遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)課件第26章 治療充血性心力衰竭的藥物

1、第26章治療充血性心力衰竭的藥物 anti-CHF drug anti-CHF drug充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF) 又稱(chēng)慢性心功能不全，是一種多病因、多癥狀的慢性綜合征。是指在有充分的靜脈回流下，心臟輸出量絕對(duì)或相對(duì)減少，不能滿(mǎn)足機(jī)體組織所需要的一種病理狀態(tài)，又是一種超負(fù)荷的心肌病，即泵衰。臨床以組織血液灌流不足及體循環(huán)或肺循環(huán)淤血為主要特征。 anti-CHF drug第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類(lèi)一、 CHF時(shí)心肌功能及結(jié)構(gòu)變化收縮力 ，心率 ，心臟前、后負(fù)荷 ，心肌耗氧量 ，心肌收縮或舒張功能障礙 心搏出量或心室肌順應(yīng)性

2、體循環(huán)及（或）肺循環(huán)淤血。（一）心肌功能變化： anti-CHF drug（二）心臟結(jié)構(gòu)變化： 促使心肌細(xì)胞凋亡；心肌組織纖維化；心肌肥厚與重構(gòu)。 二、 CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化早期代償，晚期代償失調(diào)。1.交感神經(jīng)激活： 是最敏感的調(diào)節(jié)與代償機(jī)制。血中去甲腎上腺素含量增加。2.RAAS的激活： CHF 腎血流 RASS Ang 小動(dòng)脈強(qiáng)烈收宿 醛固酮 水鈉潴留 心臟的負(fù)荷 加重CHF RASS激活還促進(jìn)生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生、促生長(zhǎng)、促原 癌基因表達(dá)及增加細(xì)胞外基質(zhì)合成作用，引起心肌肥厚、心室重構(gòu)。3.其他：縮血管物質(zhì)（AVP、ET）、舒血管物質(zhì)（ ANP 、NO、PGI2），TNF- 收縮力降低 an

3、ti-CHF drug anti-CHF drug三、心肌腎上腺素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化 嚴(yán)重心衰時(shí) 1受體密度降低，其下調(diào)可使心肌免受過(guò)量去甲腎上腺素之害而得到保護(hù)。同時(shí)1受體與興奮性G s蛋白脫偶聯(lián)，Gs量減少或活性降低而使效應(yīng)降低，呈減敏現(xiàn)象。 anti-CHF drug四、藥物分類(lèi)1.強(qiáng)心苷類(lèi)藥：地高辛等2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利血管緊張素（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等。醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯3.利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米等。 anti-CHF drug5.其他治療CHF的藥物（1）血管擴(kuò)張藥 硝酸異山梨酯、肼屈嗪、 硝酸甘油、硝普鈉等。（2）鈣拮抗

4、藥 氨氯地平等。（3）非苷類(lèi)正性肌力藥 米力農(nóng)、維司力農(nóng) 等。4. 受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾、 卡維洛爾等。 anti-CHF drug第二節(jié) 強(qiáng)心苷類(lèi)強(qiáng)心苷 cardiac glycosides來(lái)源：玄參科、夾竹桃科植物 紫花洋地黃，毛花洋地黃 一級(jí)心苷：植物中原有的 二級(jí)心苷：提取過(guò)程經(jīng)水解而得體內(nèi)過(guò)程 藥物 起效時(shí)間 給藥途徑 t1/2洋地黃毒苷 慢 PO 7 d地高辛 中 PO 36 hr毒毛花苷K 快 iv 11 hr代表藥有：洋地黃毒苷（Digitoxin）、地高辛（Digoxin）、去乙酰毛花苷（Deolanoside,又名西地蘭）、毒毛花苷K（Strophanthin K

5、）。其中地高辛最為常用。 anti-CHF drug anti-CHF drug藥理作用及作用機(jī)制一、對(duì)心臟的作用1.正性肌力作用（1）加強(qiáng)心肌收縮力，心肌張力，縮短收 縮時(shí)間，心肌收縮敏捷（2）明顯增加衰竭心臟的CO，TPVR（3）不增加甚至降低衰竭心肌耗氧量細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)Na-K-ATPaseNa-K-ATPaseGK+Na +Ca+Na+Na+ 強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制Ca+ anti-CHF drug正性肌力作用機(jī)制： 強(qiáng)心苷與Na+ -K+ -ATPase結(jié)合，抑制酶活性，Na+ -K+交換受阻，細(xì)胞內(nèi)Na+，膜內(nèi)外Na+ 濃度梯度，通過(guò) Na+ - Ca+ 雙向交換機(jī)制， Na+ 內(nèi)流

6、 ，Ca+外流或Na+外流， Ca+內(nèi)流 ；又通過(guò)“以鈣釋鈣”,促進(jìn)內(nèi)鈣釋放 ，胞內(nèi)游離Ca2+，心肌收縮加強(qiáng)。 anti-CHF drug anti-CHF drug2. 減慢心率作用治療量對(duì)正常人竇性心率影響小。P舒張期延長(zhǎng)，心臟休息充分心肌自身供血利于衰竭心臟恢復(fù)機(jī)制： 繼發(fā)于正性肌力作用，使迷走神經(jīng)興奮。 加強(qiáng)心肌對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性。3. 對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響 anti-CHF drug1）減慢傳導(dǎo) 治療量直接反射性興奮迷神經(jīng)走N 減慢傳導(dǎo) 中毒量直接抑制竇房結(jié)、房室結(jié)、浦氏纖維部分或完全房室傳導(dǎo)阻滯2）縮短心房ERP 強(qiáng)心苷鉀外流增加復(fù)極加速ERP縮短 anti-CHF

7、drug3）自律性 治療量竇房結(jié)迷走張力，促K+外流，最大舒張電位下移，自律性； 過(guò)量明顯抑制浦肯野氏纖維Na+-K+-ATP酶，細(xì)胞失鉀，最大舒張電位上移，自律性，ERP縮短； 強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理特性的影響電生理特性 竇房結(jié) 心房 房室結(jié) 浦肯耶纖維 自律性 傳導(dǎo)性 有效不應(yīng)期 二、對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用 anti-CHF drug（+）交感中樞 與心律失常有關(guān) （+）CTZ 惡心、嘔吐（+）副交感中樞 心率 ， （-）房室結(jié)傳導(dǎo)。 CHF患者血漿腎素活性 ，Ang 和醛固酮 ， （-）CHF時(shí)過(guò)度激活的RAAS。三、利尿作用 增加腎血流量； 抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少對(duì)Na+

8、的再吸收。 anti-CHF drug四、對(duì)血管的作用（-）Na+-K+-ATP酶VSM內(nèi)Ca2+收縮血管外周和冠脈輕度收縮(可誘發(fā)缺血和心律失常）CHF用藥后: 交感張力 血管擴(kuò)張與縮血管相抵BP不變或略升高。 anti-CHF drug臨床應(yīng)用1. 慢性心功能不全：伴有房顫和心率加快的CHF效果最好；風(fēng)心病，高血壓，冠脈硬化，先天性心臟病引起的心衰效果好；對(duì)嚴(yán)重心瓣膜病、心包纖維化者為禁忌癥。2. 心律失常（1）房顫 通過(guò)抑制房室結(jié)傳導(dǎo)性，阻止心 房過(guò)多沖動(dòng)進(jìn)入心室，產(chǎn)生保護(hù)心室作用。 anti-CHF drug不良反應(yīng)及防治（2）房撲 通過(guò)縮短心房肌不應(yīng)期，將心房 撲動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)榉款?，然后?/p>

9、制房室結(jié)傳導(dǎo) 產(chǎn)生治療作用。（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速1.心臟毒性反應(yīng)：是較嚴(yán)重的反應(yīng)，可導(dǎo)致死亡?？梢?jiàn)各種類(lèi)型的心律失常，以室性早搏為多見(jiàn)早見(jiàn)，致命的是心室纖維顫動(dòng) anti-CHF drug（1）快速型心律失常：室早，也可發(fā)生二聯(lián)律、 三聯(lián)律及心動(dòng)過(guò)速、室顫?rùn)C(jī)制：抑制Na+-K+-ATP酶，也與引起的遲后除極有關(guān)。（2）房室傳導(dǎo)阻滯：迷走N興奮性，抑制Na+-K+-ATP酶。（3）竇性心動(dòng)過(guò)緩預(yù)防：排除一切誘因：低血鉀、低血鎂、高血鈣、心肌缺氧。密切觀察病情：警惕先兆，室早、竇緩 強(qiáng)心甙 對(duì)Na+-K+-ATP酶的親和力迅速中和地高辛，使之 脫離Na+-K+-ATP酶，80mg可拮抗1mg

10、地高辛 anti-CHF drug2.胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉3.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：倦怠、思睡、頭痛、眩暈、淡漠、精 神錯(cuò)亂、視力模糊、畏光、色視異常（黃視、綠視）等 色視異常可作為停藥的指征。防治：去除誘因，警惕先兆，治療心律失常 常規(guī)補(bǔ)鉀，禁用鈣劑。使用苯妥英鈉。 anti-CHF drug給藥方法（原則）1.全效量后再用維持量：現(xiàn)少用2.每日維持量緩給法：安全，適用于輕癥者。速給法：速效，適用于重癥者 anti-CHF drug第三節(jié) RAAS抑制藥 ACEI不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預(yù)后，并能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)，現(xiàn)是治療CHF的主要藥物。一、AC

11、EI常用藥物：卡托普利（Captopril)、依那普利 （Enalapril)等。 anti-CHF drug作用及機(jī)制1.抑制Ang轉(zhuǎn)化酶的活性： Ang(-)收縮血管抗平滑肌增生、抗細(xì)胞有絲分裂(-)緩激肽降解NO、PGI2擴(kuò)血管、降負(fù)荷；阻遏小動(dòng)脈內(nèi)膜和心肌重構(gòu)和肥厚，并逆轉(zhuǎn)；致炎和咳嗽。 anti-CHF drug2.抑制心肌及血管重構(gòu) 在用不影響血壓的小劑量情況下已能有效阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)肥厚及已出現(xiàn)的纖維組織和肌層內(nèi)冠脈壁的增厚，提高心肌及血管的順應(yīng)性。此作用與它們對(duì)血管、血壓的作用無(wú)關(guān)。其作用機(jī)制為減少心肌和血管平滑肌細(xì)胞中的Ang含量，并抑制Ang所誘導(dǎo)的原癌基因的異常表達(dá)，從

12、而產(chǎn)生防止和逆轉(zhuǎn)心肌、血管的增生肥厚，改善心功能，增加運(yùn)動(dòng)耐力，及提高生活質(zhì)量。 anti-CHF drug3.改善血流動(dòng)力學(xué)作用 能降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒張末壓及容積，改善心舒張功能；降低腎血管阻力，增加腎血流量。4.抑制效感神經(jīng)活性作用 ACEI能恢復(fù)下調(diào)的受體數(shù)量，并增加Gs蛋白量而增強(qiáng)AC的活性，直接或間接降低血中兒茶酚胺和精氨酸加壓素的含量，提高副交感神經(jīng)張力。 anti-CHF drug二、AT1拮抗藥氯沙坦（Losartan) 、纈沙坦 (Valsartan)等1.選擇性阻斷血管緊張素與受體的結(jié)合，對(duì)通過(guò)二 個(gè)途徑產(chǎn)生的Ang（ACE途徑或非ACE途徑如食 糜

13、酶產(chǎn)生的）都有拮抗作用。2.Ang的促生長(zhǎng)作用被抑制,故能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管 的重構(gòu)。降低病死率和再住院率；而且不良反應(yīng)少， 不引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。 anti-CHF drug三、抗醛固酮藥螺內(nèi)酯 常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯可明顯降低病死率，防止左室肥厚時(shí)心肌間質(zhì)纖維化，改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀第四節(jié) 利尿藥 anti-CHF drug1. 能促進(jìn)Na+、水的排泄，降低血管容量，降低心臟的前后負(fù)荷，消除或緩解水腫。2. 對(duì)輕度CHF可單用利尿藥，如噻嗪類(lèi)；中度CHF可口服袢利尿藥或與噻嗪類(lèi)和留鉀類(lèi)藥合用；嚴(yán)重CHF宜靜脈注射呋塞米，并與ACEI及地高辛合用。小劑量應(yīng)用。 anti-CHF

14、 drug第五節(jié) 受體阻斷藥 主要是針對(duì)慢性CHF時(shí)，交感神經(jīng)的活性持續(xù)增高，則造成心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷和兒茶酚胺的增加，使冠脈血流減少和心肌耗氧量增加；可致心肌自律性增高、觸發(fā)活動(dòng)和折返激動(dòng)而誘發(fā)心律失常；1受體下調(diào)，所導(dǎo)致收縮功能下降的表現(xiàn)而發(fā)揮治療作用的。并能夠阻止癥狀的惡化，對(duì)CHF的改善預(yù)后有價(jià)值。 anti-CHF drug代表藥： 美托洛爾（Metoprolol)、 卡維洛爾 (Carvedilol)等。特點(diǎn)：1.通過(guò)抑制交感神經(jīng)張力而阻斷兒茶酚胺對(duì)心肌的毒性，上調(diào)受體，恢復(fù)受體AC系統(tǒng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，改善受體對(duì)兒茶酚胺的敏感。2.通過(guò)抑制RAAS，使心臟前后負(fù)荷降低及減慢心

15、率來(lái)降低心臟耗氧量，改善心肌缺血和舒張功能，改善CHF時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。 anti-CHF drug3.卡維洛爾還兼有受體阻斷，抗生長(zhǎng)、抗氧自由基等作用。臨床較為常用。4.美托洛爾用于治療擴(kuò)張型心肌病及缺血性CHF，可阻止癥狀?lèi)夯纳菩墓δ埽档外兰靶穆墒С５陌l(fā)生率。5.臨床應(yīng)用應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量；起效時(shí)間比較慢，應(yīng)與其他藥物合并使用。 anti-CHF drug第六節(jié) 其他治療CHF藥一、擴(kuò)血管藥1.硝酸酯類(lèi)：主要通過(guò)擴(kuò)張動(dòng)靜脈，降壓前負(fù)荷，略降后負(fù)荷。明顯改善呼吸困難等到癥狀。藥物有硝酸甘油等。2 .肼屈嗪：通過(guò)擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低后負(fù)荷，增加心排出量。常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，主要用于腎功能不良或不耐ACEI的CHF者。 anti-CHF drug3.硝普鈉：通過(guò)擴(kuò)張動(dòng)靜脈，降低心臟前后負(fù)荷，增加心排出量。作用快、強(qiáng)、短。主要作靜脈點(diǎn)滴用于危急病例的搶救。二.鈣拮抗藥： 臨床主要用長(zhǎng)效鈣拮抗