糖代謝糖原的分解和生物合成

1、Glycogen Breakdown and Synthesis第六節(jié) 糖原的分解和生物合成1 掌握糖原的分解和生物合成途徑及其關(guān)鍵酶 掌握糖原代謝的調(diào)控因素學(xué)習(xí)目標(biāo)第六節(jié) 糖原的分解和生物合成2糖原的生物學(xué)意義糖原的分解(glycogen breakdown)糖原的生物合成(glycogen synthesis) 糖原代謝的調(diào)控主要內(nèi)容第六節(jié) 糖原的分解和生物合成3 糖原（glycogen）： 是動物細(xì)胞中葡萄糖的儲存形式。易于動員的的能量貯存物質(zhì).糖原是葡萄糖以-1,4-糖苷鍵和-1,6-糖苷鍵連接起來的多糖。糖原以顆粒狀態(tài)存在，約1040nm，主要儲存于肝臟（肝糖原）和肌肉組織（肌糖原）

2、細(xì)胞質(zhì)中。糖原顆粒中包含： 糖原，催化糖原合成和降解酶類，調(diào)節(jié)蛋白。第六節(jié) 糖原的分解和生物合成4細(xì)胞溶膠56糖原的生物學(xué)意義 是在肝臟和骨骼肌中作為容易動員的能量貯存物質(zhì). 糖原是葡萄糖的一種高效的貯能形式. 糖原G-1-P G-6-P 31(33)個ATP G G-6-P G-1-P UDPG 糖原, 貯能效益:97%耗1個ATP糖原引物耗1個UTP7選擇糖原作為不可缺少的貯能物質(zhì)的三重意義: 動員迅速 無氧分解 能分解成葡萄糖, 維持血糖正常水平8二 糖原分解代謝 需要三種酶參與： 1. 糖原磷酸化酶（glycogen phosphorylase） 糖原(n個殘基) + Pi 磷酸化酶

3、(磷酸吡哆醛, PLP) 糖原(n-1個殘基) + G-1- P 2ATP 2ADP 磷酸化酶b 磷酸化酶激酶 磷酸化酶a (無活性，二聚體) (磷蛋白)磷酸酶1(PP1) ( 活性，二聚體) 磷酸化部位：磷酸化酶每個亞基上的Ser14（glycogenolysis）910 極限糊精（limit dextrin）: 磷酸化酶對糖原磷酸解后形成的具有許多短分支鏈 的多糖分子。 糖原脫支酶：糖基轉(zhuǎn)移酶 ：轉(zhuǎn)移葡萄糖基 “雙功能酶” 脫支酶：催化-1,6 糖苷鍵斷裂3. 磷酸葡萄糖變位酶（phosphoglucomutase）： G-1-P 磷酸葡萄糖變位酶 G- 6- P EMP等 G- 6- P

4、 葡萄糖-6-磷酸酶 Glc + Pi 血液 葡萄糖-6-磷酸酶：存在于肝、腎、小腸細(xì)胞光滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)側(cè)。肌肉和腦中不存在。所以肝糖原可以調(diào)節(jié)血糖水平，而肌糖原不能調(diào)節(jié)血糖。2. 糖原脫支酶（glycogen debranching enzyme）產(chǎn)物為葡萄糖一條肽鏈上具有兩種酶活力。（-1.6-糖苷酶）11糖原分解圖示： G-6-PPiH2O12H2OPi復(fù)習(xí)13課外閱讀14糖原H3PO4 (磷酸解）磷酸化酶脫支酶G-1-PG-6-P糖酵解少量GH2O (水解）1516鈣結(jié)合穩(wěn)定蛋白肝細(xì)胞復(fù)習(xí)P182Pi transporterT2Glc transporterT317三 糖原的生物合成 糖

5、基的直接供體: UDPG（尿苷二磷酸葡萄糖）1. UDP- 葡萄糖焦磷酸化酶: G1P + UTP UDPG焦磷酸化酶 UDPG + PPi 催化單糖基的活化, 形成糖核苷二磷酸，為各種聚糖形成時，提供糖基和能量。動物細(xì)胞：UDPG糖原植物細(xì)胞：UDPG 蔗糖 ADPG 淀粉 GDPG UDPG 2Pi纖維素182 . 糖原合酶(glycogen synthase) 生糖原蛋白, 糖原引物蛋白(glycogenin)自動催化(autocatalysis)UDPG+ 生糖原蛋白-Tyr-OH 生糖原蛋白 生糖原蛋白-Tyr - 8個糖殘基的引物 糖原合酶 糖鏈 催化-1，4-糖苷鍵合成生糖原蛋白

6、形成了糖原分子的核心(core) 糖原顆粒的數(shù)目取決于生糖原蛋白的分子數(shù)目3. 糖原分支酶（glycogen branching enzyme） 即淀粉1,4 1,6轉(zhuǎn)葡糖基酶，糖基 46-轉(zhuǎn)移酶 催化形成 -1,6-糖苷鍵支鏈結(jié)構(gòu)。19UTP生糖原蛋白-Tyr-OHUDPG20糖核苷酸的生成+PPi1-磷酸葡萄糖UTPUDPG2Pi課外閱讀21糖原合酶催化的反應(yīng)UDPGUDP糖原（n個Glc殘基）糖原（n+1）課外閱讀22課外閱讀23糖原新分支的形成糖原核心糖原核心糖原核心糖原核心非還原性末端-1，4 糖苷鍵糖原分支酶 11個Glc residues 4個Glc residues-1，6 糖

7、苷鍵6-7個Glc residues242526G-1-PUDP-G糖原UTPPPiUDPG焦磷酸化酶引物糖原合酶 分支酶27糖原的生物合成 引物：生糖原蛋白, 結(jié)合有一個寡糖鏈的多肽 酶： UDP-葡萄糖焦磷酸化酶 糖原合酶 糖原分支酶 糖基供體：UDPG28UDPGGUTPPPiUDPG焦磷酸化酶引物糖原合酶 分支酶糖原磷酸化酶脫支酶G-1-PG-6-PH3PO4 EMP途徑29三 糖原代謝的調(diào)節(jié)(一) 糖原分解與合成的協(xié)調(diào)控制:1 限速酶: 磷酸化酶（糖原分解） 糖原合酶（糖原合成）2 調(diào)節(jié)方式：(1) 共價調(diào)節(jié)(磷酸化/去磷酸化)：效果相反 磷酸化酶b (非活性) 磷酸化 磷酸化酶a（

8、活性） 糖原合酶a (活性) 去磷酸化 糖原合酶b (非活性)激酶磷蛋白磷酸酶1 PP130胰高血糖素 腎上腺素 磷蛋白磷酸酶1phosphoprotein phosphatase 1, PP1蛋白磷酸酶1protein phosphatase-1課外閱讀31(2) 受別構(gòu)調(diào)節(jié):(-): AMP（肌肉）；(+): ATP, G 6P （肌肉）；Glc（肝臟）磷酸化酶ATP, G6P和Glc（-）糖原合酶（+）AMP（+）32 PP1 磷酸化酶b激酶 磷酸化酶a （鈍化的T態(tài)） 磷酸化酶b （鈍化的T態(tài)） 磷酸化酶b （活化的R態(tài)） 磷酸化酶a （活化的R態(tài)） 蛋白磷酸酶抑制劑(抑制劑1) ()

9、PPKA (+)33磷蛋白磷酸酶1342. 激素的調(diào)節(jié)作用：（1）腎上腺素、胰高血糖素的調(diào)節(jié)作用： 促進(jìn)糖原分解，升血糖。 胰高血糖素: 胰島 細(xì)胞分泌，29肽。 主要作用于肝臟，不促進(jìn)肌糖原分解。腎上腺素及正腎上腺素：作用于肌肉及其它組織。 OH HO- - CH CH2 NH2 X OH （ X = CH3：腎上腺素 X = H：正腎上腺素）35(Tyr-Pi)ab磷蛋白磷酸酶抑制劑b（無活性）磷蛋白磷酸酶抑制劑a(Thr-Pi)(Ser-Pi)糖原合成和分解有關(guān)酶的修飾/去修飾情況PP1（無活性）磷蛋白磷酸酶抑制劑a(Thr-Pi)PP1（活性）36 激素對肝糖原合成與分解的調(diào)控意義：由

10、于酶的共價修飾反應(yīng)是酶促反應(yīng)，只要有少量信號分子（如激素）存在，即可通過加速這種酶促反應(yīng)，而使大量的另一種酶發(fā)生化學(xué)修飾，從而獲得放大效應(yīng)。這種調(diào)節(jié)方式快速、效率極高。腎上腺素或胰高血糖素1、腺苷酸環(huán)化酶（無活性）腺苷酸環(huán)化酶（活性）2、ATPcAMPR、cAMP3、蛋白激酶（無活性）蛋白激酶（活性）4、磷酸化酶激酶（無活性）磷酸化酶激酶（活性）5、磷酸化酶 b（無活性）磷酸化酶 a（活性）6、糖原6-磷酸葡萄糖1-磷酸葡萄糖葡萄糖血液腎上腺素或胰高血糖素132102104106108葡萄糖ATP ADPATP ADP456課后復(fù)習(xí)37（2）胰島素的調(diào)節(jié)作用：Insulin：胰島細(xì)胞分泌的蛋白

11、激素。 刺激糖原合成，降血糖。缺乏時，出現(xiàn)糖尿病。是胰島素受體(22)的亞基也稱蛋白磷酸酶1或PP1。催化從酶上水解下磷酸基。38Casein kinase II 394041 糖原的分解和生物合成途徑及其關(guān)鍵酶 糖原代謝的調(diào)控因素要點(diǎn)回顧第六節(jié) 糖原的分解和生物合成42第七節(jié) 寡糖合成和分解與糖醛酸途徑一. 乳糖的合成： UDPG + Gal-1-P 半乳糖-1-P尿苷酰轉(zhuǎn)移酶 UDP-Gal + G-1-P 正常組織：半乳糖基轉(zhuǎn)移酶 UDP-Gal +N-乙酰-葡萄糖胺 D-半乳糖-N-乙酰-葡萄糖胺哺乳期乳腺組織：產(chǎn)生 - 乳清蛋白 （ - 乳清蛋白 + 半乳糖基轉(zhuǎn)移酶 乳糖合酶） UD

12、P-Gal + D-葡萄糖 D-乳糖 + UDP自學(xué)43二 乳糖的分解：乳糖酶附著于小腸上皮細(xì)胞的外表面 乳糖 乳糖酶 D -半乳糖 + D 葡萄糖 H2O乳糖不耐癥： 成年后乳糖酶活性下降或消失，乳糖不能被利用，而導(dǎo)致腹脹、腹瀉等臨床癥狀自學(xué)44三 糖蛋白的生物合成（一）糖蛋白糖鏈生物合成的特點(diǎn) N-糖鏈的合成是和肽鏈的生物合成同時進(jìn)行 O-糖鏈的合成是在肽鏈合成后，對肽鏈進(jìn)行修飾加工時將糖基逐個連接上去的。 糖基轉(zhuǎn)移酶催化 糖基供體： 核苷二磷酸形式（UDPG，UDP-Man） 長醇焦磷酸（dolichol pyrophosphate,DPP)形式 DPP-Man, DPP-GlcNAc

13、肽鏈上（第一個）糖基接受位點(diǎn)：特定的氨基酸 如：Asn, Ser, Thr, Hyl, Hyp, Tyr自學(xué)45（二）糖蛋白寡糖鏈生物合成1 N-連寡糖的生物合成開始合成是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行，隨后又在高爾基體內(nèi)加工大約分4步合成：（1）合成以酯鍵相連的寡糖前體（2）將前體轉(zhuǎn)移到正在增長著的肽鏈上（3）除去前體的某些糖單位（4）在剩余的寡糖核心上再加入另外的糖分子2 O-連寡糖的生物合成先合成蛋白質(zhì)的多肽鏈，然后合成寡糖鏈，即翻譯后加工形成。O-連寡糖部分在高爾基體合成，在相應(yīng)肽鏈的Ser或Thr殘基上依次加入所需的單糖單位； Ser/Thr在肽鏈中的位置與肽鏈的二、三級結(jié)構(gòu)有關(guān)。自學(xué)46（三）糖蛋白

14、糖鏈的分解代謝在溶酶體中進(jìn)行。蛋白水解酶和糖苷酶1 N-連蛋白的水解先水解裸露在糖鏈外的肽鏈水解糖鏈核心當(dāng)糖鏈和肽鏈分開后，兩部分則分別進(jìn)行水解2 O-連蛋白的水解根據(jù)糖鏈的密集程度不同，其多肽鏈和寡糖鏈水解的先后也不同，但也可同時進(jìn)行。自學(xué)47四 糖醛酸途徑（glucuronic acid cycle）（一）糖醛酸途徑的生理意義48（二） 糖醛酸途徑（glucuronic acid cycle） UTP PPiG-6-P G-1-P UDPG 差向異構(gòu)酶 UDP-葡萄糖醛酸 UDP-艾杜糖醛酸 L -古洛糖酸 L-抗壞血酸 5 P- 木酮糖HMS D -葡萄糖醛酸合成多種粘多糖，如肝素、硫酸

15、軟骨素、透明質(zhì)酸等與藥物或氨基、巰基異物結(jié)合，解毒作用UDP-葡萄糖脫氫酶2NADH49內(nèi)酯酶L-古洛糖酸-內(nèi)酯氧化酶50糖醛酸途徑課外閱讀51第八節(jié) 糖代謝紊亂糖代謝紊亂：因糖代謝調(diào)節(jié)失常，或者先天性缺失某種糖代謝過程中的酶而導(dǎo)致的糖代謝異常。一、先天性糖代謝酶的缺陷?。?. 半乳糖血癥：先天缺乏1-磷酸-半乳糖尿苷酰轉(zhuǎn)移酶，無法 將半乳糖-1-P轉(zhuǎn)變?yōu)閁DP-半乳糖而進(jìn)入EMP。血中半乳糖增多，出現(xiàn)半乳糖尿?；純撼匀楹髧I吐、腹瀉，肝腫大，生長遲緩、智力遲鈍，繼續(xù)攝入會中毒死亡。血液中毒物之一為半乳糖醇?？稍谘劬铙w內(nèi)積累，形成白內(nèi)障。自學(xué)522. 丙酮酸激酶缺乏： 不能正常的進(jìn)行酵解，產(chǎn)物

16、不能正常進(jìn)入TCA循環(huán)；ATP減少，離子泵不能正常工作，細(xì)胞不能維持正常離子濃度而腫脹，破裂；出現(xiàn)溶血性貧血。 3 . 粘多糖過多癥： 缺少-艾杜糖醛酸水解酶，粘多糖過量積聚，骨質(zhì)缺損，角膜渾濁，面容奇異，智力遲鈍。 4 . 糖原?。?病人缺少糖原合成或分解的酶。至少發(fā)現(xiàn)12種，如：缺少肌肉糖原磷酸化酶（V型），血糖正常，肌糖原增加，肌肉痛不能劇烈運(yùn)動。5 . 其它先天性糖代謝病。 自學(xué)53糖原累積癥 P194自學(xué)54二、低血糖癥（hypoglycemia)：1. 病因：胰島素分泌過多或治療上胰島素使用過量腎上腺皮質(zhì)或腦垂體機(jī)能衰退長期不能進(jìn)食嚴(yán)重肝臟疾病2. 癥狀：低血糖：血糖濃度低于607

17、0mg/100ml低血糖昏迷（休克）：血糖濃度低于45mg/100ml自學(xué)551.高血糖及糖尿：空腹時血糖濃度超過7.22mmol/L(Folin-吳法)稱為高血糖(hyperglycemia)。血糖超過腎糖閾8.89 9.99mmol/L時則出現(xiàn)尿糖。正常人偶爾可以出現(xiàn)高血糖和糖尿 糖尿：尿中有明顯的葡萄糖或者其它糖類。2. 生理性糖尿：生理上的暫時性變化引起。飲食性糖尿妊娠性糖尿腎上腺性糖尿病理性糖尿三、糖尿?。╠iabetes mellitus)：自學(xué)563 . 真性糖尿?。阂葝u素缺乏或受體異常引起。先天性糖尿病后天病理性代謝失調(diào) 常見的糖尿病有兩類：即胰島素依賴型(I型)和非胰島素依賴

18、型(II型)。我國糖尿病患者以II型居多。糖尿病的病因：胰島細(xì)胞功能減低，胰島素分泌量絕對或相對不足，或其靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)量不足、親和力降低或由于胰高血糖素分泌過量等。胰島細(xì)胞功能減低的原因可能是多源性的，如基因遺傳缺陷，病毒感染和自身免疫反應(yīng)等，其中胰島素受體基因缺陷已被證實(shí)是II型糖尿病的病因之一。自學(xué)57患糖尿病時，可出現(xiàn)下列糖代謝紊亂。糖酵解和有氧氧化減弱。糖原合成減少。糖原分解增加。糖異生作用加強(qiáng)。糖轉(zhuǎn)化為脂肪減少。 5.檢測：糖耐量試驗(yàn)人體處理所給予葡萄糖的能力稱為葡萄糖耐量(glucose tolerance)或耐糖現(xiàn)象。它是臨床上檢查糖代謝的常用方法 4. 癥狀：糖尿病患者除表現(xiàn)出高血糖及糖尿外，尚有“三多一少”的癥狀。所謂“三多一少”即多食、多飲、多尿和體重減輕。嚴(yán)重糖尿病人還可出現(xiàn)酮血癥及酸中毒等 自學(xué)58自學(xué)59復(fù)習(xí)題為什么說6-磷酸葡萄糖是各條糖代謝途徑的交叉點(diǎn)?從葡萄糖-6-磷酸合成糖原所需的能量是否等同于糖 原降解為葡萄糖-6-