2022年中藥藥劑學(xué)20生物藥劑學(xué)及藥物動(dòng)力學(xué)

1、- -其次十章第一節(jié)概述其次十章生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)藥物是物質(zhì)、生物活性、適用性等三要素構(gòu)成的體系；藥劑學(xué)的主要任務(wù)是將已證明有生物活性的物質(zhì),制成 具引適當(dāng)劑型的制劑,并將其應(yīng)用于臨床,使生物活性物質(zhì)在機(jī)體內(nèi)的特定部位出現(xiàn)肯定的生物效應(yīng)而到達(dá)預(yù) 防、治療和診斷疾病的作用；但直到 20 世紀(jì) 50 歲月,藥劑學(xué)討論重點(diǎn)仍局限于制劑工藝、經(jīng)受以及藥劑的外 觀、含量指標(biāo)和提高生產(chǎn)效率等方面； 20世紀(jì) 60 歲月以來(lái),隨著醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)的開(kāi)展,人們對(duì)藥物制劑的質(zhì)量與療效有了新的熟悉；藥物制成劑型個(gè) 再僅僅是賜予肯定的形狀,藥物制劑產(chǎn)生的藥效不僅與藥物的劑量和化學(xué)構(gòu)造有關(guān),同時(shí)仍受到各種劑型因素和

2、生物因素的影響,化學(xué)等值并不肯定生物等效；深化討論影響藥物制劑療效的各種因素,以及藥物在體內(nèi)的各種 變化過(guò)程,才能為指導(dǎo)平安合理用藥、制劑處方和工藝設(shè)計(jì)、劑型改進(jìn)等供應(yīng)量化掌握指標(biāo)；這樣,兩門(mén)新的藥 劑學(xué)分支學(xué)科生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)快速開(kāi)展起來(lái)；二、生物藥劑學(xué)的討論內(nèi)容 *1、生物藥劑學(xué)的概念 系指討論藥物及其制劑在體內(nèi)吸取、分布、代謝、排泄過(guò)程,說(shuō)明藥物的劑型因素,用藥對(duì)象的生物因素與藥效 之間的關(guān)系的一門(mén)學(xué)科；目的：正確評(píng)判藥劑質(zhì)量,合理制藥、臨床合理用藥,確保藥物制劑平安、有效；*2、討論內(nèi)容 1劑型因素與療效關(guān)系 狹義的劑型指針劑、片劑等詳細(xì)劑型；廣義的劑型包括：藥物的理化性質(zhì)、輔料

3、的性質(zhì)用量、劑型用法、藥物的 配伍及體內(nèi)的相互作用,制劑的工藝過(guò)程等；2用藥對(duì)象的生物因素 種族差異、在不同地理區(qū)域、性別、年齡、生理病理?xiàng)l件、遺傳因素等 3藥效 藥物及制劑在臨床療效、副作用,毒性方面的總評(píng)判 二、藥物動(dòng)力學(xué)的含義與討論內(nèi)容 藥物動(dòng)力學(xué)是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理定量地描述藥物通過(guò)各種途徑進(jìn)入體內(nèi)的吸取、分布、代謝和排泄等過(guò)秤的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律即討論藥物在體內(nèi)存在的位置、數(shù)量 的科學(xué)；或濃度 之間的關(guān)系,并提出說(shuō)明這些數(shù)據(jù)所需要的數(shù)學(xué)關(guān)系式藥物動(dòng)力學(xué)致力于探討藥物在體內(nèi)的經(jīng)時(shí)變化過(guò)程；并提出這種變化過(guò)程的數(shù)學(xué)模型；其主要討論內(nèi)容如下： 1建立藥物動(dòng)力學(xué)模型；選用恰當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)方法、解析處理試驗(yàn)

4、數(shù)據(jù)濃度 2討論制劑的生物利用度；用于定量說(shuō)明和比較制劑的內(nèi)在質(zhì)量；的時(shí)間函數(shù),測(cè)算動(dòng)力學(xué)參數(shù)； 3應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案；確定給藥劑量、給藥間隔及個(gè)體化給藥方案等,到達(dá)最有效的治療作 用,為臨床藥學(xué)工作供應(yīng)科學(xué)依據(jù)； 4討論藥物體外的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 如溶出速度等 與體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的關(guān)系；查找比較便利的體外測(cè)定方法以合理地 反映藥物制劑的體內(nèi)持征； 5指導(dǎo)與評(píng)估藥物制劑的設(shè)計(jì)與生產(chǎn),為改進(jìn)藥物劑型,討論新產(chǎn)品如緩釋劑等供應(yīng)理論依據(jù)；6探討藥物化學(xué)構(gòu)造與藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)之間的關(guān)系；指導(dǎo)藥物化學(xué)構(gòu)造改造找高效低毒的新藥；三、生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)的關(guān)系 生物藥劑學(xué)是藥物動(dòng)力學(xué)與藥劑學(xué)結(jié)合的產(chǎn)物；

5、生物藥劑學(xué)要說(shuō)明藥物的劑型因素、生物因素與藥效之間的關(guān) 系就必需借助于藥物動(dòng)力學(xué)的手段來(lái)明白藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律；其目的在于為正確評(píng)判藥物制劑的質(zhì) 量,設(shè)計(jì)合理的劑型、制劑處方與工藝,臨床合理應(yīng)用等供應(yīng)科學(xué)依據(jù)；藥物動(dòng)力學(xué)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用,第一是生物利用度和制劑工藝討論方面：制劑的生物利用度討論所采納的血藥濃 度和尿藥濃度的單次或多次給藥測(cè)定法,都需依據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)的原理,藥物動(dòng)力學(xué)和生物藥劑學(xué)作為藥劑學(xué)的分支學(xué)科,從產(chǎn)生以來(lái)就互為依存,共同開(kāi)展；生物藥劑學(xué)為藥物動(dòng)力學(xué)開(kāi)創(chuàng)了廣泛的實(shí)際應(yīng)用領(lǐng)域,而藥物動(dòng)力學(xué)那么為生物藥劑學(xué)的深化討論和開(kāi)展供應(yīng)了 牢靠的理論依據(jù)和有力的討論手段；三、中藥制劑生

6、物有效性討論現(xiàn)狀與意義一討論方法：1、有效成清晰確,可挑選有效局部體內(nèi)測(cè)定指標(biāo)成分- word.zl- -2、有效成分不明,測(cè)定方法不明確藥理效應(yīng)指標(biāo) 二意義： P560 1 優(yōu)選藥物劑型,為劑型改革供應(yīng)依據(jù) 通常將同一處方的藥物制成幾種不同劑型,進(jìn)展體外溶出度和體內(nèi)生物 利用度的測(cè)定,從中優(yōu)選誕生物利用度高、溶出度符合用藥目的和要求的劑型； 2評(píng)判制劑內(nèi)在質(zhì)量,分析影響藥效的因素 對(duì)制劑體外溶出度和體內(nèi)生物利用度的討論較客觀地評(píng)判制劑 的內(nèi)在質(zhì)里,并能反時(shí)發(fā)覺(jué)存在的問(wèn)題,找出影響藥效的關(guān)鍵,優(yōu)選出最正確生產(chǎn)工藝、相宜輔料和合理的操作 方法；如將難溶性穿心蓮內(nèi)酯制成固體分散物,進(jìn)一步壓制成片劑

7、,與未經(jīng)固體分散法處理壓制的片劑進(jìn)展溶出 度比照,前者明顯優(yōu)于后者；3擬定給藥方案,因此,討論藥物在體內(nèi)的吸取、分布、代謝和排泄,求出主藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；如：吸取速率常 數(shù)Ka,排除速率常數(shù) K、生物半定期 t0.5、表現(xiàn)分布容積 V、達(dá)峰時(shí)間 tp、最大峰值 CP等,繪制血藥經(jīng)時(shí)曲 線運(yùn)算 AUC ,求生物利用度BA. 4.探討生物藥劑學(xué)的討論方法：如溶出度測(cè)定方法；大鼠小腸吸取的討論方法,動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕?生物藥劑 學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法的討論：測(cè)定血、尿、局部組織器官等的藥物濃度：因體內(nèi)藥物濃度極低法靈敏度高、精細(xì)度好、專屬性強(qiáng)、重現(xiàn)性好10-2102 ug/ml ,干擾物質(zhì)多,要求檢測(cè)方方法

8、常用 HPLC、 TLCS、 UV、 GS、H C NM 等；新開(kāi)展的有穩(wěn)固同位素標(biāo)記法示蹤法如 14C、 3H 標(biāo)記 法：該方法適用范疇較廣,測(cè)定也便利,但必需進(jìn)展嚴(yán)密的試驗(yàn)設(shè)計(jì)；5. 依據(jù)機(jī)體生理功能設(shè)計(jì)新型制劑；如據(jù)胃內(nèi)生理功能設(shè)計(jì)胃內(nèi)漂浮片、生物粘附片、腸溶衣片；據(jù)吞噬細(xì)胞特點(diǎn)設(shè)計(jì)微粒給藥系統(tǒng),提高對(duì)靶組織的挑選性；6.討論新的給藥途徑與給藥方法；如透皮給藥系統(tǒng),鼻腔給藥、離子導(dǎo)入等；其次節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程 *一、藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程 藥物在體內(nèi)吸取、分布、代謝、排泄過(guò)程稱為藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程 吸?。核幬镉盟幉课惑w循環(huán) 分布：藥物血循環(huán)組織器管 代謝：藥物肝臟組織生物轉(zhuǎn)化 排除 排泄：

9、藥物腎臟肝、膽排泄出體外 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)：吸取、分布、排泄 二、細(xì)胞膜的構(gòu)造構(gòu)造：類脂雙分子層,其中鑲嵌蛋白質(zhì),有利于脂溶性,水溶性藥物通過(guò)；組成：類脂、蛋白質(zhì),分布有多糖、酶、載體、膜孔,*三、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 一被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 1、定義：存在于膜兩側(cè)的物質(zhì)順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn),即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn),稱被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；2.特點(diǎn)：順濃度差由高至低,不需載體,不耗能,對(duì)藥物無(wú)挑選性,無(wú)飽和與競(jìng)爭(zhēng)抑制作用等；為大局部藥 物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式；3.被動(dòng)擴(kuò)散的途徑：1類脂途徑單純擴(kuò)散：通過(guò)完整生物膜；如多數(shù)弱有機(jī)電解質(zhì),在體液 較大易通過(guò)；而離子型的大分子,不能通過(guò)類脂膜與膜上的微孔；pH 下,未解離的非離子型脂溶性2微孔轉(zhuǎn)

10、運(yùn)途徑：只有小分子分子量小于 100水溶性物質(zhì)才能通過(guò)微孔 如水、乙醇、尿素等 ,透過(guò)率低；人體各部位細(xì)胞膜的微孔大小不一,空腸粘膜微孔大于 8.5. ,回腸3 3.8. ,而毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及腎小球細(xì)胞膜的微孔大小約為 90. 分子量高達(dá) 1 萬(wàn)一 2 萬(wàn)的物質(zhì)也能透過(guò)；二 .載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)指膜上的化學(xué)載體與藥物結(jié)合并將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至膜的另側(cè),然后與藥物別離；載體轉(zhuǎn)運(yùn)分主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化轉(zhuǎn)運(yùn)；1.易化擴(kuò)散促進(jìn)擴(kuò)散,中介轉(zhuǎn)運(yùn)1定義：非脂溶性的藥物借助膜上載體通過(guò)生物膜從高濃度處向低濃度處擴(kuò)散；2特點(diǎn)：順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn),藥物從高濃度向低濃度擴(kuò)散；不消耗能量,但需要借助載體；有飽和現(xiàn)象,專屬性,部位特性,具有

11、競(jìng)爭(zhēng)抑制性；- word.zl- -擴(kuò)散速度與兩側(cè)濃度差不成正比；載體：膜上高分子特異載體蛋白質(zhì)+I+ 單粒, Vat B 1、 B2、 B17氨基酸等 2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：載體居間轉(zhuǎn)運(yùn)K+Na1、定義：藥物借助載體,從低濃度區(qū)向高濃度區(qū)逆向通過(guò)生物膜擴(kuò)散 2、特點(diǎn)：藥物從低濃度區(qū)向高濃度區(qū)逆濃度梯度擴(kuò)散；需細(xì)胞代謝供應(yīng)能量消耗能量,需借助載體的幫忙；有飽和現(xiàn)象,專屬性,部位特性,具有競(jìng)爭(zhēng)抑制性；透過(guò)率不與濃度成正比； 三 胞飲作用吞噬作用大分子的藥物蛋白質(zhì)等通過(guò)細(xì)胞膜的吞噬作用被吸取的過(guò)程藥物細(xì)胞膜內(nèi)隔形成小泡藥物攝于胞內(nèi)從細(xì)胞側(cè)緣排出基膜淋巴管吸取 四、藥物的吸取系指藥物從施藥部位向循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)

12、的過(guò)程；一胃腸道給藥吸取 1、口服吸?。?主要吸取部位：小腸；其粘膜外表形成很多環(huán)狀皺襞,其上布滿了絨毛突起,絨毛外層是吸取細(xì)胞,每個(gè)吸取細(xì)胞伸出大約500 個(gè)微絨毛系頂端的細(xì)胞膜突起,微絨毛是吸取場(chǎng)所,外表積龐大,約為70m2；吸取機(jī)制：被動(dòng)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 具有肝臟首過(guò)作用 2、口腔吸取 吸取部位：口腔粘膜； PH 值,唾液 PH=6 ,弱酸性藥更易吸??；吸取機(jī)制 :被動(dòng)擴(kuò)散 無(wú)肝臟首過(guò)作用 3、直腸吸?。何〔课唬褐蹦c肛門(mén)端吸取機(jī)制：被動(dòng)擴(kuò)散,少數(shù)藥物載體轉(zhuǎn)運(yùn),胞飲作用 PH 值：中性、微鹼性根本無(wú)肝臟首過(guò)作用70%以上藥物不經(jīng)肝臟代謝 二非胃腸道給藥：注射劑、軟膏劑、氣霧劑等 吸取部位：

13、肌肉組織、肺泡、皮膚 特點(diǎn)：吸取快皮膚給藥除外無(wú)肝臟首過(guò)作用 吸取機(jī)制：被動(dòng)擴(kuò)散,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 注射給藥部位與吸取途徑 1靜脈注射 BA 為 100%,無(wú)吸取過(guò)程；分布過(guò)程：靜注藥物上、下腔靜脈心臟肺動(dòng)脈靶器官 肺首過(guò)效應(yīng)：靜注局部藥物進(jìn)入肺后被巨噬細(xì)胞和代謝酶降解、排泄或貯藏而不能到達(dá)作用部位的現(xiàn)象；2.肌內(nèi)注射 平安,應(yīng)用廣；肌肉血管豐富流速快；藥物透過(guò)毛細(xì)血管吸取,其透過(guò)速度比其它生物膜快；肌注時(shí)通過(guò)毛細(xì)管壁經(jīng)常是限速過(guò)程；不同藥物吸取速度：脂溶性藥物 水溶性藥物 通過(guò)管壁間質(zhì)或細(xì)孔 3.皮下與皮內(nèi)注射與大分子藥物 淋巴系統(tǒng)吸取 皮下：藥物透過(guò)結(jié)締組織進(jìn)入毛細(xì)血管；吸取比肌注差,因血管少,血

14、流慢；對(duì)刺激敏銳；長(zhǎng)效制劑給藥部位；皮內(nèi)：血管細(xì)小,吸取難；作診斷與敏試；4.影響注射給藥的因素1 .生理因素：流量大那么吸取快：三角肌 摩與熱敷有利吸??； 股肌外側(cè) 臀大??；淋巴流量對(duì)大分子藥物或油溶媒藥物有影響；按2藥物理化性質(zhì)：a.分子量很大者吸取慢向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn),b.溶解度小常是限速因素；c.油水安排系數(shù)與解離度影響不大； d.藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合：使藥物濃度 ,吸取 ；可逆；3.劑型因素 : 釋藥速率大?。核芤?水混懸液 油溶液 O/W 乳劑 W/O 乳劑 油混懸液1溶液型：吸取快；影響因素有非水溶劑或混合溶劑、PH、滲透壓低滲時(shí)注射部位溶媒向四周擴(kuò)散,藥物濃度 ,擴(kuò)散 ,高滲時(shí)那么反之、

15、附加劑高分子增粘劑延長(zhǎng)吸??；2混懸型：藥物溶出速率為限速因素；溶出速率與藥物溶解度、外表積、晶型等的關(guān)；- word.zl- -3乳濁型：靜注： O/W 型,同混懸劑靜注；肌注：均經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)： W/O O/W；可制長(zhǎng)效制劑；五、藥物的分布：一定義：藥物從血液中轉(zhuǎn)運(yùn)到體內(nèi)各臟器、組織或靶器官的過(guò)程二影響藥物分布的因素 1藥物與血漿蛋白的結(jié)合 藥物血漿蛋白結(jié)合可逆性結(jié)合型不能轉(zhuǎn)運(yùn)或代謝游離型藥物濃度降低結(jié)合型藥物釋放藥物不與血漿蛋白結(jié)合游離型能自由轉(zhuǎn)運(yùn) 2血液循環(huán)與血管通透性 藥物的分布主要受組織器官血流量的影響,其次為毛細(xì)血管的透過(guò)性；血液循環(huán)快,血流量大,器官藥物濃度高；3組織結(jié)合與蓄積 組織

16、結(jié)合：組織與藥物的親和力大與組織結(jié)合力強(qiáng)組織中的濃度高于血漿中游離藥物的濃度挑選性高；蓄積：分布過(guò)程中,當(dāng)藥物與組織有特殊親和性時(shí),藥物從組織中解脫進(jìn)入血液的速度低于藥物自血液進(jìn)入組織 的速度,如連續(xù)給藥,組織中藥物濃度逐步上升的現(xiàn)象；作用： 1蓄積在靶器管,療效高；2蓄積在脂肪組織,貯存,延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間；3毒性藥物蓄積產(chǎn)生毒付反響可對(duì)機(jī)體造成危害；機(jī)理： 1藥物在組織內(nèi)轉(zhuǎn)化成極性的代謝物：2進(jìn)入組織的藥物,由于環(huán)境變化等緣由生成解離型物質(zhì)；3與組織成分結(jié)合,或者被攝人組織成分中等,使藥物較難透過(guò)脂質(zhì)膜而蓄積；4血腦屏障和血胎屏障 血腦屏障：腦組織對(duì)外來(lái)物質(zhì)有挑選地?cái)z取才能稱為血腦屏障,是為

17、了保證腦組織有穩(wěn)固的化學(xué)環(huán)境；水溶性和 極性藥物很難透入腦組織,而脂溶性小分子藥物能快速轉(zhuǎn)運(yùn)；形成緣由：腦和脊髓毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞被一層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍,細(xì)胞間聯(lián)致密,間隙極少；神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞富 有腦磷脂,形成了較厚的脂質(zhì)屏障,對(duì)于被動(dòng)擴(kuò)散的外來(lái)物質(zhì)具有高度的挑選性；血胎屏障：母體循環(huán)與胎兒體循環(huán)之間存在著胎盤(pán)屏障稱血胎屏障；5體液的 PH 值及藥物理化性質(zhì)Pka：如腦組織、唾液、乳汁中PH 均小于 7,而血液 PH7.4.對(duì)弱堿性藥物易于由血中進(jìn)入上述組織或體液；六、藥物的代謝 一定義：藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化；解毒,使藥物活性 ,或生成有活性的代謝產(chǎn)物代謝過(guò)程：藥物在血液,組織中轉(zhuǎn)化為無(wú)活性水溶

18、性大的物質(zhì)代謝產(chǎn)物的過(guò)程 肝臟：氧化反響為主,腸粘膜：結(jié)合反響為主,消化管：微生物酶解反響為主 二機(jī)制：藥物在體內(nèi)代謝過(guò)程都是酶系統(tǒng)藥酶的催化反響 微粒體中氧化、復(fù)原、水解、結(jié)合、甲基化藥酶存在于肝細(xì)胞的 線粒體中氧化脫氧、乙?；?、醇醛氧化氧化：藥物 + 肝微粒體細(xì)胞色素 P450 三 代謝部位：1、藥物在肝臟的代謝主要部位肝細(xì)胞微粒體,溶酶體,線粒體內(nèi)的藥酶作用 1酶促作用：某些藥物會(huì)提高肝微粒體藥酶的活性,使另一種藥物的代謝速度加快,作用 ,如苯磺鈉與抗凝血 藥同用使抗凝血作用 ；酶誘導(dǎo)劑同時(shí)也可加速本身的代謝,因此連續(xù)應(yīng)用這類酶誘導(dǎo)劑藥物時(shí),可導(dǎo)致其臨床療效逐步降低,這也是藥 物產(chǎn)生耐受

19、性的緣由之一；2酶抑作用：某些藥物會(huì)抑制什微粒體藥酶的活動(dòng),而使另一種藥物作用 ,如優(yōu)降寧與利血平合同,使利血平 由降壓作用翻轉(zhuǎn)升壓作用等；2、肝臟外代謝 主要代謝部位：消化管,腸松膜,其次肺、皮膚、腦、鼻粘膜、腎- word.zl- -四藥物代謝反響過(guò)程：氧化、復(fù)原水解1、第一相反響,引入官能團(tuán)：脂溶性藥物暴露極性基團(tuán)排泄酶分解、結(jié)合機(jī)體內(nèi)源性成分結(jié)合2、其次相反響,結(jié)合反響：結(jié)合物排泄五影響藥物代謝的因素 1給藥途徑與給藥方法 1 .同一藥物由于給藥途徑不同可影響藥物的代謝過(guò)程,從而影響藥理效應(yīng)；如特布他林：靜脈原形藥物占尿中總排泄量的70% -90%,余為硫酸結(jié)合物;口服后硫酸結(jié)合物約占

20、尿中總排出量的70%左右；這是由于經(jīng)腸粘膜吸取時(shí)形成了硫酸結(jié)合物；2 .給藥途徑不同代謝酶分布與局部組織的血流量不同藥物代謝差異 3 .口服藥物的“ 首過(guò)效應(yīng)是導(dǎo)致藥物體內(nèi)代謝差異的主要緣由；2給藥劑量與劑型 1 .劑量的影響：通常藥物代謝速度和藥量成正比,但藥量增到肯定程度,代謝酶達(dá)最大代謝才能時(shí),代謝飽和,代謝速度達(dá)最 大,不再隨劑量增加而增加；2 .劑型的影響 口服時(shí)溶液劑中藥物分子直接接觸胃腸吸取面,當(dāng)代謝酶有限時(shí),很簡(jiǎn)潔顯現(xiàn)飽和現(xiàn)象；混懸劑、顆粒劑服用 后,其中的藥物需要有一個(gè)溶出過(guò)程才能到達(dá)吸取面,結(jié)果使到達(dá)吸取面的藥物不會(huì)一下子很多,有一個(gè)逐步吸 收的過(guò)程,因而不易顯現(xiàn)代謝反響的

21、飽和狀態(tài)；3光學(xué)構(gòu)造特性不同的異構(gòu)體具有不同的藥理活性和副作用,的代謝差異；4酶促與酶抑作用 5生理因素影響.主要緣由認(rèn)為是體內(nèi)的酶及藥物受體具有立體挑選性,因此有明顯1 .年齡： 兒童和老年人對(duì)藥物的代謝才能經(jīng)常明顯低性于成年人；2 .性別：一般雄性大鼠的代謝活性比雌鼠高；3 .種族和個(gè)體差異：1遺傳學(xué)代謝差異：2非遺傳學(xué)代謝差異等引起的；4 .飲食：磷脂和蛋白質(zhì)對(duì)藥物的代謝有較重要影響；七、藥物的排泄腎排泄1、排泄的途徑：腎排泄；腎外排泄膽管、呼吸器管、皮膚、乳腺、唾液等；腎、膽汁排泄為主要排泄途徑 2、機(jī)制：1腎小球的濾過(guò)作用 藥物血液腎小球腎小球毛細(xì)管壁上的小孔除血球、蛋白質(zhì)外的藥物與

22、水、無(wú)機(jī)鹽、有機(jī)物、小粒、氨基酸、 Na+K+C1-尿酸等物質(zhì)腎小管與血漿蛋白結(jié)合那么不能濾過(guò) 2腎小管分泌：局部藥物通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)向近曲小管主動(dòng)分泌,有各自獨(dú)立的酸、堿轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) .分泌機(jī)制：有機(jī)酸和有機(jī)堿通過(guò)兩種不同機(jī)制分泌,相互獨(dú)立,有其特定抑制劑；同一分泌機(jī)制的物質(zhì)間可顯現(xiàn) 競(jìng)爭(zhēng)性抑制,兩種分泌機(jī)制之間互不干擾,也互不影響；與血漿蛋白結(jié)合不影響分泌 3腎小管的重吸取1um2 有 200多束微絨毛與濾過(guò)成份接觸面積大,脂溶腎小管的近曲小管上皮細(xì)胞存在被動(dòng)重吸取機(jī)制,管腔內(nèi)壁性,非離子型藥物腎小管重吸取進(jìn)入血循環(huán)；影響重吸取因素：1 .藥物的脂溶性；脂溶性大的非解離型藥物重吸取程度大,如季胺類

23、藥物脂溶性很小,幾乎不被重吸取,能迅 速排泄；2 .尿 pH 值和藥物的 pKa：對(duì)于弱酸和弱堿是影響重吸取的因素；尿液的 pH：6.34.58.0；尿液 pH 變化能夠轉(zhuǎn)變藥物重吸取和排泄；- word.zl- -a.弱酸藥：尿pH ,解離程度 ,重吸取 ,Clr ；b.弱堿藥：尿pH ,解離程度 ,重吸取 ,Clr碳酸氫鈉挽救巴比妥類藥物中毒,就是由于提高了尿的 吸取,促使藥物大量排泄；pH 值,降低了巴比妥類非解離型的濃度,從而削減了重3.尿量：大局部藥物重吸取是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),符合一級(jí)速度過(guò)程,其重吸取的速率依靠于管腔內(nèi)的藥物濃度；故當(dāng)尿 量 ,藥物濃度 ,重吸取;尿量 時(shí)反之；第三節(jié) 影響

24、制劑生物有效性的因素以口服藥物吸取的影響因素為例一、機(jī)體因素的影響 1.消化系統(tǒng)因素 1 .胃腸液的成分與性質(zhì) : 腸道 PH 值,胃 1-3,小腸 57,大腸 78胃液中：弱堿性藥物易溶解分散,利于進(jìn)一步在小腸吸取；弱酸性藥物為分子型,可局部被吸??；小腸液中：有利于溶解的弱堿性藥物吸取分子型；也利于弱酸性藥物吸取較大溶出速率膽酸鹽具外表活性,可增溶促進(jìn)吸??；各種酶類均對(duì)吸取有影響；2 .胃空速率單位時(shí)間內(nèi)胃內(nèi)容物的排出量；胃空速率快,吸取速度快；但主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物應(yīng)推遲排空,否那么降低特定部位對(duì)藥物的吸取程度；影響胃空速率 的因素：a胃內(nèi)液體量 ,與胃空速率成正比；大量飲水,促進(jìn)胃排空；b 胃內(nèi)

25、容物的性質(zhì):如液體排空速率5min,糖類 12hr,蛋白質(zhì) 23hr ,脂肪 45hr; 粘稠食物 pH ,CuCi 分子型多 ,即 pH 小或偏酸有利吸??；當(dāng) pka=pH ,Cu=Ci 分子型與離子型相等 對(duì)堿性藥物： pka-pH=logCi/Cu 當(dāng) pkaCi 分子型多 ,即 pH 大或偏堿有利吸?。焕?1.阿司匹林 pKa3. 5在 PH2.5 的胃液中的離子化比率：由 pka-pH=logCu/Ci 得 3.5-2.5=logCu/Ci Cu/Ci=10 即在 pH 2.5 的胃液中非離子化的阿司匹林是離子化的1 10 倍；- word.zl- -例 2.可待因 pKa=8,在

26、pH2 的胃液中： pka-pH=logCi/Cu 8-2= logCi/Cu ,Ci/Cu=106 Ci=106Cu 絕大局部解離,吸取差；油水安排系數(shù) Kw/o 打算脂溶性；油水安排系數(shù)指藥物在有機(jī)溶媒油相中的溶解度與在水中溶解度的比值；是影響藥物穿透生物膜的主要理化性質(zhì)；油水安排系數(shù)越大,其脂溶性越大；2藥物溶出速率1溶出速率：在肯定溶出條件下,單位時(shí)間藥物溶出的量；2藥物在體內(nèi)的吸取過(guò)程為 : 固體藥物口服胃內(nèi)崩解成小粒子崩解劑分散胃腸道液體內(nèi)溶出與溶出速率有關(guān)藥物分子擴(kuò)散類脂膜吸取吸取過(guò)程中速度最慢者為限速過(guò)程；難溶性藥物的溶出速率為吸取過(guò)程的限速階段；3影響溶出速率的因素：據(jù) No

27、ys Whitney 擴(kuò)散溶出理論dc/dt=D/h s Cs-C =k s Cs-C dc/dt: 溶出速率 ; s:藥物固體外表積 D ：擴(kuò)散系數(shù) D= RT/N 1/6 r; h:擴(kuò)散層厚度； Cs：藥物在擴(kuò)散層固液界面的溶解層飽和濃度,相當(dāng)于藥物溶解度；C：藥物在溶液中濃度因藥物吸取入血；C 0；1外表積粒徑:顆粒越小,外表積越大,藥物溶解速度越快；微晶化,微粉化,固體分散法,提高難溶性藥物的溶出,但不過(guò)用于剌激性藥物,及鹼性藥物主要受胃排空速率影響2藥物的擴(kuò)散層溶解度 Cs 可提高藥物在擴(kuò)散層中的溶解度,如形成解離狀態(tài)而增加其溶解度；如對(duì)弱酸性藥物提高溶解度：與堿制成水溶性弱酸鹽；劑

28、型中合用堿性物質(zhì)；提高溶出介質(zhì)的 pH ；服用大量的抗酸劑等；3擴(kuò)散層厚度 h: 胃腸蠕動(dòng),能減小 h,有利于擴(kuò)散；4晶型 :多晶型指化學(xué)構(gòu)造一樣的藥物,因結(jié)晶化條件的不同而得到不同的晶型的現(xiàn)象；選用亞穩(wěn)固型晶型,溶解度大,溶出速率快,生理活性強(qiáng),生物利用率高；引起晶型轉(zhuǎn)變的因素,溫度、粉碎、結(jié)晶條件、貯藏條件等；在混懸液中參與助懸劑可防止5.水合作用 :影響藥物的理化性質(zhì)及生物活性；無(wú)水物的溶解性大于含水者；BA 更高；3藥物在胃腸道中的穩(wěn)固性受 PH 影響：如青霉素、硝酸甘油的水解；受消化道內(nèi)皮細(xì)胞或菌叢產(chǎn)生的酶影響：見(jiàn)腸內(nèi)的藥物代謝；乙?；?、葡醛酸結(jié)合、脫羧,蛋白質(zhì)酶解；可制前體藥物、包

29、衣防止；三、劑型因素的影響劑型因素指藥物的劑型及構(gòu)成劑型的有關(guān)成分,賦形劑、工藝及用法對(duì)藥物吸取的影響；一劑型影響吸取過(guò)程：劑型釋放生物膜吸取入血液劑型因素 生理因素口服劑型：吸取速率大小水溶液劑混懸液散劑膠囊劑片劑包衣片劑腸溶衣給藥途徑不同吸取快慢：靜脈 吸入 肌肉 皮下 舌下直腸 口服 皮膚1溶液劑藥物的水溶液在胃腸道中吸取最快；即使析出粒子,粒子極細(xì),又可快速溶解；影響因素：1溶劑：一般：乙醇水甘油植物油；油性藥VA 的水溶液含增溶劑乳化液油溶液2附加劑：助溶劑與增溶劑外表活性劑: 可能在體液中析出粒子；但外表活性劑能改度膜通透性,吸取增 加,但假設(shè)達(dá) CMC 后,脂溶性藥物進(jìn)入膠團(tuán)內(nèi),

30、吸取 ；增稠劑 :增加粘度,吸取減慢；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物粘度可以增加滯留時(shí)間利于吸??；2.乳濁液當(dāng)粘度不是限速因素時(shí),有較好的生物利用度：1分散度大,有效面積大；2含油脂：抑制胃腸運(yùn)動(dòng),吸取時(shí)間延長(zhǎng)；促進(jìn)膽汁分泌,利于溶解吸?。豢赏ㄟ^(guò)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)；3.混懸液 吸取影響因素較多；如粒子大小、晶型、附加劑、分散媒、粘度等；限速因素是難溶藥物粒子的溶出速率；影響因素仍有油水安排系數(shù)、晶型等 4散劑 無(wú)須崩解,比其它固體制劑吸取快；吸取主要受藥物溶解度與粒徑大小影響；成分間相互作用、稀釋劑、吸濕 影響吸??；- word.zl- -5.膠囊劑 由于末受粘合和沖壓,藥物可快速釋放分散；影響因素：1藥物粒徑與分

31、散狀態(tài)；2充填的密度：影響溶出速率；3附加劑：假設(shè)疏水,那么阻礙潤(rùn)濕、吸取下降；4貯存；時(shí)間長(zhǎng),崩解慢 6片劑 片劑有粘合劑并經(jīng)過(guò)加壓,較難釋放；加速分散可改善吸取；片劑溶出過(guò)程：口服潮濕膨脹崩解分散藥物溶出吸取型；影響因素：壓力：壓力大,片子硬度大,溶出度粘合劑的種類、濃度、用量 附加劑的性質(zhì)：親：疏水性潤(rùn)滑劑吸附性等制粒方法,顆粒大小,松緊 貯藏條件不當(dāng),時(shí)間過(guò)長(zhǎng) 其它：衣料種類,厚??；處方組成等片劑為固體劑型中生物利用率問(wèn)題最多的劑型 7包衣片劑 包衣片劑的生物藥劑學(xué)問(wèn)題比一般固體制劑更復(fù)雜；主要影響因素：衣層的溶解：衣料的性質(zhì)、厚度；腸溶衣片涉及到的因素更多；二制劑處方的影響 1.輔料

32、的影響 輔料影響主藥在體內(nèi)的吸取速度和程度；例如乳糖可以加速、延緩或阻礙某些藥物的吸??；如苯妥英鈉膠囊劑賦 2H2O 改為乳糖后,發(fā)覺(jué)血濃度高出治療水平；形劑由 CaCO31粘合劑： 過(guò)量,那么崩解慢；淀粉漿對(duì)崩解影響較??；2稀釋劑：有分散與吸附作用,吸附過(guò)強(qiáng)那么影響主藥吸??；如 疏水藥物的分散與吸?。?崩解劑： 品種與用量影響吸??；可壓性淀粉溶出速度快；MgCO3 影響阿托品吸?。挥H水分散劑有利于4潤(rùn)滑劑：多數(shù)為疏水物或水不溶物,影響溶出介質(zhì)的滲透藥物溶出；硬脂酸鎂與滑石粉為常用潤(rùn)滑劑；前者具有疏水性,后者不溶于水但親水；5增粘劑：粘度常與藥物溶出度與擴(kuò)散速度成反比；6外表活性劑：作用：改善

33、潤(rùn)濕性；防止凝結(jié)；增溶作用；轉(zhuǎn)變上皮細(xì)胞的通透性從而增加溶出速度 與吸?。坏粢饽z團(tuán)藥藥物的吸留作用；2.藥物間及藥物與輔料間的相互作用 PH 轉(zhuǎn)變；1胃酸調(diào)劑：合并用藥時(shí)藥物引起的胃2絡(luò)合作用：有些藥物與大分子附加劑有相互作用形成復(fù)合物影響藥物的吸取速度；3吸附作用：包括物理吸附可逆平穩(wěn),吸附弱與化學(xué)吸附不行逆,吸附強(qiáng)；使血藥 C 降低；4固體分散作用：可達(dá)速釋水溶性載體與緩釋作用阻滯劑、骨架材料5包合作用：可增大生物利用度；三制備工藝的影響 1、提取精制工藝：依據(jù)藥物性質(zhì)、臨床用途,生物有效性挑選工藝方法、溶劑等 2、粉碎、混合工藝：微粉、固體分散體、微晶化、混合的均一性對(duì)小劑量藥影響明顯

34、等轉(zhuǎn)變藥物吸?。?、制粒工藝：粘合劑品種、用量、濃度、制粒的方法、混合時(shí)間、擠壓過(guò)篩的力度均影響顆粒的硬度,進(jìn)而影響 崩解與藥物溶出；4、壓片工藝：壓力、崩解劑、潤(rùn)滑劑的使用,壓片機(jī)的影響等 壓力增大一般崩解延長(zhǎng)；塑性強(qiáng)物料的受壓易塑性變形,硬度大；5、包衣工藝：衣料品種、用量、增塑劑與著色劑、工藝過(guò)程、貯存時(shí)間糖衣明顯、片芯水溶性均影響藥物吸 PH、滯留時(shí)間及衣層厚度影響；收；腸溶衣的影響明顯受胃腸道 6、丸劑的工藝：賦形劑的使用、水泛、塑制對(duì)生物有效性的影響 生物有效性：酒、醋丸 水泛丸 水蜜丸 藥汁丸 濃縮丸 塑制丸第四節(jié) 藥代動(dòng)力學(xué)概述 一、概述- word.zl- -一藥代動(dòng)力學(xué)的概

35、念 P581 利用動(dòng)力學(xué)原理,討論藥物在體內(nèi)吸取、分布、代謝、排泄的過(guò)程中,藥物在體內(nèi)存在位置,數(shù)量濃度與時(shí)間三者之間關(guān)系的藥學(xué)新分支學(xué)科；二動(dòng)力學(xué)的討論內(nèi)容 P581 1建立藥動(dòng)學(xué)數(shù)學(xué)模型；測(cè)求有關(guān)參數(shù)； 2討論制劑生物利用度,定量說(shuō)明制劑質(zhì)量；查找藥物制劑體外 以體外方法合理地反映藥物制劑的體內(nèi)特點(diǎn) 3應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)調(diào)整用藥劑量、設(shè)計(jì)給藥方案溶出度 與體內(nèi) 生物利用度 之間的相互關(guān)系,4指導(dǎo)與評(píng)估藥物的劑型設(shè)計(jì)與生產(chǎn)；為改進(jìn)藥物劑型,研制新廣品供應(yīng)理論依據(jù) 5探討藥物構(gòu)造與藥動(dòng)學(xué)之間的關(guān)系；進(jìn)過(guò)構(gòu)造改造,定向查找高效低毒的新藥,一、藥物體內(nèi)過(guò)程與隔室模型概念 靜脈給藥血循環(huán)給藥方法及途徑

36、脈管外給藥口服、腔道、皮膚等吸取血循環(huán)組織器管體液代謝排泄1、隔室模型概念 將機(jī)體看作一個(gè)系統(tǒng),這個(gè)系統(tǒng)由多個(gè)隔室組成,用動(dòng)力學(xué)方法導(dǎo)出藥物量變規(guī)律的配置模型稱隔室模型抽象 概念2、分類 1單隔室模型 假設(shè)藥物進(jìn)入體循環(huán),瞬時(shí)形成勻一單元,將整個(gè)機(jī)體視作單一隔室 血管中藥物與各組織器管分布平穩(wěn) 血中藥物與組織藥物達(dá)動(dòng)態(tài)平穩(wěn) 2雙隔室模型藥物進(jìn)入機(jī)體后血液作為身體的一局部中心室,各組織體液合并為身體另一局部周邊室的設(shè)計(jì)模型；判定方法：作logC-t 圖,為始終線那么是一室模型r 趨于 1；三、藥物在體內(nèi)的速度過(guò)程及藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 一藥物在體內(nèi)的速度過(guò)程及參數(shù) 1、一級(jí)速度過(guò)程表觀一級(jí)過(guò)程當(dāng)機(jī)體內(nèi)某部

37、位藥物“ 排除速度與該局部藥物量的一次方式正比,那么稱為一級(jí)速度過(guò)程 . 排除速度方 程 dx/dt=-kx -號(hào)表示體內(nèi)藥量隨時(shí)間延長(zhǎng)而削減積分后對(duì)數(shù)表示 lgC=lgC0-kt/2.303 2、體內(nèi)速度過(guò)程參數(shù) Ka：吸取速度常數(shù) Ke：排除速度常數(shù)：體內(nèi)藥物的總排除情形 Ke=腎排除 + 膽汁 + 生物轉(zhuǎn)化 +肺排除 + 等 t1/2：生物半衰期 V：表觀分布容積二藥物的生物半衰期 t0.5, t1/2 1、定義 系指體內(nèi)藥量或血藥濃度下降一半所需時(shí)間 t1/2=0.693/k K ：一級(jí)排除速度常數(shù) 2、 t1/2 的意義：1 t1/2 用來(lái)衡量藥物在體內(nèi)排除速度及在體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)短；

38、T1/2 越大,說(shuō)明該藥在體內(nèi)排除慢,停留時(shí)間長(zhǎng),反 之那么快而短,藥物半衰期可查表求得對(duì)腎功能衰退者,調(diào)整劑量；2t1/2 與開(kāi)場(chǎng)濃度,給藥劑量,給藥途徑無(wú)關(guān)；不管 Co 值如何 t1/2 是一常數(shù)；3單室模型藥物一般經(jīng) 3.3倍 t 1/2 藥物排除 90%,6、7 倍 t1/2 藥物根本排除；t1/2沒(méi)有實(shí)際意義；4當(dāng)藥物吸取、分布速度 排除速度時(shí) t1/2才有意義；長(zhǎng)效制劑測(cè) 5 t1/2 的長(zhǎng)短仍反映體內(nèi)有關(guān)器官,對(duì)藥物排除才能的強(qiáng)弱及這些排除器管功能是否正常；三表觀分布容積 V 細(xì)胞內(nèi)液 41% 25L 33L 體液 組織間液 13%8L 血漿外體液60kg體重 細(xì)胞外液 血漿 4

39、% 3L 定義：表示：藥物在體內(nèi)的分布情形及血漿相比較時(shí)的分布程度；- word.zl- -測(cè)定原理：設(shè)藥物在體內(nèi)的抱負(fù)分布時(shí),體內(nèi)藥物的總量為x,血漿與組織到達(dá)平穩(wěn)時(shí),血漿中藥物的濃度為C,那么： V=X/C V 值越大,提示該藥在體內(nèi)分布廣,或藥物與生物大分子大量結(jié)合V 值越小,提示藥物分布有限,組織攝存不多舉例：靜注100ug伊文斯蘭,測(cè)得穩(wěn)態(tài)血藥濃度為40ug/L . 2.18ug./L 那么 V=X/C =100/4=2.5L 相當(dāng)于血漿量 靜留意水 D2O80ml,一小時(shí)后到達(dá)分布平穩(wěn)測(cè)得穩(wěn)態(tài)血液濃度V=80/2.18=36.6L 相當(dāng)于體重61%體液量V=2.5L 說(shuō)明,藥物很少

40、分布于組織,幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合V=36L 說(shuō)明該藥勻稱分布于全部體液中,體內(nèi)分布廣. V36L, 說(shuō)明藥物組織中分布多結(jié)論：一般藥物分布容積最低量 2.5L最高量 36L 之間,但上限可超過(guò) 36L； V 無(wú)直接的生理意義,是表示藥物體內(nèi)分散狀況的假設(shè)容積,不代表體液真正的容積,因此稱為表觀 V；四、單室模型單劑量給藥一級(jí)速度過(guò)程一靜脈注射：排除速度在體內(nèi)藥量的一次方式正比,組織體液內(nèi)藥量越多,藥物排除越快排除速度用微分方程表示 dX/dt=-kX 移項(xiàng) dX/X=-kdt 積分寫(xiě)成指數(shù)形式 X=X 0e-kt * 兩邊取自然對(duì)數(shù)：lnX=-kt+ln X 0假設(shè)靜注劑量為 Xo 即 t=

41、0 時(shí),體內(nèi)藥量 X=Xo X： t 時(shí)間體內(nèi)藥量；X0：靜注劑量以血藥濃度表示：X=VC X 0=VC 0 那么 C= C0-kt elnC=-kt+lnC0 lgC=-kt/2.303+lgC0 * lgc-t 作對(duì)數(shù)曲線可得始終線,斜率為-k/2.303 ,由此可求出排除速度常數(shù)K 值與 t1/2；例 1：P588 例 2：某人用消炎藥,靜注后2 小時(shí)及 5 小時(shí)測(cè)定血藥濃度分別為1.2ug/ml 及 0.3ug/ml ,試求出其生物半衰期,假設(shè)該藥在體內(nèi)按表觀一級(jí)動(dòng)力學(xué)排除解： Co=1.2ug/ml C=0.3ug/ml t=3m 5hr-2hr=3hr 依據(jù)公式 C=Coe-kt

42、0.3=1.2 e-k 3-3k 0.25=e兩邊取自然對(duì)數(shù) ln0.25=-3k -1.3863=-3k K=0.463 m-1 t1/2 =0.693/k=0.693/0.463=1.5hr 二血管外給藥的血藥濃度藥物口服后的血藥濃度一時(shí)間曲線,符合一級(jí)排除模型；上式求導(dǎo)后可寫(xiě)成：推導(dǎo)過(guò)程 P589因胃腸道吸取不完全加上吸取率 F0 F 1或稱為吸取系數(shù),生物利用度注：假設(shè)口服藥物為真溶液時(shí)那么 F=1 用血藥濃度表示兩端除以表觀分布容積 V加上 F 后：令那么三口服給藥的峰值 Cp 及峰時(shí) tp 的運(yùn)算1、峰時(shí)依據(jù)口服一級(jí)吸取公式對(duì) t 求導(dǎo)：在極值處在峰時(shí)處,那么上式為0吸取、排除、動(dòng)

43、態(tài)平穩(wěn)兩邊同除那么也有 K ae-katp=Ke-ktp或據(jù) dXa/dt=dX/dt 兩邊取自然對(duì)數(shù) -Katp+lnKa=-ktp+lnk tp=lnKa- lnk/K a-K =2.303logKa/K /K a-K - word.zl- -2、峰值： Cp=KaFX0/K a-K V e-ktp -e katp 由前 K ae-katp=Ke-ktp 有 e-katp=K/K ae-ktp,代入得10ug/ml,問(wèn)其次次Cp=KaFX0/Ka-K V e-ktp -K/Kae-ktp =KaFX0/Ka-K V 1 K/Kae-ktp =K aFX0/Ka-K V K a K /K a

44、e-ktp =FX0/Ve katp假設(shè)吸取或排除速度常數(shù)Ka、K 值可以此公式運(yùn)算例 1 某藥口服后的生物利用度為80% Ka=1h-1 K=0.1h-1 V=10L 今服該藥 250mg,試求服藥后3hr 的血藥濃度大提多少？假設(shè)該藥在體內(nèi)最低有效濃度為服藥時(shí)間最好不遲于第一次服藥后幾小時(shí)？服藥后何時(shí)體內(nèi)血藥濃度最高？最高血藥品濃度為最低有效治療濃度的幾倍解：、見(jiàn) P590 依據(jù)服藥手 2.56小時(shí)血藥濃度最高依據(jù)達(dá)峰時(shí)時(shí)血藥濃度最高為 15.5ug/ml 倍 最高血藥濃度為最低有效血藥濃度的 1.55倍例 2 P591 tp,Cp的運(yùn)算四尿藥量運(yùn)算：尿藥法原理圖：體內(nèi) X K f腎外排除

45、速度常數(shù) X f Ke 腎排除速度常數(shù)尿 Xu 尿中藥物排泄不是恒速的,但與血藥濃度變化成正比,符合一級(jí)速度過(guò)程血藥 X尿藥 Xu 由腎排泄速度常數(shù) Ke 掌握；1.速度法尿藥速度方程尿藥排泄率 % X0：藥物的劑量：尿道排泄總量尿道速率法工作方程 中,求排除速度常數(shù) K 值：為 t 時(shí)間內(nèi)平均尿藥排泄速率,t 中：集尿間隔t 的中？時(shí)間,用此式可求出排除速度 K 值；例：口服某抗生素 250mg,收集尿液測(cè)得尿藥濃度試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下時(shí)間 0-1 1-2 2-3 3-6 6-10 10-15 15-24 t 中 0.5 1.5 2.5 4.5 8 12.5 19.5 t 1 1 1 3 4 5 9

46、 Xu 4 5 5.6 16.86 14.40 10.5 8.10 64.46 Xu/ t 4.0 5.0 5.6 5.62 3.60 2.10 0.9 log Xu/ t 0.6020 0.6989 0.7481 0.7497 0.5563 0.3222 0.0457 應(yīng)留意, 1尿藥速度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖,所得直線的斜率,僅與 K 有關(guān)；而不是腎排泄速度常數(shù) Ke. Ke 可通過(guò)截距的對(duì)數(shù)值除以靜脈注射劑量求得； 2理論上, dXu/dt 應(yīng)是 t 時(shí)的瞬時(shí)尿藥速度,但事實(shí)上不行測(cè)出；只能以某段間隔時(shí)間t 內(nèi)的尿藥變化Xu來(lái)代替,即平均尿藥速度；該平均尿藥速度Xu/ t 可近似地看作該段集尿

47、期中點(diǎn)時(shí)間 tc的瞬時(shí)尿藥速度；因此可用 Xu/ t-t c數(shù)據(jù)代替理論上的 dXu/dt-t 數(shù)據(jù)；尿藥速度法只能用來(lái)求藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)；2.虧量法；能直接用來(lái)求算生物利用度；對(duì) dXu/t=KeX在 0 間作定積分,并代入初始條件t=0 時(shí), Xu=0,得 Xu-t 關(guān)系式：X u,由此得Xu=KeX0/K1-e-kt 上式中的 t時(shí), e-kt0,即 Xu=KeX 0/K ,此值即為- word.zl- -Xu= X u- X ue-ktK ,較速度法精確,數(shù)據(jù)的波動(dòng)小；缺點(diǎn)是集尿需長(zhǎng)達(dá)7 個(gè)半哀兩端取對(duì)數(shù)得logXu - X=log X u -Kt/2.303 該方程也為直線,由其斜率也

48、可求排除速度常數(shù)期而且集尿期間,不得丟失任何分尿液；而速度法集尿 間的尿樣收集起來(lái),不管下一組尿樣是否連續(xù)； 五 曲線下面積運(yùn)算方法 1、公式推算法推導(dǎo)過(guò)程 P592血管外給藥只要符合線性速度過(guò)程2、近似的“ 數(shù)值積分法梯形法4 個(gè)半衰期已足,同時(shí)只需把前后相鄰兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)之五靜脈滴注給藥C=K 0/KV1-e-kt K 0：靜脈滴注速度常數(shù)1、血藥濃度公式：2、靜脈滴注穩(wěn)態(tài)血藥濃度坪濃度經(jīng)靜脈滴注后,血管內(nèi)血藥濃度在肯定時(shí)間內(nèi)始終保持著一個(gè)恒定的濃度值,此值稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度Ko 成正比 .當(dāng) t 越大, e-kt0 那么Css ,Css與Css=K0/KV P594 公式 21-61 3、藥物的

49、半衰期與Css關(guān)系K 越大,達(dá)坪濃度Css越快因 K=0.693/t1/2藥物的半衰期越短,規(guī)律：不管藥品半衰期長(zhǎng)短不同,達(dá)坪濃度某一分?jǐn)?shù)值所需半衰期的個(gè)數(shù)一樣；如到達(dá) Css的 90%需 3.3個(gè)半衰期；到達(dá) Css的 95%需 4.3個(gè)半衰期 例題 P595 六、多劑量給藥 1、多劑量給藥后血藥濃度的運(yùn)算方法多劑量函數(shù)用單劑量靜注血藥濃度 多劑量函數(shù)即可,多劑量函數(shù)1- e-nk / 1- e-k K：排除速度常數(shù)Cnmax與 Cnmin 靜注C=C01- e-nk / 1- e-k e-kt n：給藥次數(shù) 時(shí)間間隔 t 末次給藥后的時(shí)間由上式在 t=0 與 t= 時(shí)可得多次給藥的最大與最

50、小血藥濃度據(jù) C n =C0 1- e-nk / 1- e-k e-kt 當(dāng) t=0 時(shí) 得Cnmax =C0 1/1- e-k 當(dāng) t= 時(shí) Cnmin =C0 1- e-nk/1- e-k e-k口服給藥將單劑量口服給藥的血藥濃度公式 中含 t 的指數(shù)項(xiàng)乘以相應(yīng)的多劑量函數(shù)而得到 Ka：吸取速度常數(shù) 其他含義同上例題：某藥為單室模型藥物,其生物關(guān)衰期為 3hr,表現(xiàn)分布容積為 7000ml,現(xiàn)將該藥做多次靜注,每次靜注劑 量為 0.25g,注射間隔時(shí)間為 6hr,試問(wèn)第 6 次注射后 1hr 體內(nèi)的血藥濃度是多少？解 t1/2=3hr V=7000ml Xo=0.25g =6hr -1 1

51、/2 =0.693/3=0.231hr 解： C0=X 0/V=0.25.7000=35.7ug/ml K=0.693/t：給藥時(shí)間 31hr,時(shí)間間隔 =6 n=6 第六次注射后 1hr,那么 n=6,t=1 代入公式 答：第六次注射后一小時(shí)體內(nèi)的血藥濃度為 37.78ug/ml 假設(shè)題目中改為注射 36 小時(shí)后,體內(nèi)的血藥濃度是多少？36hr 6=6 次 n=7 那么 t=0 2、穩(wěn)態(tài)血藥濃度坪濃度以肯定的時(shí)間間隔 ,并以一樣的劑量 動(dòng),這個(gè)范疇叫穩(wěn)態(tài)血藥濃度范疇；Xo 多次重復(fù)給藥,經(jīng)多次重復(fù)給藥后,血藥濃度在肯定的范疇內(nèi)上下波長(zhǎng)期用藥方案應(yīng)保持穩(wěn)態(tài)期最低血藥濃度須交于最低有效治療濃度M

52、EL 最高血藥濃度應(yīng)低于最小毒性濃度MTL 1靜注 當(dāng) n 足夠大時(shí), e-nk 0,得- word.zl- -Css=C0/ 1- e-k e-kt并可求穩(wěn)態(tài)最大與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度：Cssmax與 Css min 由上式在 t=0 與 t= 時(shí)據(jù) C n =C0 1- e-nk / 1- e-k e-kt 當(dāng) t=0 時(shí)得 Cssmax =C0/1- e-k 當(dāng) t= 時(shí)Cssmin =C0 /1- e-k e-k2 口服 同理當(dāng) n 足夠大時(shí), e-nk 0,得 Css=A e-kt / 1- e-k -e-kat / 1- e-ka 例：土霉素在體內(nèi)的單室模型,其生物半衰期為 9hr,體

53、內(nèi)表觀分布容積為 12.5升,設(shè)在長(zhǎng)期給藥方案中,期望病人的土霉毒血藥濃度高于 25ug/ml 而不超過(guò) 50ug/ml ；試問(wèn)：假設(shè)每隔 6hr 靜注 250mg 是否合理？假設(shè)規(guī)定每次靜注 250mg,給藥時(shí)間間隔應(yīng)限制在什么范疇？解 ： t1/2=9 V=12.5L=12500ml =6hr Xo=250mg 解 C0 = X 0 /V=250000/12500=20ug/ml -1 K=0.693/ t1/2=0.077hr依據(jù) Cssmax=C0/ 1- e-k Cssmax=20/ 1- e-0.077 6 =20/1-0.6301=54.06ug/ml 依據(jù) Cssmin=C0/

54、 1- e-k e-kCssmin=20/ 1- e-0.077 6 e-0.077 6 =54 0.6301=34.06 ug/ml Cssmax與 Cssmin 分別為 54.06與 34.06 ug/ml,不符合要求的 隔時(shí)間 假設(shè)規(guī)定每次靜注劑量為 250mg時(shí),為滿意方案的要求,Cssmax 50ug/ml 與 Cssmin25ug/ml 設(shè)： Cssmax=C0/ 1- e-k =20/ 1- e-0.077 =50 20/50= 1- e-0.077 移項(xiàng)、合并： e-0.077=1-0.4=0.6 取自然對(duì)數(shù)： -0.077=ln0.6 =7.63hr 25ug/ml50ug/

55、ml ,因此應(yīng)稍減劑量或延長(zhǎng)給藥間設(shè) Cssmin=C0/ 1- e-k e-k=20/ 1- e-0.077 e-0.077=25 20/ 1- e-0.077 e-0.077=25 移項(xiàng)、合并：20 e-0.077=25 1- e-0.077 20+25 e-0.077=25 e-0.077=25/20+25=0.5556 取自然對(duì)數(shù)： -0.077=ln0.5556 =6.63hr 答：規(guī)定每次靜注 250mg 挑選 7 小時(shí)作為每次靜注給藥的間隔時(shí)間是合理的；3、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 C 多劑量給藥后,當(dāng)血藥濃度到達(dá)穩(wěn)態(tài)后,在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi) 得的商值；1單室靜注：0 Cssdt= 0C

56、0/ 1- e-k e-ktdt=X 0/VK 上式除以 得靜注平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度：C =0Cssdt/ =X 0/VK 0Cdt= 0Cdt 比較單次給藥的曲線下面積要,有2單室口服C =0Cssdt/ =FX 0/VK 即 t=0-血藥濃度曲線下的面積除以時(shí)間間隔 所從上式可知,多劑量給藥后平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥劑量 Xo 成正比,與 t1/2/ 成正比,t1/2/ 稱為給藥頻度,當(dāng)首次劑量為維護(hù)劑量的 2倍時(shí),那么給藥頻度 t1/2/ =1首次劑量加倍,可使開(kāi)場(chǎng)服藥就能- word.zl- -獲得近似穩(wěn)態(tài)血藥濃度,有利于治療X0*=2X0例：某碘胺類藥物的體內(nèi)分布容積為15 升,其生物關(guān)衰

57、期為8hr,最正確血藥濃度為25ug/ml,請(qǐng)按平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的方法制定劑量給藥方案；解：按 C 法,設(shè)給藥頻度t1/2 / =1,即給藥間隔時(shí)間=t1/2=8hr C=25ug/ml 依據(jù) C=C0/K =25 C0 =25 K =25 8 0.693/8=17.325 ug/ml X0=17.325 15000=259875ug260mg 依據(jù) t1/2/ =1 時(shí),首次劑量應(yīng)加倍首次劑量 =2Xo=2 260mg=520mg 答：首次劑量為520mg,以后每隔8hr 服一次,每次260mg,為此藥的給藥方案；第五節(jié)藥劑的生物利用度一、概述：一藥劑的生物利用度-BA 服藥后、藥物制劑中主

58、藥被吸取入血的程度和速度,即藥物被生物體利用的程度；BA 又包括 1生物利用的程度 EBA,Extent of Bioanailability 系指與標(biāo)準(zhǔn)制劑比較,供試制劑個(gè)被吸取的藥物總量的相比照值；可用血藥濃度時(shí)間曲線下的面積 AUC運(yùn)算吸取的數(shù)量； 2生物利用的速度 RBA,Rate of Bioanailability 系指與標(biāo)標(biāo)制劑比較,藥物從供試制劑中被吸取速度的相比照 值；可用口服血藥濃度到達(dá)峰值的 tmax表示；也可用 Ka 表示；二生物利用度的應(yīng)用范疇：1、治療指數(shù)窄的藥物 2、具有毒付作用的藥物 3、難溶性的藥物 4、在胃腸道中不穩(wěn)固易發(fā)生生物轉(zhuǎn)化及具有特殊理化性質(zhì)的藥物

59、5、工藝、賦形劑影響大的藥物 三生物利用度的測(cè)定方法 1藥代動(dòng)力學(xué)方法六種方法 P601,藥代動(dòng)力學(xué)法單劑量：測(cè)定血原形藥 C；單劑量,測(cè)定尿中原形藥總量；多劑量：在穩(wěn)態(tài)期的一個(gè)劑量間 隔期,測(cè)定血原形藥 C；多劑量,在穩(wěn)態(tài)期的間隔期,測(cè)定尿中原形藥總量；單劑量：測(cè)定代謝物的尿排泄 總量；多劑量,在穩(wěn)態(tài)期的劑量間隔期,測(cè)定代謝物尿排泄總量；2.臨床法,藥理學(xué)法 四生物利用度測(cè)定的設(shè)計(jì) 1受試對(duì)象 動(dòng)物,人體；最好在安康、正常的成年人身上進(jìn)展討論；記錄內(nèi)容：性別、年齡；體重；受試者的臨床參數(shù),包括臨床化學(xué)及血液檢查； 2給藥方案 多采納單次給藥法；治療中的患者可用多劑量重復(fù)給藥,穩(wěn)態(tài)后進(jìn)展測(cè)定；

60、穩(wěn)態(tài)過(guò)程中,任何一個(gè)內(nèi)的 AUC 與單次給藥 0內(nèi) AUC 相等；標(biāo)準(zhǔn)參比品：水溶液和混懸液；待評(píng)判的制劑：應(yīng)能反映制備時(shí)的生產(chǎn)實(shí)際 受試者至少兩周前停服其他藥物,以排除藥物可能誘致的肝藥酶系統(tǒng)的影響；服藥法：早上空腹給藥,2 4小時(shí)后進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)餐；如采尿,那么在采尿期按規(guī)定飲水；常用拉丁方設(shè)計(jì),即穿插設(shè)計(jì)； 3 給藥支配 受試者可分為 2 組或 3 組,如 12 人可分為 6 人組 2 組,進(jìn)展 A、 B 制劑的比較；支配兩組穿插試驗(yàn)；洗凈期 ;一 般為 1 周；原那么是不少于十個(gè)半衰期的時(shí)間；受試者各種條件一樣； 4供試體液 多為血液；因與藥效之間呈平行關(guān)系,當(dāng)藥物主要以原形尿排出時(shí)；采納尿液