長時間培養(yǎng)增殖，細(xì)胞數(shù)量會顯著增長，同時它們的主要形態(tài)、表型及信號通路都保持不變。Witumor 1(Wt1)是一個控制

20、其他表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，該突變會導(dǎo)致功能的異常。研究表明 Wt1對于支持細(xì)胞細(xì)胞譜系的維持是必須的，刪除該會引起支持細(xì)胞重新編程為間質(zhì)細(xì)胞。6 結(jié)語綜上所述，支持細(xì)胞的支持作用與少精癥、弱精癥等生殖疾病密切相關(guān)，可能對支持作用相關(guān)蛋白的持續(xù)研究會給生殖疾病的治療帶來新的進(jìn)展。與支持細(xì)胞共育不僅能幫助生殖細(xì)胞發(fā)育，同時也能提高神經(jīng)細(xì)胞、胰島細(xì)胞等的分化、增殖水平。這能對臨治療因細(xì)胞分化、再生等疾病帶來新希望。其免疫豁免能力不僅在血睪屏障中幫助調(diào)控過程，同時在與其他細(xì)胞共移植時引起免疫抑制，對少精癥的治療，細(xì)胞、蛋白的移植帶來發(fā)展?jié)摿?。其有效吞噬凋亡的?xì)胞，調(diào)控干細(xì)胞的自我更新與分化，若是自我更新占優(yōu)

21、勢則會導(dǎo)致腫瘤，明晰這方面的分子機(jī)制，對相關(guān)腫瘤疾病的有重要意義。治療具參考文獻(xiàn)（由于原文不知是否要刪減 此處暫時不添加修改格式）Pharmacol Rev. 2012 Jan;64(1):16-64.: 10.1124/pr.110.002790. Epub 2011 Oct 28.The blood-barrier and its implications for male contraception.Cheng CY1, Mruk DD.Cell Transplant. 2010;19(12):1645-57.: 10.3727/096368910X516628. Epub 2010 A

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