中國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)研究（一）

1、4目錄細(xì)胞治療綜述行業(yè)痛點和機(jī)會 風(fēng)險提示5第一章細(xì)胞治療綜述目錄6細(xì)胞治療概況細(xì)胞治療一般是指將正常的或某些具有特定功能的細(xì)胞采用生物工程方法獲取和（或）通 過體外擴(kuò)增、特殊培養(yǎng)等處理后，使這些細(xì)胞具有增強免疫、殺死病原體和腫瘤細(xì)胞、促 進(jìn)組織器官再生和機(jī)體康復(fù)等治療功效，然后將這些細(xì)胞移植或輸入到患者體內(nèi)，新輸入 的細(xì)胞可以替代受損細(xì)胞或者具有更強的免疫殺傷功能，從而達(dá)到治療或緩解疾病的目的。數(shù)據(jù)來源：Nature Reviews，F(xiàn)rost & Sullivan，東吳研究所整理傳統(tǒng)藥物研發(fā)，致力于研制可以規(guī)?；a(chǎn)的產(chǎn)品以供所有適用的病人使用。而細(xì)胞治 療是從一個或多個人體組織中提取有特

2、定性能的細(xì)胞并加以適當(dāng)數(shù)目擴(kuò)增或功能改進(jìn)， 重新輸入患者體內(nèi)，用以針對某一個特定的病人進(jìn)行個性化治療的方案。細(xì)胞治療的優(yōu)勢長期有效性！選擇性高：細(xì)胞藥物能感知復(fù)雜的人體內(nèi)環(huán)境，只在特定的環(huán)境中激活，以發(fā)揮相 應(yīng)功能，這意味著可以更大程度上限制藥物的副作用。局部濃度高：人體代謝、藥物效應(yīng)動力學(xué)和藥物代謝動力學(xué)決定了小分子藥物靶向 性較低，它不只在病變組織或細(xì)胞內(nèi)分布，還分布于整個機(jī)體組織，這通常會造成 嚴(yán)重的脫靶效應(yīng)。而細(xì)胞藥物的優(yōu)勢在于可主動遷移到靶組織或靶細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。可個性化定制：由于個體差異，很難控制每個患者傳統(tǒng)藥物的最佳使用劑量，但在 細(xì)胞治療中，可應(yīng)用合成生物學(xué)設(shè)計基因開關(guān)控制藥物

3、的合成或釋放，也可以根據(jù) 臨床需要設(shè)計不同細(xì)胞藥物以治療更多疾病。不同細(xì)胞治療技術(shù)在全球臨床試驗中的布局截至2021年4月，全 球共有2073種細(xì)胞治 方案用于臨床（研 究），較2020年增長 38%。目前，CAR-T細(xì)胞療 法主導(dǎo)細(xì)胞治療的應(yīng) 用。接近80%的CAR-T療 法處于臨床I期，新 細(xì)胞治法的不斷涌現(xiàn) 將會加劇細(xì)胞治療領(lǐng) 域的競爭。免疫細(xì)胞治療優(yōu)勢明顯，全球臨床試驗布局廣泛細(xì) 胞 治 療 行 業(yè) 概 覽細(xì) 胞 治 療 技 術(shù) 掃 描市 場 競 爭 格 局 分 析細(xì) 胞 治 療 政 策 解 讀7目前細(xì)胞治療靶點研究相對集中，創(chuàng)新研發(fā)策略將沿兩條主線進(jìn)行全球?qū)嶓w瘤細(xì)胞治療相關(guān)靶點的臨床

4、布局實體瘤細(xì)胞療法靶點和通路分析顯示：Top實體瘤靶點為腫瘤相關(guān)抗原（TAA），居于首位。大多數(shù)實體瘤細(xì)胞療法都使用增強 型CAR-T細(xì)胞，以克服實體瘤中抑 制性免疫微環(huán)境，并幫助CAR-T細(xì) 胞向?qū)嶓w瘤遷移和生存。靶向Glypicans 2和3（GPC2和 GPC3）的細(xì)胞治療藥物增速極快。 2019年以來每年幾乎翻一番。（主 要針對肝癌）中國細(xì)胞治療相關(guān)疾病領(lǐng)域的臨床布局全球血液瘤細(xì)胞治療相關(guān)靶點的臨床布局血液瘤細(xì)胞療法靶點和通路分析顯示：CD19、BCMA、CD22和CD20仍 然是血液瘤的主要靶點?？赡苡捎谑袌鲲柡鸵约靶鹿谝咔榈?影響，針對這些靶點的藥物數(shù)量增 速放緩。增速從前年的51

5、%、83% 和80%，下降到去年的15%、23% 和56%。中國細(xì)胞治療相關(guān)靶點的臨床布局細(xì) 胞 治 療 行 業(yè) 概 覽細(xì) 胞 治 療 技 術(shù) 掃 描市 場 競 爭 格 局 分 析細(xì) 胞 治 療 政 策 解 讀數(shù)據(jù)來源：Nature，醫(yī)藥魔方（2021.06），東吳證券研究所整理8中國細(xì)胞療法發(fā)展較為迅速，部分靶點做到全球領(lǐng)先，傳奇生物為國內(nèi)第一中概股數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，Clinical Trials， 東吳證券研究所整理已上市NDAPhase III Phase II Phase I INDBCMACD123 CD138 CD19 CD20CD19/CD22 CD22CD30 CD33 CD

6、7 CLDN18.2 GPC3IL-6,，CD19lgK Mesothelir MUC1 NKG2D NY-ESO-1 PSMA ROBO1 ROR1CAR-TCAR-NK TCR-T阿思科力安科生物百暨基因賓德生物波睿達(dá)呈諾醫(yī)學(xué)復(fù)星凱特恒潤達(dá)生華道生物華隆生物華夏英泰吉凱基因科濟(jì)藥業(yè)來恩生物茂行生物傳奇生物普瑞金上海細(xì)胞斯丹賽天科雅天銳生物西比曼香雪制藥馴鹿醫(yī)療藥明巨諾藝妙神州因諾免疫銀河生物優(yōu)卡迪智飛生物國外最快進(jìn)度CAR-TCAR-NK TCR-T。作為國際上研究最為火熱的腫瘤免疫治療方法， CAR-T在 白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的治療中展現(xiàn)出驚艷的治療效果 目前，以CD19為靶點C

7、AR-T產(chǎn)品研究相對較深入，美國已批準(zhǔn) CAR-T產(chǎn)品Kymriah（諾華）和Yescarta, Tecartus （吉利德/凱 特）, Breyanzi(BMS) 均是以CD19為靶點治療血液腫瘤。全球來 看， CAR-T 的研發(fā)管線迅速擴(kuò)張， 既包括新靶點的探索， 如 BCMA、CD123、CD33等；也包括新適應(yīng)癥的拓展，如由血液 腫瘤向?qū)嶓w瘤進(jìn)階。全球已有多家公司的項目推進(jìn)到了臨床晚期 階段，我們預(yù)計未來將陸續(xù)有針對不同瘤種的CAR-T產(chǎn)品問世。中國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)公司布局中國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)靶點布局CAR-T是目前最成熟的細(xì)胞療法細(xì) 胞 治 療 技 術(shù) 掃 描市 場 競 爭 格 局 分 析細(xì)

8、 胞 治 療 政 策 解 讀*細(xì) 胞 治 療 行 業(yè) 概 覽* 目前在研的CAR-T中，國內(nèi)臨床研究以Phase II作為關(guān)鍵性試驗，Phase III為產(chǎn)品在美進(jìn)度9從T細(xì)胞免疫到基于T細(xì)胞的免疫療法T細(xì)胞活化殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制基于T細(xì)胞的細(xì)胞免疫療法數(shù)據(jù)來源： Nature reviews，東吳證券研究所整理APC（抗原呈遞細(xì)胞）T細(xì)胞T細(xì)胞活化過程腫瘤細(xì)胞抗原被MHC-I類分子呈遞在APC細(xì)胞表面T細(xì)胞表面的TCR分子識別APC表面MHC-I類分子呈遞的抗原與TCR橋連的CD3鏈將活化信號向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)，促進(jìn)T細(xì)胞活化然而只有抗原信號T細(xì)胞依然無法完成活化增殖T細(xì)胞還需要APC提供共刺激信

9、號腫瘤抗原信號一：信號二：常見共刺激信號細(xì)胞膜細(xì)胞膜細(xì) 胞 治 療 技 術(shù) 掃 描市 場 競 爭 格 局 分 析細(xì) 胞 治 療 政 策 解 讀細(xì) 胞 治 療 行 業(yè) 概 覽基于T細(xì)胞治療的基本原理是：如何讓患者體內(nèi)的腫瘤靶向T細(xì)胞更多更容易被激活？基本思路：將能夠靶向殺傷腫瘤的T細(xì)胞篩選純化出來，單獨讓其擴(kuò)增， 然后輸入到患者體內(nèi)?；谶@樣的想法誕生了 TIL（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法），從患 者身上切下來的腫瘤組織塊中，純化T細(xì)胞，采用克隆培養(yǎng)方 法，體外大量擴(kuò)增腫瘤殺傷性T細(xì)胞，再將這支數(shù)量大大增加 的T細(xì)胞軍隊輸入患者體內(nèi)，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。通過改造TCR的抗原識別區(qū)域，產(chǎn)生對腫瘤特異

10、性抗原具 有極高親和力的TCR，帶有這種TCR的T細(xì)胞，具有更強的腫 瘤靶向性?；谶@樣的想法誕生了TCR-T技術(shù)，采用基因工程手段，將改 造后的，對特定腫瘤抗原具有極強親和力的TCR序列導(dǎo)入患者 T細(xì)胞中，使這些T細(xì)胞表達(dá)大量能夠識別腫瘤抗原的TCR，將 這些T細(xì)胞體外擴(kuò)增后輸入到患者體內(nèi)，極大增強了患者T細(xì) 胞對腫瘤組織的靶向殺傷能力。人工改造一個受體分子，這個受體分子的胞外結(jié)構(gòu)可以識 別表達(dá)在腫瘤細(xì)胞表面的分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)可以激活T細(xì)胞的活 化和增殖信號，表達(dá)這個受體分子的T細(xì)胞可以通過直接和腫 瘤細(xì)胞表面的分子結(jié)合而被激活，不再需要識別MHC分子， 不再需要共刺激分子。更容易被激活?；?/p>

11、這樣的想法誕生了CAR-T技術(shù)，這樣的受體分子就是CAR（嵌合抗原受體）分子，將CAR分子轉(zhuǎn)入T細(xì)胞中，表達(dá)CAR 分子的CAR-T細(xì)胞具有更強的靶向殺傷能力，不受MHC限制 性以及共刺激信號的影響，更容易被激活。將其擴(kuò)增后輸入患 者體內(nèi)，幫助機(jī)體更高效殺傷腫瘤細(xì)胞。10TCR-T 技術(shù)作為最原始的細(xì)胞療法技術(shù)壁壘更高TCR-T 療法介紹TCR-T療法潛在優(yōu)勢和劣勢TCR-T 細(xì)胞療法：通過篩選和鑒 定能夠特異性結(jié)合靶點抗原的 TCR 序列， 采用基因工程手段將 其轉(zhuǎn)入到患者外周血來源的 T 細(xì) 胞中( 或異源 T 細(xì)胞) ， 再將改造 后的 T 細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)， 使 其特異性識別和殺傷表

12、達(dá)抗原的 腫瘤細(xì)胞， 從而達(dá)到治療腫瘤的 目的。TCR-T也是一種過繼細(xì)胞 療法（ Adoptive Cell Transfer Therapy，ACT ），靶向性強數(shù)據(jù)來源： Nature, Protein& Cell，東吳證券研究所整理TCR-T技術(shù)的加速器噬菌體展示技術(shù)：龐大且豐富的抗體庫有助于篩選出靶向抗原的高親和力抗體，這是TCR-T領(lǐng)域的主要難題。單細(xì)胞測序技術(shù)：能夠從單細(xì)胞層面識別腫瘤特異性T細(xì)胞克隆，幫助獲得腫瘤高親和力TCR序列。TCR-T 細(xì)胞療法技術(shù)流程第一步: 篩選合適的腫瘤特異性抗 原，以及對該抗原具有高度特異性 的TCR 鏈序列。第二步: 從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞 第

13、三步: 將上述能夠識別腫瘤特異 性抗原的TCR 鏈序列包入病毒基 因組，構(gòu)建病毒載體。第四步:病毒轉(zhuǎn)染T細(xì)胞，將目標(biāo) TCR序列引入T細(xì)胞中，獲得能夠特 異性識別腫瘤抗原的TCR-T細(xì)胞第五步:TCR-T細(xì)胞體外培養(yǎng)，大 量擴(kuò)增第六步:將數(shù)量合格的TCR-T細(xì)胞 輸入患者體內(nèi)，進(jìn)行治療滲透性好穩(wěn)定性優(yōu)技術(shù)壁壘高TCR-T所使用的抗原可以為精挑細(xì)選的腫瘤特異性抗原，不 受是否表達(dá)在細(xì)胞表面的限制，可以為細(xì)胞內(nèi)抗原，對腫瘤 細(xì)胞的精準(zhǔn)靶向性更強。相比CAR-T， TCR-T更容易向?qū)嶓w瘤內(nèi)部滲透，而CAR-T通 常在腫瘤外部附著，不易向內(nèi)部滲透。TCR-T引入的是完全人源化的結(jié)構(gòu)不易引起機(jī)體的免疫

14、排斥， 抗抗體產(chǎn)生的概率低。而CAR-T引入的是人為改造的基因， 機(jī)體對CAR的排斥會更強，可能會縮短CAR-T的存活時間。TCR靶點的選擇、親和力的優(yōu)化都是比較困難的，另外TCR- T對回輸數(shù)量的要求也更大。腫瘤易逃逸TCR-T的活化依賴MHC-I類分子將腫瘤抗原呈遞給TCR-T， 需要共刺激信號等，細(xì)胞活化過程比CAR-T困難，腫瘤細(xì)胞 易逃逸其殺傷。細(xì) 胞 治 療 技 術(shù) 掃 描市 場 競 爭 格 局 分 析細(xì) 胞 治 療 政 策 解 讀細(xì) 胞 治 療 行 業(yè) 概 覽適用人群的 局限性由于人群中MHC的多樣性，而TCR-T對腫瘤細(xì)胞的靶向殺傷 需要MHC分子，因此TCR-T療法無法像CA

15、R-T療法一樣研發(fā) 出通用型TCR-T，這點限制了TCR-T的使用。11TIL療法高度定制化，依賴患者自身腫瘤組織，不利于大規(guī)模生產(chǎn)TIL 療法介紹TIL療法潛在優(yōu)勢和劣勢TIL（Tumor Infiltrating Lymphocytes, 腫 瘤浸潤淋巴細(xì)胞）細(xì)胞療法：在腫瘤組織 內(nèi)浸潤了大量T細(xì)胞，這些細(xì)胞中存在部分 針對腫瘤特異性抗原的T細(xì)胞，是能夠深入 腫瘤組織內(nèi)部殺傷腫瘤的免疫細(xì)胞，TIL療 法將腫瘤組織中的T細(xì)胞分離出，在體外進(jìn) 行刺激擴(kuò)增后，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而擴(kuò) 大免疫應(yīng)答，治療原發(fā)或繼發(fā)腫瘤的方法。數(shù)據(jù)來源：Nature， 東吳證券研究所整理TCR-T 細(xì)胞療法技術(shù)流程第一

16、步: 手術(shù)切除患者的腫瘤組織塊， 并分選出其中的TIL細(xì)胞。第二步: 將TIL細(xì)胞在細(xì)胞板上克隆化， 并采用高劑量的白細(xì)胞介素2（IL2）刺 激其克隆增殖。第三步: 對增殖后的T細(xì)胞進(jìn)行篩選，留 下對腫瘤細(xì)胞有免疫反應(yīng)的克隆型，其 余的丟棄。第四步: 對患者進(jìn)行清髓預(yù)處理以準(zhǔn)備 接受TIL，將上述對腫瘤有反應(yīng)的TIL輸 入到患者體內(nèi)，并在輸注對患者進(jìn)行IL2 治療以支持患者體內(nèi)TIL的生長和激活?？蓺麑嶓w瘤腫瘤靶向性強副作用小TIL本身就是精挑細(xì)選的能夠浸潤到實體瘤組織，并對腫瘤細(xì) 胞有免疫反應(yīng)的細(xì)胞，它的趨化性好，對實體瘤的滲透性好， 能夠殺傷實體瘤。TIL不是單個T細(xì)胞克隆，包含針對多種

17、腫瘤特異性抗原的T細(xì)胞，多靶點靶向腫瘤組織，腫瘤特異性更強。TIL是人體本身存在的T細(xì)胞，沒有免疫原性，且對腫瘤的特 異性強，靶向毒性小，副作用小。能提取淋巴細(xì)胞的新鮮腫瘤樣本難獲得（一般只能通過手術(shù)獲取，需要醫(yī)院/手術(shù)醫(yī)生的全力配合），此外具有抗腫瘤活 性、增殖能力強的TIL細(xì)胞難獲得（除了后期的體外篩選和擴(kuò) 增，也取決于腫瘤周圍是否有比較多的T細(xì)胞浸潤）。樣本要求高操作難療效有限擴(kuò)增數(shù)量大TILs細(xì)胞經(jīng)過分離篩選后，會加入IL2進(jìn)行培養(yǎng)，增加免疫細(xì) 胞存活的幾率，最大限度的擴(kuò)增免疫細(xì)胞，達(dá)到數(shù)百億數(shù) 千億級別，患者體內(nèi)的抗癌“兵力”大大增強。TIL是高度定制化的療法，TIL細(xì)胞的體外擴(kuò)增缺

18、乏標(biāo)準(zhǔn)流程， 現(xiàn)有操作程序成本高、耗時長。TIL容易被腫瘤微環(huán)境抑制，發(fā)生功能耗竭。細(xì) 胞 治 療 技 術(shù) 掃 描市 場 競 爭 格 局 分 析細(xì) 胞 治 療 政 策 解 讀細(xì) 胞 治 療 行 業(yè) 概 覽12CAR-NK作為T細(xì)胞的替代療法未來會有更加明朗的商業(yè)化前景NK細(xì)胞即自然殺傷細(xì)胞，具有強力殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，且不具M(jìn)HC限制性。CAR-NK過 繼細(xì)胞療法（ACT）是指將NK細(xì)胞經(jīng)過嵌合抗原受體（CAR）基因修飾，賦予NK細(xì)胞靶向 識別腫瘤細(xì)胞的能力，經(jīng)過體外擴(kuò)展后注入人體從而達(dá)到腫瘤治療的效果。目前臨床上使用的NK細(xì)胞主要有五種來源：人外周血（PB）、臍帶血（UCB）、人胚胎干 細(xì)胞

19、（hESCs）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）以及NK-92細(xì)胞系。相較于CAR-T細(xì)胞療法，CAR-NK來源廣泛，更加適于進(jìn)行體外培養(yǎng)和基因改造， 有潛力應(yīng) 用于同種異體；實體腫瘤對抗原依賴型的NK細(xì)胞敏感，CAR-NK對抗實體腫瘤有優(yōu)勢；此外 CAR-NK制作過程更加簡單，有望大大縮短治療周期和價格。但是CAR-NK非常限于臨床前 和早期臨床研究，未來還有很長的路要走。CAR-NK療法介紹CAR-NK療法潛在優(yōu)勢和劣勢數(shù)據(jù)來源： Cancer Letters，東吳證券研究所整理細(xì) 胞 治 療 技 術(shù) 掃 描市 場 競 爭 格 局 分 析細(xì) 胞 治 療 政 策 解 讀細(xì) 胞 治 療 行 業(yè) 概

20、 覽可殺傷實體瘤安全性好易制備NK細(xì)胞對實體瘤治療具有明顯優(yōu)勢，因為實體瘤對非修飾 的NK細(xì)胞會表現(xiàn)出不同程度的耐受性，但卻對抗原依賴型 的NK細(xì)胞敏感。NK細(xì)胞本身具有殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，即使腫瘤細(xì)胞下調(diào)CAR的靶向抗原，NK細(xì)胞依然能夠殺傷腫瘤細(xì)胞目前的臨床研究表明CAR-NK不會發(fā)生移植物抗宿主病，此 外NK細(xì)胞不分泌IL-1，IL6等炎癥因子，CRS發(fā)生風(fēng)險低。NK細(xì)胞壽命短，發(fā)揮作用后即消失，避免了活化細(xì)胞在體 內(nèi)存在時間太長而殺傷正常組織NK細(xì)胞在體外的分離和擴(kuò)增相對簡單。作用時間短NK亞群復(fù)雜研究不成熟在缺乏IL-2和IL-15時，CAR-NK細(xì)胞在體內(nèi)存活時間不長，過早死亡的N

21、K細(xì)胞治療效果有限NK細(xì)胞亞群組成復(fù)雜，學(xué)術(shù)界沒有研究透徹，用何種NK細(xì)胞 亞群以達(dá)到最好的治療效果目前是未知的目前對于CAR-NK的研究局限于臨床前和早期臨床，對于CAR- NK在人體內(nèi)使用的安全風(fēng)險有待進(jìn)一步研究13CAR-T 療法是免疫細(xì)胞治療的支柱療法數(shù)據(jù)來源：QUINCE，豐碩創(chuàng)投，藥明巨諾招股書，東吳證券研究所整理CAR-T 療法介紹CAR-T 細(xì)胞療法技術(shù)流程CAR-T療法潛在優(yōu)勢和劣勢第一步:構(gòu)建靶向腫瘤細(xì)胞相關(guān)表面 抗原的CAR分子第二步: 從患者外周血單個核細(xì)胞（PBMC）中分選純化出T細(xì)胞第三步: 采用電穿孔、包病毒等方式 將提前設(shè)計好的CAR分子導(dǎo)入T細(xì)胞中 第四步:

22、篩選成功導(dǎo)入CAR分子的 CAR-T細(xì)胞，并在體外刺激其擴(kuò)增第五步: 將擴(kuò)增好的CAR-T細(xì)胞回輸 到患者體內(nèi)第六步: 嚴(yán)密監(jiān)護(hù)病人，尤其是控制 前幾天身體的劇烈反應(yīng)CAR-T 細(xì)胞 療法 （ Chimeric Antigen Receptor T-Cell immunotherapy）：全稱 嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，通過向T細(xì) 胞中導(dǎo)入一種人工設(shè)計的CAR分子，賦予T 細(xì)胞全新的靶向活化功能，再將這種改造 后的CAR-T 細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)， 這些 CAR-T不再具有MHC限制性，只通過結(jié)合 靶向抗原即可被活化，從而高效殺傷腫瘤 細(xì)胞。CAR-T的關(guān)鍵是CAR分子的設(shè)計，CAR是 一種的

23、人工改造的受體分子，它可以賦予 免疫細(xì)胞被某個特定靶點激活的特異性， 從而增強細(xì)胞識別抗原信號與活化的功能。治療效果持久高齡人群適用CAR分子是人工設(shè)計的受體，能夠根據(jù)目標(biāo)靶點優(yōu)化受體結(jié)構(gòu)，CAR-T細(xì)胞只需要和靶點分子結(jié)合即可被激活，從而殺傷靶細(xì)胞。殺瘤效果好不受MHC分子，共刺激分子的影響。CAR-T細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)后能夠在患者體內(nèi)增殖活化，可長期在體內(nèi) 存活，治療效果持久，患者輸入一次CAR-T細(xì)胞，治療效果可維 持?jǐn)?shù)年?；颊邿o需反復(fù)注射抗體類藥物或化療。由于老年患者耐受性較低，傳統(tǒng)療法只能使用次優(yōu)劑量，療效 受影響，而所有年齡人群對CAR-T療法有良好的耐受。脫靶效應(yīng)實體瘤效果差穩(wěn)定性差C

24、AR-T細(xì)胞輸入患者體內(nèi)，容易被阻滯在實體瘤外，不易進(jìn)入到腫瘤內(nèi)部，對實體瘤的殺傷效果有限。適宜聯(lián)合用藥CAR-T可以和抗體類藥物以及化療藥物搭配使用達(dá)到1+12的 治療效果，而不會額外增加毒副作用細(xì) 胞 治 療 技 術(shù) 掃 描市 場 競 爭 格 局 分 析細(xì) 胞 治 療 政 策 解 讀細(xì) 胞 治 療 行 業(yè) 概 覽可及性差CAR-T靶向腫瘤相關(guān)抗原，并非腫瘤細(xì)胞特異性的，正常細(xì)胞也 可能受到攻擊CAR-T制備流程需2-3周晚期患者“等不起”，部分患者體質(zhì)不允 許獲得足夠多健康的T細(xì)胞，不同患者最終獲得的CAR-T細(xì)胞的質(zhì) 量不同引入的CAR受體為外源性分子，具有一定的免疫原性，機(jī)體會產(chǎn) 生針

25、對CAR的抗抗體，會影響CAR-T細(xì)胞的存活。此外CAR分子 使用的scFV不穩(wěn)定，容易發(fā)生自身聚集，引發(fā)CRS。14數(shù)據(jù)來源：藥明巨諾招股書，科濟(jì)藥業(yè)招股書，Nature，東吳證券研究所整理CAR-T 療法市場規(guī)模隨臨床受益驗證緩慢釋放，并將逐漸成為成熟的競爭賽道CAR-T療法市場規(guī)模分析細(xì)胞治療的地區(qū)階段分布情況CAR-T療法的臨床試驗正在全球范圍內(nèi)如火如荼開展，CAR-T正逐漸從學(xué)術(shù)研究走向臨床研究， 中美研發(fā)管線處于主導(dǎo)地位推動中國CAR-T市場增長主要因素：確診癌癥患者人數(shù)增加。鑒于老齡人口增加、飲食習(xí)慣的改變和早期篩查的推行，新增的癌癥患 者病例數(shù)量於過去數(shù)年穩(wěn)定增加，并于2019

26、年達(dá)到約440萬名。不斷增加的癌癥發(fā)病率，正在推 動中國細(xì)胞免疫治療的發(fā)展?；颊哓?fù)擔(dān)能力提升。受惠于經(jīng)濟(jì)快速增長，中國居民可支配平均收入於過去五年顯著增長，預(yù)期 于未來仍會進(jìn)一步增加，令患者更有意愿及有能力支付更昂貴的治療費用。同時，為控制藥物價 格及令更多患者能負(fù)擔(dān)藥物，國家醫(yī)保藥品目錄已對數(shù)十種抗癌藥物進(jìn)行若干次價格談判，大幅 提升細(xì)胞免疫治療于未來納入國家醫(yī)保目錄的可能性。政策利好。按照一般藥品審批流程，CAR-T細(xì)胞療法須經(jīng)過臨床試驗申請等一系列監(jiān)管程序才能 獲批上市。不過，中國目前CAR-T療法的監(jiān)管和審批規(guī)則比較靈活，總體上有利于快速推進(jìn) CAR-T研發(fā)進(jìn)程。適應(yīng)癥向?qū)嶓w瘤擴(kuò)展。由

27、于受實體瘤折磨的癌癥患者的數(shù)量明顯多于血液惡性腫瘤患者，我們預(yù) 計越來越多的公司將投入大量資源開發(fā)用于治療實體瘤的CAR-T細(xì)胞療法。鑒于其市場潛力，以 及實體瘤發(fā)病率持續(xù)上升，我們預(yù)計將CAR-T療法發(fā)展為實體瘤的可行療法將是該行業(yè)的關(guān)鍵增 長動力。安全性改善。隨著制造工藝及治療方案繼續(xù)改善，CAR-T治療我們預(yù)計將不斷證明其安全性改善，可能縮短接受CAR-T細(xì)胞療法患者的留院時間、降低管理不良事件的治療成本及有望使CAR-T細(xì) 胞療法成為早線治療。細(xì) 胞 治 療 技 術(shù) 掃 描市 場 競 爭 格 局 分 析細(xì) 胞 治 療 政 策 解 讀細(xì) 胞 治 療 行 業(yè) 概 覽15數(shù)據(jù)來源：ALLCE

28、LLS官網(wǎng)，British Journal of Cancer，Cancer Cell International，東吳證券研究所整理CAR分子的組成：負(fù)責(zé)抗原識別的胞外區(qū)域、 跨膜區(qū)域、胞內(nèi)信號傳遞區(qū)域。胞外區(qū)域：表達(dá)于細(xì)胞表面的抗原識別區(qū)域。 該抗原識別域是一個單鏈片段變體(scFV)，主 要由抗原特異性免疫球蛋白的可變輕鏈和重鏈 區(qū)域組成，通過間隔區(qū)連接到跨膜結(jié)構(gòu)域，負(fù) 責(zé)識別抗原接收信號?？缒そY(jié)構(gòu)域：通常是橫跨細(xì)胞膜的疏水螺旋， 是受體表面表達(dá)和穩(wěn)定的基礎(chǔ)。胞內(nèi)區(qū)域：是受體的功能段，最基本的組成部 分是 CD3，有些CAR分子的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域還包含 多個共刺激分子,它們合力負(fù)責(zé)將細(xì)胞活化和

29、增 殖信號傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)。CAR細(xì)胞的結(jié)構(gòu)CAR的迭代胞外區(qū)跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)CAR-T大致可以分為五代，不能籠統(tǒng)認(rèn)為后代一定比前代強，需等待臨床驗證CAR-T 技術(shù)發(fā)展史轉(zhuǎn)基因技術(shù)的發(fā)展 使人類實現(xiàn)1989科學(xué)家Gross G、Waks T和Eshhar Z首次提出嵌合抗原受體(CAR)這一概念基因編輯和轉(zhuǎn)染， 人工構(gòu)建1990sCAR基因成為現(xiàn)實1993第一代CAR 問世（CD3）2003第二代CAR 問世（CD28-CD3）2004第二代CAR 問世（4-1BB-CD3）首次證實以表達(dá)CD20的B細(xì)胞2007第一個CD19 CAR-T提交IND作為靶點的CAR-T細(xì)胞治療是 相對安全的2008N

30、CI 雜志報道一例B細(xì)胞淋巴瘤治療成功的案例， 加速 CAR-T療法的發(fā)展20102011第四代CAR問世（TRUCKs）首次發(fā)現(xiàn) 癌癥患者使用CD19 CAR-T細(xì)胞療法后 治愈BCMA靶點作為臨床前研究被 用于CAR-T細(xì)胞治療20132014第一個BCMA CAR-T療法開展臨床試驗兩款CAR-T細(xì)胞療法正式獲批2017細(xì) 胞 治 療 技 術(shù) 掃 描市 場 競 爭 格 局 分 析細(xì) 胞 治 療 政 策 解 讀細(xì) 胞 治 療 行 業(yè) 概 覽16數(shù)據(jù)來源：生命的化學(xué)，中國知網(wǎng)，東吳證券研究所整理第一代 CAR-T 細(xì)胞的誕生1987年和1989年，日本科學(xué)家Yoshikazu Kurosaw

31、a團(tuán)隊和以色列科學(xué)家Zelig Eshhar團(tuán)隊分 別構(gòu)建出了抗體可變區(qū)與TCR恒定區(qū)的嵌合受體，并證明該嵌合受體能直接接收抗原的刺 激信號。由于抗體重鏈和輕鏈的可變區(qū)人為偶聯(lián)后形成的單鏈抗體scFv和抗體的Fab區(qū)一樣具有識別 抗原的功能，1993年Zelig Eshhar團(tuán)隊直接將TCR的胞外區(qū)替代為抗體scFv，由于TCR激活 后與CD3形成非共價復(fù)合體并通過CD3亞基將細(xì)胞外信號傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)， ZeligEshhar團(tuán)隊 大膽地將抗體scFv與CD3直接融合成一個蛋白質(zhì)，且證明表達(dá)這樣融合蛋白的T細(xì)胞能傳 導(dǎo)信號、分泌白細(xì)胞介素并在體外殺死表達(dá)特定抗原的淋巴瘤細(xì)胞。至此第一代CAR-T

32、產(chǎn) 生。第一代CAR-T的信號傳導(dǎo)效率低下，并且回輸體內(nèi)活化的時間和存在的壽命較短，被當(dāng)作 “效果不顯著但是很有發(fā)展前景的治療手段”。CAR-T療法由TCR演變而來，一代療法已逐漸被二代及以上療法替代T 細(xì)胞的作用機(jī)制腫瘤抗原被抗原呈遞細(xì)胞（APC）吞噬 并降解成小肽；部分小肽與組織相容性 復(fù)合體（ MHC分子） 相互結(jié)合呈遞在 APC的膜表面；T細(xì)胞的TCR經(jīng)重排后形成各種不同的細(xì) 胞，當(dāng)某種T細(xì)胞的TCR剛好能和呈遞在 APC細(xì)胞表面的MHC-抗原復(fù)合體結(jié)合后， 在共刺激受體/配體 (如B7-CD28) 的共同 作用下， T細(xì)胞獲得了激活和增殖；而激活的T細(xì)胞由于攜帶識別腫瘤抗原的 TCR

33、就能通過識別腫瘤細(xì)胞表面的腫瘤 抗原殺死腫瘤細(xì)胞。TCR 與抗體結(jié)構(gòu)對比TCR屬于免疫球蛋白家族，是由鏈和 鏈通過二硫鍵形成異二聚體。它的胞外 區(qū)結(jié)構(gòu)與抗體的Fab段高度相似。不同的是抗體通過可變區(qū)直接與抗原結(jié) 合，而TCR的可變區(qū)只能結(jié)合與MHC形 成復(fù)合體的抗原。這種結(jié)合的差別是由 于二者可變區(qū)的不同導(dǎo)致的?；诖耍茖W(xué)家考慮將TCR的可變區(qū)替 換成抗體的可變區(qū)（即構(gòu)建抗體可變區(qū) 與TCR恒定區(qū)的嵌合受體）以達(dá)到，無 視MHC限制性而直接識別特定抗原的目 的。細(xì) 胞 治 療 技 術(shù) 掃 描市 場 競 爭 格 局 分 析細(xì) 胞 治 療 政 策 解 讀細(xì) 胞 治 療 行 業(yè) 概 覽17數(shù)據(jù)來源

34、：生命的化學(xué)，中國知網(wǎng)，東吳證券研究所整理第二代CAR-T細(xì)胞的誕生T細(xì)胞被APC細(xì)胞或者腫瘤細(xì)胞完全激活除了TCR與MHC- 抗原復(fù)合物結(jié)合外，還需要共刺激受體/配體的共同作用， 因而第一代CAR-T細(xì)胞短壽的根本原因是細(xì)胞識別腫瘤細(xì) 胞后沒有辦法完全活化?；诖丝茖W(xué)家在第一代CAR-T的基礎(chǔ)上增加了共刺激信號 分子CD28的胞內(nèi)區(qū)（或者其它共刺激信號分子如4-1BB、 OX40、 CD27），使改造后的T細(xì)胞也能夠像正常的T細(xì)胞 一樣在雙信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的幫助下更好地靶向殺傷癌細(xì)胞。至此 第二代CAR-T產(chǎn)生。第二代CAR-T確定了CAR-T的基本結(jié)構(gòu)，同時滿足了通過 抗原抗體的高特異性識別腫瘤以

35、及識別后高效活化T細(xì)胞兩 個特性。第三代CAR-T細(xì)胞的誕生考慮到第二代CAR-T就是在第一代CAR-T中加入了能夠活化T 細(xì)胞的共刺激分子從而達(dá)到了更好的效果，第三代CAR-T在第 二代CAR-T的基礎(chǔ)上又串聯(lián)了一個共刺激分子以期望達(dá)到更好 的信號傳導(dǎo)的效果。但是共刺激信號不是簡單的相加，增加多個共刺激因子也可能 因為改變CAR-T細(xì)胞胞內(nèi)段結(jié)構(gòu)域長度導(dǎo)致原有的信號減弱或 不能傳遞。研究表明，只有第二代CAR-T能夠刺激類似于天然 受體CD3的表達(dá)，同時CD3受體的活性取決于T細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域 的大小，而不是依賴于共刺激分子的選擇或細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的設(shè) 計，第二代CAR和第三代CAR相比，可以激活其

36、他CD3信號傳 導(dǎo)源，這可能有助于提供更強烈的信號傳導(dǎo)和更高的抗腫瘤效 果。第二代和第三代CAR-T的比較，需要根據(jù)其療效決定取舍：通過CD28和4-1BB構(gòu)建靶向前列腺干細(xì) 胞抗原的CAR-T，第二代比第三代更有效；通過CD28和4-1BB構(gòu)建靶向CD19的CAR-T細(xì)胞對非霍奇 金淋巴瘤進(jìn)行臨床試驗，第三代比第二代更有效。，有效性、安全性以及穩(wěn)定性是CAR-T療法迭代的核心邏輯市 場 競 爭 格 局 分 析細(xì) 胞 治 療 政 策 解 讀細(xì) 胞 治 療 行 業(yè) 概 覽細(xì) 胞 治 療 技 術(shù) 掃 描第四代 CAR-T細(xì)胞的誕生CAR-T在血液瘤領(lǐng)域的治療能力有目共睹，但是在實體瘤領(lǐng)域的表現(xiàn)卻相

37、去甚遠(yuǎn)：相較于血液瘤能表達(dá)較特異的靶抗原（如CD19），實體瘤表達(dá)的腫瘤相關(guān)的抗原在正常細(xì)胞中同樣會低水平表達(dá)，使用這些抗原作為CAR-T的靶標(biāo)會殺死正常組織中表達(dá)抗原的細(xì)胞；同時許多實體瘤內(nèi)部存在異質(zhì)性，即會有不同類型的腫瘤細(xì)胞，這些細(xì)胞相互之間攜帶的抗原和表達(dá)水平都有所不同，如果CAR-T僅對部分腫瘤細(xì)胞有效，治療就很難成功。腫瘤細(xì)胞適應(yīng)了瘤內(nèi)弱酸 性、低氧、缺乏營養(yǎng)的特殊微環(huán)境，同時還有不利于CAR-T細(xì)胞生 存的抑制因子和抑制細(xì)胞。IL-12為了解決腫瘤靶向性問題，第四代CAR-T細(xì)胞在第二代CAR-T的基礎(chǔ)上引入了促炎癥細(xì)胞因子IL-12，使CAR在腫瘤抗原刺激下釋放細(xì)胞因子，募集并

38、活化更多的先天性免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞，識別并殺傷缺乏T細(xì)胞靶向抗原的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而引起更為廣泛的抗腫瘤效應(yīng)。同時，釋放的細(xì)胞因子有利于克服腫瘤微環(huán)境的抑制作用。第五代 CAR-T細(xì)胞的誕生第五代CAR-TCAR-T療法療效的一個主要預(yù)測因素是T細(xì)胞在患者體內(nèi)的持久性為了使T細(xì)胞達(dá)到足夠的數(shù)量從而有效地消除靶腫瘤細(xì)胞，T細(xì)胞需要擴(kuò)增和持續(xù)存在。研究表明，T細(xì)胞的增殖除了需要TCR參與以及共刺激信號外，還需要細(xì)胞因子信號。第五代CAR-T在第二代CAR-T的基礎(chǔ)上增加了一個細(xì)胞質(zhì)IL-2R鏈結(jié)構(gòu)域，帶有STAT3/5的結(jié)合位點，該受體的抗原特異性激活同時觸發(fā)TCR（通過CD3域）、共刺激因子（CD2

39、8域）和細(xì)胞因子（JAK-STAT3/5信號），有效地提供了三種協(xié)同信號，從生理上驅(qū)動了T細(xì)胞的激活和增殖。18CAR-TTCR-TCAR-NKTIL細(xì)胞來源外周血單核細(xì)胞（PBMC）自體或同種異體細(xì)胞外周血單核細(xì)胞（PBMC）自體或同種異體細(xì)胞自體或同種異體細(xì)胞體內(nèi)擴(kuò)增NK細(xì)胞系新鮮切除的腫瘤標(biāo)本或同種異體細(xì)胞識別抗原表面膜蛋白MHC提呈，胞內(nèi)胞外表面膜蛋白無限制，表面和內(nèi)部抗原靶點單靶點/雙靶點單靶點單靶點/雙靶點多靶點適用癌癥階段各期IV期且進(jìn)展慢各期IV期副作用CRS，神經(jīng)毒性CRS，神經(jīng)毒性通常為可控的免疫副作用，如發(fā)燒血小板減少癥、發(fā)冷、貧血、 高熱性中性粒細(xì)胞減少T細(xì)胞體內(nèi)擴(kuò)增最

40、強弱弱弱制備周期15-20天15-20天無需等待制備時間15-30天機(jī)制靶向腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的嵌合抗原受 體(CAR)經(jīng)過基因工程改造，并引入至T細(xì) 胞，使其可繞過MHC限制將特異性細(xì)胞毒 性定向到腫瘤細(xì)胞的抗原上。CAR-T細(xì)胞 經(jīng)過擴(kuò)增并注回患者體內(nèi)以根除寄宿特定 TAA的腫瘤細(xì)胞。從患者身上采集T細(xì)胞，然后通過TCR 及糖蛋白抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的生物工程 對T細(xì)胞受體進(jìn)行基因改造。T細(xì)胞受體的 改變使得T淋巴細(xì)胞更特異地針對人類白 細(xì)胞抗原系統(tǒng)展現(xiàn)的腫瘤新抗原去發(fā)育及 擴(kuò)增。NK細(xì)胞為人類先天免疫系統(tǒng)的一部分，可 通過體內(nèi)擴(kuò)增NK細(xì)胞的增殖及活性來攻擊 癌細(xì)胞。激活、過繼轉(zhuǎn)移NK細(xì)胞或

41、對NK 細(xì)胞進(jìn)行基因改造可以增強對腫瘤細(xì)胞的 殺傷功效。收集自然存在的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)， 然后將T細(xì)胞活化并離體擴(kuò)增，再將T細(xì)胞 注入淋巴結(jié)腫大的患者體內(nèi)，T細(xì)胞于患 者體內(nèi)尋找并消滅腫瘤。其他特點易于改造，可以制備成靶向多靶點的 CAR-T、能使CAR-T表達(dá)改善腫瘤微環(huán)境 的細(xì)胞因子或者解除免疫抑制。許多腫瘤中發(fā)生抗原表達(dá)丟失，阻礙TCR- T細(xì)胞識別腫瘤抗原并導(dǎo)致響應(yīng)率降低和 復(fù)發(fā)率更高；尋找有效的靶抗原和高親和 性的TCR是關(guān)鍵。NK細(xì)胞沒有MHC限制性，可以通過各種 NK受體殺傷腫瘤細(xì)胞，異體來源NK細(xì)胞 移植不會誘發(fā)移植物抗宿主病（GVHD）， 不會導(dǎo)致CRS，可以作為“

42、現(xiàn)貨型”產(chǎn)品 使用。TIL大多數(shù)是耗竭性T細(xì)胞，殺傷功能相對 較弱；容易受到腫瘤組織內(nèi)抑制性的免疫 微環(huán)境影響；提取淋巴細(xì)胞的腫瘤組織樣 本難以獲得，具有抗腫瘤活性、增殖能力強的TIL細(xì)胞難獲得；需要進(jìn)行侵襲性手術(shù)， 對部分晚期患者不友好。主要免疫細(xì)胞療法概覽細(xì) 胞 治 療 行 業(yè) 概 覽細(xì) 胞 治 療 技 術(shù) 掃 描市 場 競 爭 格 局 分 析細(xì) 胞 治 療 政 策 解 讀數(shù)據(jù)來源：IQVIA, 中國知網(wǎng)，Pubmed，東吳證券研究所整理19主要免疫細(xì)胞療法概覽CAR-TTCR-TCAR-NKTILCAR-T不需要識別MHC分子。 由于CAR-T克服了MHC的限制 性，可更有效的殺傷抗原特

43、異 性的腫瘤細(xì)胞，減少了由于降 低MHC分子表達(dá)而造成的免疫 逃逸，同時具備抗原抗體結(jié)合 特異性好、親和力高的優(yōu)勢。CRA-T細(xì)胞結(jié)合抗原即可被強 烈活化，CAR-T細(xì)胞在患者體 內(nèi)大量擴(kuò)增，易引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征NK細(xì)胞接觸毒性，起效時間快，異體細(xì)胞來自于健康受試者，狀TIL 中的 T 細(xì)胞在 TCR 和 CD28 提供的雙刺激信號下轉(zhuǎn)變?yōu)?效應(yīng) T 細(xì)胞， 直接殺傷腫瘤細(xì)胞或分泌干擾素等因子殺傷腫瘤細(xì)胞。T 細(xì)胞通過其表面的Fas與腫瘤 細(xì)胞表面的FasL結(jié)合， 通過細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。在 Ca2 + 存在下， 靶細(xì)胞表面 可形成多聚穿孔素“孔道”， 通過滲透壓改變或與顆粒酶協(xié)

44、同作用， 引發(fā)靶細(xì)胞溶解或凋亡。TCR的低親和力與高靈敏度使態(tài)良好結(jié)合抗原-抗體識別的高親和力與CD8+T細(xì)胞對腫瘤的殺傷得其在實體瘤中展現(xiàn)出超越CAR能力，從而識別腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的抗原的優(yōu)勢。與TCR相比，CAR在還CAR連接的抗體與腫瘤細(xì)胞表面抗原相結(jié)合，不受MHC限制，因沒有進(jìn)入實體瘤內(nèi)部時，由于其此CAR無需進(jìn)行患者HLA匹配親和力太高，就已經(jīng)被吸收，因NK細(xì)胞殺傷為自平衡機(jī)制，無需提前由抗原致敏，殺傷速度快。此實體瘤殺傷效果不佳。NK細(xì)胞的kiss-to-kill機(jī)制也會造成NK細(xì)胞的衰亡速度較快，這使臨床效果TCR-T釋放的細(xì)胞因子較得NK細(xì)胞在體內(nèi)的半衰時間大大低于T細(xì)胞。CA

45、R-T少，因此CRS的風(fēng)險較NK細(xì)胞在體內(nèi)無法長時間存活且無法穿過血腦屏障，安全性好，CAR低。具有低CRS或神經(jīng)毒性風(fēng)險。故而NK細(xì)胞相對T細(xì)胞，異體回輸抗TCR識別抗原為MHC非限宿主風(fēng)險大大降低。制性，無需對患者進(jìn)行MHC匹NK細(xì)胞不受T-reg細(xì)胞抑制，不會在實體瘤微環(huán)境中受到負(fù)調(diào)節(jié)，配，患者數(shù)量更多。在實體瘤應(yīng)用中具有優(yōu)勢。相較于T細(xì)胞，NK細(xì)胞的殺傷機(jī)制不受時間影響，因此不會造成由T細(xì)胞耗竭造成殺傷力喪失。生產(chǎn)工藝基于T細(xì)胞的療法目前必須使用患 者自體細(xì)胞，且國內(nèi)通?；剌斨?期為兩周至三周，因此無法實現(xiàn) 異體細(xì)胞的大規(guī)模生產(chǎn)?；赥細(xì)胞的療法目前必須使用 患者自體細(xì)胞，且國內(nèi)通常回

46、輸 周期為兩周至三周，因此無法實 現(xiàn)異體細(xì)胞的大規(guī)模生產(chǎn)。有滋養(yǎng)層培養(yǎng): 輻照安全性未得到業(yè)界認(rèn)可，臨床使用風(fēng)險大；無 滋養(yǎng)層培養(yǎng)安全性好，但成本較有滋養(yǎng)層高。由于NK細(xì)胞天然抗病毒能力，目前業(yè)界的轉(zhuǎn)染效率低下且回輸劑 量高，需要大規(guī)模生產(chǎn)體系支持，其更具工業(yè)化生產(chǎn)潛力，在相對T細(xì)胞治療更易于形成規(guī)模優(yōu)勢以提升市場效率。基于T細(xì)胞的療法目前必須使用患 者自體細(xì)胞，且國內(nèi)通?；剌斨芷?為兩周至三周，因此無法實現(xiàn)異體 細(xì)胞的大規(guī)模生產(chǎn)。應(yīng)用場景主要用于血液瘤治療，正在開發(fā)實體瘤上的使用可能CAR-T治療領(lǐng)域不同，目前我國 TCR-T的臨床試驗和研究主要集 中在實體瘤；其中NY-ESO-1為 最常用

47、的靶點。其適應(yīng)癥在實體瘤與血液瘤中均有涉及。對比CAR-T和TCR-T療法， CAR-NK具有更廣闊的應(yīng)用場景，也具有更好的工業(yè)化生產(chǎn)潛力， 但對產(chǎn)能和治療次數(shù)的要求可能會降低其成本優(yōu)勢和使用依從性。用于實體瘤治療。細(xì) 胞 治 療 行 業(yè) 概 覽細(xì) 胞 治 療 技 術(shù) 掃 描市 場 競 爭 格 局 分 析細(xì) 胞 治 療 政 策 解 讀數(shù)據(jù)來源： IQVIA, 中國知網(wǎng)，Pubmed，東吳證券研究所整理20數(shù)據(jù)來源：FDA，Insight 數(shù)據(jù)庫，東吳證券研究所整理國內(nèi)外研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先的CAR-T療法企業(yè)一覽美國CAR-T療法已上市產(chǎn)品一覽（FDA批準(zhǔn)5款）企業(yè)名稱藥物靶點適應(yīng)癥首次獲批日期諾華K

48、ymriah (Tisagenlecleucel)CD19B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞性白血??； 復(fù)發(fā)或難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤2017年8月30日Kite PharmaYescarta (Axicabtagene Ciloleucel)CD19復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤； 復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤2017年10月18日Kite PharmaTecartus (Brexucabtagene Autoleucel)CD19復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤2020年7月24日J(rèn)uno TherapeuticsBreyanzi (Lisocabtagene Maraleucel)CD19復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤2

49、021年2月5日百時美施貴寶和Bluebird BioAbecma (Idecabtagene Vicleucel)BCMA復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤2021年3月26日國內(nèi)研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先的CAR-T產(chǎn)品企業(yè)名稱藥物靶點適應(yīng)癥臨床進(jìn)度藥明巨諾瑞基倫塞注射液(暫定)CD19治療經(jīng)過二線或以上全身性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤濾泡性淋巴瘤；套細(xì)胞淋巴瘤申請上市II 期復(fù)星凱特益基利侖賽注射液(擬定)CD19治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者已上市諾華制藥Tisagenlecleucel(CTL-019)CD19侵襲性B-細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤III 期*傳奇

50、生物Cilta-celBCMA多發(fā)性骨髓瘤III 期*合源生物CNCT19CD19急性淋巴細(xì)胞白血??；非霍奇金淋巴瘤II 期科濟(jì)藥業(yè)CAR-BCMA T細(xì)胞BCMA多發(fā)性骨髓瘤II 期馴鹿醫(yī)療全人源BCMA 自體CAR-T細(xì)胞注射液BCMA多發(fā)性骨髓瘤II 期藝妙醫(yī)療IM19嵌合抗原受體T細(xì)胞注射液CD19CD19陽性侵襲性非霍奇金淋巴瘤II 期恒潤達(dá)生CD19-CAR-TCD19濾泡性淋巴瘤；B細(xì)胞白血病；套細(xì)胞淋巴瘤II 期斯丹賽Muc1-CAR-TTSHR-CAR-TMuc1TSHR胰腺癌甲狀腺癌II 期華隆生物CD19-CAR-TCD19B細(xì)胞白血病II 期* 目前在研的CAR-T中，

51、國內(nèi)臨床研究以Phase II作為關(guān)鍵性試驗，Phase III為產(chǎn)品在美進(jìn)度細(xì) 胞 治 療 行 業(yè) 概 覽細(xì) 胞 治 療 技 術(shù) 掃 描市 場 競 爭 格 局 分 析細(xì) 胞 治 療 政 策 解 讀21CAR-T產(chǎn)品的有效性安全性不斷提升，能否顯著延長生存期將成為核心競爭力數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報，各公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理目前，全球共有五款細(xì)胞治療藥物上市，其中四款為CD19藥物，一款為BCMA藥物。從競爭格局來看，來自Kite Pharma的Yescarta和來自Novartis的Kymriah是全球較早上市的兩款藥物，于2017年獲批美國FDA，且價格也在五款藥物中處于相對較低水平。我們

52、認(rèn)為在未來一段時間， 基于其領(lǐng)先的市場規(guī)模，在細(xì)胞治療競爭賽道中仍會具有比較明顯的競爭優(yōu)勢。從獲批適應(yīng)癥來看，獲批的五款藥物全部針對于血液瘤領(lǐng)域，其中三款藥物針對于DLBCL領(lǐng)域，而最新獲批的來自BMS的Abecma則用于治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤，在該領(lǐng)域為First-In-Class，我們 預(yù)計未來會成為MM患者的可能選擇。從臨床數(shù)據(jù)來看，新上市產(chǎn)品的有效性均大幅提升，由于CAR-T療法的安全性在不斷提高，目前對于CRS有成熟的控制手段，安全性將不再成為限制CAR-T使用的主要因素。我們認(rèn)為，對于如此昂貴的CAR-T產(chǎn)品，患者的核心需求是有效性，是能否顯著提升生存期，盡管Yescarta和K

53、ymriah具有先發(fā)優(yōu)勢，但在沒有很大價格優(yōu)勢的前提下，凱特/吉利德的Tecartus和巨諾 的Breyanzi極有可能憑借更好的治療效果后來者居上。適應(yīng)癥r/r LBCL（三線及以上）r/r MCL（三線及以上）r/r DLBCL(三線及以上)r/r LBCL(三線及以上)r/r MM（四線以后治療）N=1016068192128有效性O(shè)RR83%87%50%73%73%sCR/CR56%62%32%54%33%CRS13% Severe（Gr3）18% Severe（Gr3）23% Severe（Gr3）4% Severe（Gr3）4% Severe（Gr3）安全性Neuraotoxici

54、ty31% Severe（Gr3）37% Severe（Gr3）18% Severe（Gr3）12% Severe（Gr3）4% Severe（Gr3）Gilead/Kite PharmaGilead/Kite PharmaNovartisBMS/JunoBMS/Bluebird藥品名稱YescartaTecartusKymriahBreyanziAbecma靶點CD19CD19CD19CD19BCMA上市時間20172020201720212021藥品出廠價$ 373,000$ 373,000$ 475,000$410,300$419,5002017: 0.072017: 0.06銷售額（億

55、美元）-2018: 2.642019：4.562020：5.633322018: 0.762019：2.782020：4.74 329細(xì) 胞 治 療 技 術(shù) 掃 描市 場 競 爭 格 局 分 析細(xì) 胞 治 療 政 策 解 讀細(xì) 胞 治 療 行 業(yè) 概 覽22數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，東吳證券研究所整理當(dāng)前時點，我們?yōu)槭裁凑J(rèn)為國內(nèi)細(xì)胞治療發(fā)展至商業(yè)化兌現(xiàn)期？中國CAR-T療法競爭格局：血液瘤競爭最為激烈，實體瘤領(lǐng)域?qū)⒅饾u打響天王山之戰(zhàn)細(xì)胞 治 療 行 業(yè) 概 覽細(xì) 胞 治 療 技 術(shù) 掃 描市 場 競 爭 格 局 分 析細(xì) 胞 治 療 政 策 解 讀公司名稱恒 潤 達(dá) 生藥 明 巨 諾復(fù) 星 凱 特合

56、 源 生 物斯丹賽科濟(jì)藥業(yè)傳奇生物博 生 吉西比曼生物華 隆 生 物吉凱基因亙喜生物馴鹿醫(yī)療候選技術(shù)CAR-TCAR-TCAR-TCAR-TMuc1- CAR-TTSHR- CAR-TCAR-TBCMA- CAR-TCAR-TCAR-TCAR-TCAR-TCAR- GPC3CAR-TCAR-TCAR-TCAR-TCAR-TCAR-TCAR-TCAR-TCAR-TCAR-TCAR-TCAR-TVIT- GPC3- CARTVIT- CEA- CARTCAR-TCAR-TCAR-TCAR-T作用靶點CD19CD19CD19CD19Muc1TSHRCD19/ PD-1BCMACD19BCMACLDN

57、 18.2CD19GPC3CD20CD33 CLL-1BCMACLDN 18.2MSLNCD19BCMACD20CD19 CD20CD19CD19Mesoth elinGPC3CEACA MCD19, BCMACD19BCMACD19, CD22實 體 瘤結(jié)直腸癌乳腺癌胰腺癌甲狀腺癌胃癌肝癌卵巢癌肝細(xì)胞癌膠質(zhì)瘤漿細(xì)胞腫瘤血 液 瘤ALLAMLFLBCL*MMUS/BLANHLCLLMCL標(biāo)*為NDA*為已上市Ph IIIPh IIPh IALL:急性淋巴細(xì)胞白血??；AML：急性髓系白血??；FL:濾泡性淋巴瘤；BCL:B細(xì)胞白血??；MM:多發(fā)性骨髓瘤；NHL:非霍奇金淋巴瘤；CLL：慢性淋巴細(xì)胞

58、白血??；MCL：套細(xì)胞淋巴瘤23公司復(fù)星凱特藥明巨諾傳奇生物諾華恒潤達(dá)生科濟(jì)藥業(yè)普瑞金生物西比曼馴鹿醫(yī)療藥品名稱益基利侖賽瑞基侖賽西達(dá)基奧侖賽CTL-019Anti-BCMA CAR-TCT053靶向BCMA的嵌 合抗原受體T細(xì) 胞注射液注射液C-CAR039CT103A靶點CD19CD19BCMACD19BCMABCMABCMACD19/CD20BCMA臨床階段已上市申請上市Ph III (US BLA)Ph IIPh IPh I/IIPh IPh IPh II適應(yīng)癥LBCLr/rB-cell NHLr/r MMr/r FLr/r MMr/r MMr/r MMr/rB-NHLr/r MM試驗

59、ZUMA-1 IIRELIANCE TrialNCT03548207NCT03568461NCT03093168NCT03380039NCT03661554-CTR1900027684N=101599798924193418ORR83%75.9%97.9%86%86%87.5%100%92.6%100%臨床數(shù)據(jù)sCR/CR58%51.7%80.4%66%28.6%79.2%33.3%85.2%72.2%OS44%（48m）90.8%（6m）80.9%（18m）-75% (12m)(m)DOR25.8m60%（6m）21.8m94% (6m)-21.8m-(m)PFS-54.2%（6m）22.8

60、m76% (6m)-18.8m-83.2% (6m)58.3% (12m)CRS313.0%5.1%4%65.0%0022.2%3.6%28%數(shù)據(jù)來源：各公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理從國內(nèi)的競爭格局來看，藥企基本集中于CD19和BCMA相關(guān)藥物的研發(fā)，且大部分藥物的臨床試驗還處于初步階段，I期、I/II期的藥物占絕大多數(shù)。我們認(rèn)為，在未來一段時間，力求First-In-Class，注 重研發(fā)效率并盡快完成上市申請將是各個藥企的首要策略；其次，從布局適應(yīng)癥來看，國內(nèi)研發(fā)同時看重血液瘤和實體瘤的研究，但出于國外藥物的借鑒以及新靶點諸如CLDN18.2，CLL1的研究亟待探索，國內(nèi)在實體瘤領(lǐng)域布局速