培養(yǎng)基模擬灌裝方案

1、*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼1of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案審批*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼2of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案目錄介紹.4目的.4范圍.4職責(zé).44.1.生產(chǎn)部職責(zé)錯(cuò)誤!未定義書簽。4.2.質(zhì)量保證部職責(zé)44.3質(zhì)量控制部職責(zé)44.4.設(shè)備部、物資管理部門各職責(zé)錯(cuò)誤!未定義書簽。法規(guī)和指南.4TOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark24 o Current Document 5.1.法規(guī)5 HYPERLINK l bookmark26 o Current Document 5.2.指

2、南5參考文件.6生產(chǎn)工藝描述.8 HYPERLINK l bookmark14 o Current Document 7.1.工藝流程圖87.2.模擬灌裝驗(yàn)證流程圖9.7.2.1模擬灌裝過程流程圖1.07.3.生產(chǎn)工藝過程描10產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模1.0生產(chǎn)制度1.0生產(chǎn)前檢查1.1操作前檢查1.1 HYPERLINK l bookmark62 o Current Document 生產(chǎn)操作1.1*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼3of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案TOC o 1-5 h z7.11.密閉和開放系統(tǒng)1.37.12.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1.47.13.工藝風(fēng)險(xiǎn)分析1.6 HYPERLINK

3、l bookmark70 o Current Document 7.14.模擬項(xiàng)目1.8模擬灌裝過程1.8灌裝機(jī)各分裝器具經(jīng)滅菌后的無菌組裝1.8模擬最多進(jìn)入灌裝間的人數(shù)1.8 HYPERLINK l bookmark72 o Current Document 人員干預(yù)1.8模擬人員活動(dòng)1.9模擬最差條件1.9 HYPERLINK l bookmark78 o Current Document 7.15.灌裝體積207.16.模擬培養(yǎng)基灌裝樣品的培養(yǎng)和檢查20 HYPERLINK l bookmark80 o Current Document 7.17.人員21 HYPERLINK l boo

4、kmark82 o Current Document 7.18.工藝模擬21 HYPERLINK l bookmark84 o Current Document 7.19.取樣計(jì)劃227.20.培養(yǎng)基灌裝產(chǎn)品的處理237.21.培養(yǎng)基模擬灌裝清潔確認(rèn)2.3設(shè)備的清潔結(jié)構(gòu)、取樣位置及測(cè)試項(xiàng)目描述2.3樣品編號(hào)原則2.4確認(rèn)/測(cè)試項(xiàng)目.24偏差處理26變更控制26*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼4of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案1.介紹培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是用與實(shí)際生產(chǎn)工藝相同的生產(chǎn)環(huán)境、條件和操作方法，向模制瓶?jī)?nèi)灌裝經(jīng)除菌過濾的液體培養(yǎng)基，然后將此模制瓶在適當(dāng)?shù)臈l件下培養(yǎng)，確認(rèn)無菌工藝

5、規(guī)程的可靠性，提供產(chǎn)品無菌性的可信限度達(dá)到可接受合格標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù)，充分驗(yàn)證無菌生產(chǎn)工藝的可靠性，同時(shí)評(píng)價(jià)生產(chǎn)操作人員的行為規(guī)范性。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（系統(tǒng)影響性評(píng)估）的方法確定培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)為直接影響系統(tǒng)，通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法評(píng)估了工藝步驟的關(guān)鍵性。本次培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證是每條生產(chǎn)線每班次每半年進(jìn)行一次的7ml灌裝線的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、工藝操作等無菌保證能力而進(jìn)行的確認(rèn)活動(dòng)，所有確認(rèn)活動(dòng)將按照本方案執(zhí)行并記錄。本次培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證7ml灌裝線灌裝的制品均為非最終滅菌產(chǎn)品。灌裝的產(chǎn)品名稱、規(guī)格如下：灌裝線西林瓶規(guī)格產(chǎn)品名稱（對(duì)應(yīng)投漿量）灌裝規(guī)格產(chǎn)品最大批量7ml灌裝線7ml人免疫球蛋白（1噸）3m

6、l/瓶約20000瓶1.5ml/瓶約40000瓶2.目的本驗(yàn)證的目的是使用培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)來證明7ml灌裝線的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、工藝操作等過程、方法和各種程序能夠防止微生物污染，本次培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證是每條生產(chǎn)線每班次每半年進(jìn)行一次的確認(rèn)活動(dòng)無菌保證能力達(dá)到可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)。*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼5of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案報(bào)告編寫方案的執(zhí)行4.2.質(zhì)量保證部職責(zé)審核方案保證在執(zhí)行前所有的先決條件得到滿足方案監(jiān)督執(zhí)行審核報(bào)告4.3.質(zhì)量控制部職責(zé)檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)是否合格4.4.設(shè)備部、物資管理部門各職責(zé)對(duì)方案中的相關(guān)項(xiàng)目進(jìn)行協(xié)助確認(rèn)4.5.質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人職責(zé)批準(zhǔn)方案

7、批準(zhǔn)報(bào)告5.法規(guī)和指南為編寫本方案，參考了以下法規(guī)和指南：5.1.法規(guī)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA），中國(guó)，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），2011年03月5.2.指南EudraLex第四卷歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南醫(yī)藥產(chǎn)品人用及獸用，2008年11月*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼6of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案6.參考文件為編寫本方案，參考了以下文件*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼7of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼8of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案7.生產(chǎn)工藝描述7.1.工藝流程圖C級(jí)潔凈區(qū)A/B級(jí)潔凈區(qū)

8、A/C級(jí)潔凈區(qū)*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼9of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼10of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案參與模擬灌裝人員進(jìn)行第一次正確更衣模擬正常灌裝模擬人員中午休息，第一次退出灌裝間1除菌過濾后QA取樣*0轉(zhuǎn)移消毒液組裝完成設(shè)備開始自凈對(duì)各分裝器具進(jìn)行無菌組裝將分裝器具通過層流小車轉(zhuǎn)移至灌裝間11模擬人為干預(yù)項(xiàng)11模擬設(shè)備故障目模擬設(shè)備正常灌裝模擬設(shè)備中午停機(jī)模擬人員正設(shè)備空轉(zhuǎn)?；顒?dòng)模擬灌裝人員進(jìn)行第二次正確更衣一模擬人員干預(yù)項(xiàng)目模擬正常灌裝設(shè)備空轉(zhuǎn)/模擬灌裝完成【Xj清場(chǎng)，各器具清潔取樣.模擬人員中途第二次退出灌裝間1-3

9、7.2.1模擬灌裝過程流程圖工甘承明曰TZ兮辛甘右卄1二*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼11of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案灌裝工藝每批次由1個(gè)班次執(zhí)行。具體的工藝操作過程如下。7.3.3生產(chǎn)前檢查在生產(chǎn)前檢查環(huán)境衛(wèi)生、設(shè)備、公共系統(tǒng)、上批次文件及物料和分裝用具。7.3.4操作前檢查包括分裝指令的接收和半成品交接確認(rèn)，生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)的檢查。7.3.5生產(chǎn)操作包括灌裝間1操作人員的進(jìn)入、分裝器具組裝前環(huán)境監(jiān)測(cè)、分裝器具的組裝、制品除菌過濾、灌裝和加塞操作。7.3.6軋蓋制品灌裝加塞后經(jīng)水平傳送帶傳至軋蓋間1軋蓋輸瓶網(wǎng)帶，然后開始進(jìn)行制品軋蓋，將剛開始軋蓋的制品抽樣進(jìn)行檢查，檢查合格后正

10、式開始制品軋蓋。7.4.基本原理培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)將使用TSB培養(yǎng)基進(jìn)行模擬灌裝及培養(yǎng)，綜合考慮生產(chǎn)線上所有潛在的污染風(fēng)險(xiǎn)因素，模擬無菌工藝生產(chǎn)過程，確認(rèn)TSB培養(yǎng)基是否在工藝過程中被污染。它將模擬無菌工藝生產(chǎn)的操作，并考慮最差情況的模擬，對(duì)無菌操作進(jìn)行挑戰(zhàn)。模擬過程中的環(huán)境監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)也將作為工藝評(píng)估的有用信息。無菌工藝模擬主要關(guān)注的是工藝、人員、設(shè)備和器具。7.5.工藝：*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼12of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案軋蓋7.6.人員：所有參與無菌工藝過程的人員：生產(chǎn)線各個(gè)崗位上的操作人員，包括西林瓶清洗滅菌、膠塞及鋁蓋清洗滅菌、無菌過濾、灌裝、軋蓋等；質(zhì)保人

11、員；維修人員。7.7.設(shè)備和器具：與物料直接接觸的工藝設(shè)備，如灌裝機(jī)；其他工藝設(shè)備：包括洗瓶機(jī)、滅菌隧道、軋蓋機(jī)、濕熱滅菌柜等；環(huán)境控制設(shè)備，包括RABS、層流罩、傳遞窗；監(jiān)測(cè)系統(tǒng)與儀器，包括塵埃粒子測(cè)試儀、浮游菌取樣儀等；輔助器具，包括物料傳遞桶，取樣器具等。7.8.運(yùn)行頻次和周期培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行三次合格試驗(yàn)?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。正常生產(chǎn)期間培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)按照每條生產(chǎn)線每班次每半年進(jìn)行一次，每次至少一批。本次為培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)每半年進(jìn)行一次的驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)進(jìn)行1次合格試驗(yàn)，即完成1批驗(yàn)證。綜

12、合以上信息，模擬灌裝方案安排如下：*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼13of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案本次模擬灌裝批量約為20000瓶/次，灌裝量3ml/瓶進(jìn)行模擬，旨在使培養(yǎng)基充分的與生產(chǎn)用的器具、設(shè)備充分接觸，從而全面檢查生產(chǎn)工藝的無菌保證水平。7.10.模擬物料和培養(yǎng)基7ml灌裝線是將產(chǎn)品在無菌保證的條件下進(jìn)行灌裝的過程，主要工藝步驟包括西林瓶的清洗滅菌、免洗膠塞滅菌、無菌過濾、無菌灌裝加塞、軋蓋等。根據(jù)PIC/SPI007-5無菌工藝驗(yàn)證的建議，無菌工藝模擬所需的培養(yǎng)基需要能支持大范圍的微生物生長(zhǎng)，也就是能支持諸如枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉和芽孢梭菌等

13、大范圍的微生物生長(zhǎng)；胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基（TSB）不僅適合于需氧菌的生長(zhǎng)，而且適合真菌生長(zhǎng)。因此，本次模擬灌裝采用TSB培養(yǎng)基作為模擬物料，并進(jìn)行培養(yǎng)。用TSB培養(yǎng)基模擬物料在灌裝機(jī)中的灌裝過程，然后進(jìn)行壓塞，軋蓋等。在工藝模擬過程中，需要對(duì)配制好的培養(yǎng)基和滅菌后的培養(yǎng)基進(jìn)行無菌和促生長(zhǎng)能力測(cè)試，以確認(rèn)工藝模擬使用的培養(yǎng)基適合微生物的生長(zhǎng)。7.11.密閉和開放系統(tǒng)本工藝中包含在“密閉”和“開放”系統(tǒng)下的兩種操作。有無菌物料暴露的“開放”環(huán)節(jié)采用A級(jí)送風(fēng)保護(hù)。對(duì)開放系統(tǒng)下的操作判定為高風(fēng)險(xiǎn)，每次都要在驗(yàn)證中進(jìn)行確認(rèn)；對(duì)密閉系統(tǒng)下的操作判定為低風(fēng)險(xiǎn)，可以在驗(yàn)證過程中進(jìn)行監(jiān)控即可。序號(hào)項(xiàng)目名稱密閉

14、/開放當(dāng)前控制方法風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別1.西林瓶的清洗開放D級(jí)環(huán)境甘田忌心公賂*E忌承曰土貝出【I日咎小主、/口F亠厶心苗甘田4u-rrt*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼14of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案序號(hào)項(xiàng)目名稱密閉/開放當(dāng)前控制方法風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別7.滅菌后鋁塑蓋轉(zhuǎn)運(yùn)和添加開放C級(jí)到A級(jí)保護(hù)8.無菌管道連接開放A級(jí)保護(hù)9.除菌過濾器的連接開放A級(jí)保護(hù)10.陶瓷泵安裝開放A級(jí)保護(hù)11.過塞板安裝密閉A級(jí)保護(hù)12.壓塞盤安裝密閉A級(jí)保護(hù)13.膠塞料斗安裝開放A級(jí)保護(hù)14.膠塞緩沖斗安裝開放A級(jí)保護(hù)15.分液器連接開放A級(jí)保護(hù)16.硅膠管及灌裝針頭連接開放A級(jí)保護(hù)17.100L緩沖罐的連接開放A級(jí)保

15、護(hù)18.鋁蓋緩沖斗開放C級(jí)到A級(jí)保護(hù)19.除菌過濾密閉A級(jí)保護(hù)20.灌裝、加塞過程開放RABS內(nèi)*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼15of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案嚴(yán)重性是衡量危害可能后果的一個(gè)指標(biāo)。在此階段需要對(duì)失效的可能后果進(jìn)行評(píng)估。對(duì)失效可能造成的影響進(jìn)行描述（即使沒有失效發(fā)生的大的可能性）。面表格是對(duì)分級(jí)的說明。對(duì)于每個(gè)確認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)均要確定嚴(yán)重性。嚴(yán)重性描述高（H）預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生顯著的影響（不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）。中（M）預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生較小的影響（不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）。低（L）預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無影響或很微小的影響（質(zhì)量在標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)）。注:當(dāng)潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)的嚴(yán)重性被評(píng)估為“H

16、”，該工藝參數(shù)被自動(dòng)升級(jí)為關(guān)鍵工藝參數(shù)?？赡苄裕≒）發(fā)生的可能性是列出可能發(fā)生的原因及產(chǎn)生所描述的失效模式的可能性。在現(xiàn)有或類似的設(shè)計(jì)/過程歷史數(shù)據(jù)可用來評(píng)估可能性。了解失效發(fā)生的可能性，幫助選擇適宜的控制方法對(duì)所確定的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制。描述失效發(fā)生的可能性（依據(jù)失效來源的描述）。表列出對(duì)于每種確認(rèn)原因的可能性分級(jí)?？赡苄悦枋龈撸℉）發(fā)生可能性高。以往經(jīng)驗(yàn)表明已經(jīng)發(fā)生過，或者明確知道會(huì)發(fā)生的，具有較窄的操作范圍的。根據(jù)知識(shí)判斷可能會(huì)發(fā)生的。操作范圍接近于設(shè)定范圍，或參數(shù)中（M）*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼16of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案嚴(yán)重性高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別2風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別1風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別1嚴(yán)重

17、性中風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別3風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別2風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別1嚴(yán)重性低風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別3風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別3風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別2可檢測(cè)性（D）可檢測(cè)性是基于確定的過程控制/檢查將產(chǎn)生原因在失效前預(yù)防或消除的可能性。了解失效的可檢測(cè)性也可以幫助選擇適宜的控制方法對(duì)所確定的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制。失效可以通過自控系統(tǒng)自動(dòng)檢測(cè)，或是通過手動(dòng)方法進(jìn)行檢測(cè)。描述失效的可檢測(cè)性。表列出對(duì)于每種可檢測(cè)性的分級(jí)?？蓹z測(cè)性描述高（H）失效能通過設(shè)備控制及報(bào)警自動(dòng)發(fā)現(xiàn)，并能自動(dòng)采取恢復(fù)措施。中（M）失效很容易被操作人員或通過報(bào)警方式發(fā)現(xiàn)。低（L）失效不太可能被操作人員或設(shè)備控制系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。7.13.工藝風(fēng)險(xiǎn)分析在生產(chǎn)工藝過程中的很多步驟中會(huì)有一些操作對(duì)非最終滅菌產(chǎn)品的無菌水平存在

18、關(guān)鍵的影響，*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼17of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案序號(hào)工序可能出現(xiàn)的情況對(duì)無菌性影響的風(fēng)險(xiǎn)分析關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)控制措施西林瓶的清洗滅菌西林瓶的清洗、滅菌不合格直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的洗瓶機(jī)和滅菌隧道的PQ已完成除菌過濾膠塞滅菌不合格直接影響產(chǎn)品無菌性過濾器完整性檢測(cè)不合格直接影響產(chǎn)品無菌性無菌管道連接直接影響產(chǎn)品無菌性膠塞滅菌后檢查打包所用呼吸袋邊上的滅菌指示帶是否變色濕熱滅菌柜的PQ已完成制定SOP,每次在過濾完成后檢測(cè)完整性檢測(cè)過濾后培養(yǎng)基的無菌性操作人員應(yīng)完成培訓(xùn)，并考評(píng)合格在模擬灌裝試驗(yàn)中模擬過程操作分裝器具的組裝直接影響產(chǎn)品無菌性只有經(jīng)培訓(xùn)且考核合

19、格的人員才能進(jìn)行組裝操作滅菌后膠塞的轉(zhuǎn)運(yùn)和添加直接影響產(chǎn)品無菌性操作人員應(yīng)完成培訓(xùn)，并考評(píng)合格在模擬灌裝試驗(yàn)中模擬過程操作灌裝過程直接影響產(chǎn)品無操作人員應(yīng)完成培訓(xùn)，并考評(píng)合格*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼18of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案序號(hào)工序可能出現(xiàn)的情況對(duì)無菌性影響的風(fēng)險(xiǎn)分析關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)控制措施灌裝過程停機(jī)增加物料在設(shè)備中的保留或暴露時(shí)間關(guān)鍵的定期進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)在模擬灌裝過程中設(shè)備進(jìn)行維修5.軋蓋工序軋蓋不嚴(yán)密影響包裝密封性，導(dǎo)致產(chǎn)品被污染關(guān)鍵的在模擬灌裝過程中模擬軋蓋過程7.14.模擬項(xiàng)目7.14.1模擬灌裝過程以考察物料暴露最長(zhǎng)時(shí)間和最大灌裝速度的最大操作難度下工藝的無菌

20、保證；灌裝機(jī)各分裝器具經(jīng)滅菌后的無菌組裝如設(shè)備部件組裝、灌裝針頭的連接等；7.14.3模擬最多進(jìn)入灌裝間的人數(shù)包括現(xiàn)場(chǎng)操作人員（4人）、維修人員（1人）、現(xiàn)場(chǎng)QA人員（1人）等，但是同時(shí)在灌裝間的總?cè)藬?shù)不超過5人；7.14.4人員干預(yù)模擬人員干預(yù)項(xiàng)目（灌裝過程中）模擬人員干預(yù)次數(shù)/時(shí)間次數(shù)/時(shí)間項(xiàng)目（軋蓋過程中）開RABS門次數(shù)開RABS門次數(shù)*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼19of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案調(diào)整裝量5次/班次/批倒瓶2次/班次/批更換沉降菌碟2次/班次/批灌裝過程中卡塞2次/班次/批注：模擬灌裝過程中有人員干預(yù)的情況下灌裝的培養(yǎng)基要用記號(hào)筆做好標(biāo)記單獨(dú)培養(yǎng)7.1

21、4.5模擬人員活動(dòng)模擬人員活動(dòng)次數(shù)/時(shí)間模擬人員活動(dòng)次數(shù)/時(shí)間手消毒20-30分鐘進(jìn)行一次模擬灌裝人員中途休息1次/人/批更換手套至少母隔小時(shí)更換一雙手套，但在操作過程中手套被污染，應(yīng)立即進(jìn)行更換、消毒模擬設(shè)備故障，灌裝機(jī)灌裝過程中停機(jī)，維修人員模擬維修1次/班次/批/10min接打車間內(nèi)線電話不做規(guī)定加膠塞9次/班次/批寫記錄不做規(guī)定加鋁蓋10次/班次/批7.14.6模擬最差條件膠塞、灌裝機(jī)部件、器具滅菌后放至相應(yīng)SOP規(guī)定的最長(zhǎng)時(shí)間前(48h)使用。使用的物品應(yīng)放至相應(yīng)SOP最長(zhǎng)的保留時(shí)間前使用，如潔凈工作服(72h)等。*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼20of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬

22、灌裝驗(yàn)證方案2灌裝機(jī)分裝器具滅菌后的無菌組裝1次Y3模擬最多進(jìn)入灌裝間的人數(shù)，同時(shí)在灌裝間的總?cè)藬?shù)5人Y4人員干預(yù)最大次數(shù)按照本方案7.14.4條執(zhí)行Y5模擬人員活動(dòng)按照本方案7.14.5條執(zhí)行Y6模擬人員中途休息1次/人/批Y7膠塞、灌裝機(jī)部件、器具滅菌后放置至相應(yīng)SOP規(guī)定的最長(zhǎng)時(shí)間前使用48hY8使用的物品應(yīng)放置至相應(yīng)SOP規(guī)定最長(zhǎng)的保留時(shí)間前使用，如潔凈工作服72hY9模擬設(shè)備故障，灌裝過程中停機(jī)10minY10模擬正常停機(jī)60minY7.15.灌裝體積計(jì)算7ml的瓶高，選擇培養(yǎng)基體積時(shí)，應(yīng)保證滿足瓶容量1/31/2,目前選定的3ml的灌裝體積。*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼21o

23、f96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案在最終檢測(cè)時(shí)如果發(fā)現(xiàn)有產(chǎn)品染菌，應(yīng)啟動(dòng)偏差調(diào)查，偏差調(diào)查至少應(yīng)注明發(fā)現(xiàn)染菌的產(chǎn)品的發(fā)生時(shí)間，并應(yīng)當(dāng)進(jìn)行菌種鑒別，至少鑒定到屬，如果有可能則鑒定到種。7.17.人員各崗位操作人員和參加驗(yàn)證的人員數(shù)目列表序號(hào)工序名稱每班人數(shù)1西林瓶的清洗、滅菌崗位32灌裝物品準(zhǔn)備63灌裝、加塞44軋蓋35清洗/滅菌操作員潔凈服處理操作員消毒液配制/清潔操作員56維修人員27質(zhì)保人員27.18.工藝模擬本次驗(yàn)證使用3g/100ml胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基(TSB)模擬7ml制品的無菌灌裝過程，按照方案描述進(jìn)行模擬灌裝，將無菌TSB培養(yǎng)基按照3ml/瓶，灌入西林瓶，然后進(jìn)行加經(jīng)過

24、最終除菌濾器后取樣Cr-l-r*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼22of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案西林瓶在完成洗瓶機(jī)清洗，滅菌隧道滅菌后經(jīng)傳送帶傳送至灌裝機(jī)，灌裝機(jī)裝量自動(dòng)調(diào)節(jié)和控制，將TSB培養(yǎng)基裝入西林瓶中，經(jīng)過液體灌裝器灌裝3g/100mlTSB培養(yǎng)基，經(jīng)過加塞后，轉(zhuǎn)移至軋蓋機(jī)進(jìn)行軋蓋。本次驗(yàn)證活動(dòng)共進(jìn)行一批模擬灌裝試驗(yàn)，前10000瓶采用220瓶分鐘的最快速度灌裝，后10000瓶采用180瓶/分鐘速度灌裝，模擬試驗(yàn)包含日常生產(chǎn)可能的灌裝速度范圍，分別考察灌裝線在相應(yīng)灌裝速度時(shí)可能的操作難度和可能的最長(zhǎng)暴露時(shí)間，從而考察灌裝線灌裝工藝的無菌保證水平。培養(yǎng)基模擬灌裝執(zhí)行過程中詳

25、細(xì)的操作步驟，包括生產(chǎn)操作的模擬，設(shè)備的清洗、滅菌，分別按各個(gè)生產(chǎn)崗位的工藝操作SOP及設(shè)備/儀器操作SOP進(jìn)行，以盡可能的模擬日常生產(chǎn)的實(shí)際情況，考察生產(chǎn)車間7ml灌裝線的無菌保證能力。在本方案中只對(duì)主要操作過程和控制參數(shù)進(jìn)行描述。在培養(yǎng)結(jié)束后，取25瓶灌有TSB的產(chǎn)品，進(jìn)行促生長(zhǎng)能力檢測(cè)，以保證TSB在使用后仍有合格的促生長(zhǎng)能力。7.19.取樣計(jì)劃本次驗(yàn)證過程中的取樣計(jì)劃如下：序號(hào)測(cè)試項(xiàng)目合格標(biāo)準(zhǔn)取樣量取樣時(shí)間無菌應(yīng)無菌5瓶/次X3（前中后）灌裝完成無菌應(yīng)無菌200ml*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼23of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案5培養(yǎng)基促生長(zhǎng)能力應(yīng)符合2015版中國(guó)藥典

26、四部1011無菌檢查法，各試驗(yàn)菌均生長(zhǎng)良好。25瓶樣品培養(yǎng)14天完成后。7.20.培養(yǎng)基灌裝產(chǎn)品的處理培養(yǎng)基模擬灌裝過程中使用的所有的培養(yǎng)基（包括染菌的和未染菌的），經(jīng)處理后送醫(yī)療廢棄物處理中心進(jìn)行銷毀。7.21.培養(yǎng)基模擬灌裝清潔確認(rèn)7.21.1設(shè)備的清潔結(jié)構(gòu)、取樣位置及測(cè)試項(xiàng)目描述為確定培養(yǎng)基模擬灌裝完成后、培養(yǎng)基在與其接觸的設(shè)備部件上可能的殘存情況，根據(jù)清潔風(fēng)險(xiǎn)分析方法在清洗完成后對(duì)相關(guān)設(shè)備進(jìn)行清潔確認(rèn)，需進(jìn)行清潔確認(rèn)的設(shè)備部件、取樣位置及清潔測(cè)試項(xiàng)目明細(xì)及如下表：序號(hào)設(shè)備名稱設(shè)備編號(hào)取樣點(diǎn)取樣方法測(cè)試項(xiàng)目罐蓋1.100L緩沖罐N/A罐體內(nèi)壁進(jìn)液口在清潔驗(yàn)證過程中進(jìn)行擦拭取樣、淋洗水取樣

27、目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼24of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案3.分液器N/A分液器外表面在清潔驗(yàn)證過程中進(jìn)行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率分液器內(nèi)壁4.連接硅膠軟管N/A軟管內(nèi)壁在清潔驗(yàn)證過程中進(jìn)行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率灌裝針頭5.陶瓷泵N/A泵芯在清潔驗(yàn)證過程中進(jìn)行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率泵筒6.制品管道及閥門N/A閥門內(nèi)壁及管道內(nèi)壁在清潔驗(yàn)證過程中進(jìn)行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率7.21.2樣品編

28、號(hào)原則對(duì)于設(shè)備部件的沖淋電導(dǎo)率樣品，編號(hào)按照正常工藝流程，對(duì)設(shè)備各個(gè)取樣點(diǎn)進(jìn)行編排，編號(hào)順序?yàn)镽D001、RD002、RD003。*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼25of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案編號(hào)確認(rèn)/測(cè)試名稱1人員確認(rèn)2生產(chǎn)文件確認(rèn)3QC文件確認(rèn)4培訓(xùn)確認(rèn)5測(cè)試儀器儀表校準(zhǔn)確認(rèn)6生產(chǎn)相關(guān)驗(yàn)證狀態(tài)確認(rèn)7公用工程相關(guān)驗(yàn)證狀態(tài)確認(rèn)8QC相關(guān)驗(yàn)證狀態(tài)確認(rèn)9原輔料確認(rèn)10胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基準(zhǔn)備確認(rèn)11接觸產(chǎn)品包裝材料準(zhǔn)備確認(rèn)12培養(yǎng)室培養(yǎng)能力確認(rèn)13人員更衣確認(rèn)14灌裝過程模擬記錄15目測(cè)檢查記錄*有限公司文件編號(hào)MFVP-*頁(yè)碼26of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案具體

29、確認(rèn)/測(cè)試項(xiàng)目見確認(rèn)報(bào)告。10.偏差處理在整個(gè)方案執(zhí)行過程中所發(fā)生的偏差，需按照偏差處理操作規(guī)程處理。出現(xiàn)每個(gè)偏差都要給予一個(gè)唯一的編號(hào)并記錄在偏差報(bào)告里。在偏差清單中，匯總所有的偏差，并注明解決日期。如有需要可復(fù)印偏差報(bào)告。11.變更控制驗(yàn)證中的變更按照變更控制管理規(guī)程進(jìn)行控制并提交報(bào)告，變更控制表將被收集。12.附件清單在附件清單中記錄所有附在本方案中的測(cè)試報(bào)告，注明附件編號(hào)、測(cè)試報(bào)告號(hào)、名稱和頁(yè)數(shù)。13.支持性附錄清單在支持性附錄清單中記錄所有對(duì)測(cè)試報(bào)告數(shù)據(jù)進(jìn)行支持的各類文件，如：培訓(xùn)記錄、校準(zhǔn)證書、各種圖表等文件。應(yīng)注明附錄編號(hào)、名稱和頁(yè)數(shù)。附錄編號(hào)可遵循附錄所屬附件號(hào)碼，即所屬附件1

30、的附錄即為附錄1。如附件中僅有一個(gè)附錄，則以附錄所屬附件編號(hào)表示，例如：附錄1，附錄4。如一個(gè)附件中包含多個(gè)附錄，可按順序進(jìn)行編號(hào)，例如：附錄1-1，附錄1-2。名稱為此附錄的名稱。頁(yè)數(shù)為此項(xiàng)附錄所包含所有頁(yè)數(shù)。13.測(cè)試報(bào)告按照本方案中的測(cè)試項(xiàng)目設(shè)置，測(cè)試報(bào)告為：*有限公司文件編號(hào)MFVP*頁(yè)碼27of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案測(cè)試報(bào)告1人員確認(rèn)目的確認(rèn)所有執(zhí)行本方案的人員以及簽名。程序列出所有在執(zhí)行本方案的人員（姓名、簽名、部門、職位）。執(zhí)行方案人員本人在簽名處使用黑色簽字筆書寫?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)所有執(zhí)行本方案的人員（姓名、簽名、部門、職位和日期）已記錄。所有執(zhí)行本方案人員本人使用黑

31、色簽字筆正確書寫。序號(hào)姓名部門職位簽名日期12345*有限公司文件編號(hào)MFVP*頁(yè)碼28of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案68101213141516*有限公司文件編號(hào)MFVP*頁(yè)碼29of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案:192021222324252627*有限公司文件編號(hào)MFVP*頁(yè)碼30of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案282930313233*有限公司文件編號(hào)MFVP*頁(yè)碼31of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案測(cè)試報(bào)告2生產(chǎn)文件確認(rèn)目的確認(rèn)在培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證中使用的工藝規(guī)程（或培養(yǎng)基模擬灌裝生產(chǎn)記錄）以及崗位SOP均已存在。確認(rèn)在培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證中使

32、用的工藝規(guī)程（或培養(yǎng)基模擬灌裝記錄）以及崗位SOP已經(jīng)過批準(zhǔn)，為現(xiàn)行版本。程序?qū)⒂糜谂囵B(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證的工藝規(guī)程（或培養(yǎng)基模擬灌裝記錄）和崗位SOP文件填寫在測(cè)試報(bào)告中。檢查文件名稱、編號(hào)、版本號(hào)?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)所有必需的生產(chǎn)文件或記錄均已存在。所有必需的生產(chǎn)文件或記錄已經(jīng)過批準(zhǔn)，為現(xiàn)行版本。序號(hào)文件名稱編號(hào)版本號(hào)是否符合要求1.是否2.是否3.是否4.是否5.是否*有限公司文件編號(hào)MFVP*頁(yè)碼32of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案6.是否7.是否8.是否9.是否10.是否11.是否12.是否13.是否備注/偏差/支持性文件：結(jié)論：合格不合格執(zhí)行人簽字/日期審核人簽字/日期*有限公司文件

33、編號(hào)MFVP*頁(yè)碼33of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案測(cè)試報(bào)告3QC文件確認(rèn)目的確認(rèn)在培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證中使用的QC文件均已存在。確認(rèn)在培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證中使用的QC文件已經(jīng)過批準(zhǔn)，為現(xiàn)行版本。程序?qū)⒂糜谂囵B(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證的QC文件填寫在測(cè)試報(bào)告中。檢查文件名稱、編號(hào)、版本號(hào)?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)所有必需的QC文件均已存在。所有必需的QC文件已經(jīng)過批準(zhǔn)，為現(xiàn)行版本。序號(hào)文件名稱編號(hào)版本號(hào)是否符合要求1是否2是否3是否4是否5是否*有限公司文件編號(hào)MFVP*頁(yè)碼34of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案6是否7是否8是否9是否10是否備注/偏差/支持性文件：結(jié)論：合格不合格執(zhí)行人簽字/日期審

34、核人簽字/日期*有限公司文件編號(hào)MFVP*頁(yè)碼35of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案測(cè)試報(bào)告4培訓(xùn)確認(rèn)目的確認(rèn)所有參與方案實(shí)施的人員經(jīng)過驗(yàn)證活動(dòng)培訓(xùn)。程序?qū)Ψ桨笇?shí)施人員進(jìn)行7ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案培訓(xùn)，記錄方案名稱、方案編號(hào)、版本號(hào)，并由培訓(xùn)人對(duì)方案實(shí)施人員培訓(xùn)效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。檢查方案實(shí)施人員經(jīng)過其相應(yīng)崗位的操作SOP的培訓(xùn)，并填寫有培訓(xùn)記錄。檢查的范圍包括所有參與本方案實(shí)施的人員，例如車間操作人員、取樣人員、QC檢測(cè)人員等?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)所有方案實(shí)施人員已經(jīng)過7ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案培訓(xùn)，培訓(xùn)效果合格。所有方案實(shí)施人員均經(jīng)過了其相應(yīng)崗位的操作SOP的培訓(xùn)，培訓(xùn)記錄存在。

35、序號(hào)姓名部門/職位培訓(xùn)效果確認(rèn)培訓(xùn)記錄結(jié)果1.合格不合格有無合格不合格2.合格不合格有無合格不合格3.合格不合格有無合格不合格4.合格不合格有無合格不合格5.合格不合格有無合格不合格*有限公司文件編號(hào)MFVP*頁(yè)碼36of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案6.合格不合格有無合格不合格7.合格不合格有無合格不合格8.合格不合格有無合格不合格9.合格不合格有無合格不合格10.合格不合格有無合格不合格11.合格不合格有無合格不合格12.合格不合格有無合格不合格13.合格不合格有無合格不合格14.合格不合格有無合格不合格15.合格不合格有無合格不合格16.合格不合格有無合格不合格17.合格不合格有無合格不合格18.合格不合格有無合格不合格*有限公司文件編號(hào)MFVP*頁(yè)碼37of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案19.合格不合格有無合格不合格20.合格不合格有無合格不合格21.合格不合格有無合格