肝的生物化學(xué)性質(zhì)和特點(diǎn)

1、肝的生物化學(xué)性質(zhì)和特點(diǎn)肝門管區(qū)肝門管區(qū)中央靜脈中央靜脈終末微血管肝細(xì)胞分帶示意圖箭頭表示血流方向肝細(xì)胞物質(zhì)代謝的區(qū)域化I 帶III 帶I 帶III 帶葡萄糖的釋放葡萄糖的攝取氨基酸的利用解氨毒作用糖原分解糖原生成氨基酸轉(zhuǎn)化為糖糖異生作用糖酵解氨基酸分解脂類生成從氨基酸氮生成尿素從氨氮生成尿素氧化供能代謝氧化保護(hù)作用生物轉(zhuǎn)化作用脂肪酸的氧化膽汁酸排泄三羧酸循環(huán)膽紅素排泄氧化呼吸鏈第 一 節(jié)肝在物質(zhì)代謝中的作用Function of Liver in Material Metabolism 一、肝在糖代謝中的作用作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。糖異生、 肝糖原

2、的合成與分解、糖酵解途徑 回顧：肝內(nèi)進(jìn)行那些糖代謝途徑？不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？飽食狀態(tài)肝糖原合成過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出空腹?fàn)顟B(tài)肝糖原分解饑餓狀態(tài)以糖異生為主脂肪動員酮體合成 節(jié)省葡萄糖二、肝在脂類代謝中的作用 回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)、脂蛋白的降解 (LDL) 作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。肝在脂類代謝各過程中的作用消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮體、 膽固醇 、磷脂

3、 分解脂肪酸的氧化、 膽固醇的降解與排泄、LDL 的降解運(yùn)輸合成與分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的代謝在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（球蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）在氨基酸代謝中的作用氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。清除血氨及胺類，合成尿素。四、肝在維生素代謝中的作用脂溶性維生素的吸收維生素的儲存是Vit A、E、K和B12的主要儲存場所維生素的運(yùn)輸視黃醇結(jié)合蛋白的合成，Vit D結(jié)合蛋白的合成維生素的轉(zhuǎn)化Vit D3 25-(OH)-Vit D3水溶性維生素輔酶的組成成分五、肝在激素代謝中的作用激素的滅

4、活 (inactivation of hormone)激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。* 主要方式：生物轉(zhuǎn)化第 二 節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用Biotransformation Function of Liver一、生物轉(zhuǎn)化的概念生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過程稱為生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation) 。生物轉(zhuǎn)化的對象內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的意義對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。 生物轉(zhuǎn)化的主要場

5、所肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能 。 肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型概 述第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)* 有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。* 物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, 即第二相反應(yīng)，才最終排出。（一）氧化反應(yīng)最多見的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)1. 微粒體依賴P450的加單氧酶系：其中最重要的是依賴P450的加單氧酶。 存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)) 組成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素 P450還原酶 催化的基本反應(yīng)RH+O2+NADPH+H+ ROH+

6、NADP+H2O基本特點(diǎn)能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。 產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物 舉例：苯胺對氨基苯酚多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程2. 線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO) 存在部位：線粒體內(nèi) 催化的反應(yīng)催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O3. 醇脫氫酶及醛脫氫酶系 存在部位：胞液中 催化的反應(yīng)醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛類

7、生成酸。（二）還原反應(yīng)硝基還原酶類 (nitroreductase)偶氮還原酶類 (azoreductase)還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類（三）水解反應(yīng)多種水解酶類結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng) 結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán) （四）結(jié)合反應(yīng)1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)最多見的結(jié)合反應(yīng)* 葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶* 催化酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT) 舉例：+ UDPGA苯酚+ UDP苯葡糖醛酸苷

8、雌酮2. 硫酸結(jié)合反應(yīng)* 硫酸供體3磷酸腺苷5磷酸硫酸( PAPS)* 催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase ) 舉例PAPS+PAP雌酮硫酸酯3. 酰基化反應(yīng)4. 谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)異煙肼 乙酰輔酶A 乙酰異煙肼 輔酶A環(huán)氧萘 谷胱甘肽 S-二氫萘醇谷胱甘肽6. 甲基化反應(yīng)5. 甘氨酸結(jié)合反應(yīng)膽酸 甘氨酸 甘氨膽酸尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM)影響因素：年齡、性別、疾病、誘導(dǎo)物、抑制物等意義：指導(dǎo)用藥 三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素第 三 節(jié) 膽汁與膽汁酸的代謝Metabolism of Bile and Bile Acids膽道系統(tǒng)肝分

9、泌膽囊濃縮(肝膽汁)(膽囊膽汁)主要有機(jī)成分膽汁酸鹽(含量最高)、多種酶類等一、膽汁膽汁酸(bile acids)的概念膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽 (bile salts)。（一）膽汁酸的分類 按結(jié)構(gòu)分 游離膽汁酸(free bile acid)結(jié)合膽汁酸(conjugated bile acid)二、膽汁酸的代謝游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：?；悄懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOH 按來源分初級膽汁酸(primary bile acid)次級膽汁酸(secondary bile a

10、cid)初級膽汁酸是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下初級膽汁酸 7-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。7-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸目 錄7-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸（二）膽汁酸的代謝1. 初級膽汁酸的生成部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路限速酶：膽固醇7-羥化酶 膽固醇(27C)7-羥化膽固醇初級膽汁酸(24C)結(jié)合型初級膽汁酸7-羥化酶 過程2. 次級膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)部位：小腸下段和大腸過程初級膽汁酸次級膽汁酸腸菌水解脫

11、羥膽汁酸腸肝循環(huán)膽汁酸腸肝循環(huán)概念膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。膽固醇結(jié)合膽汁酸（合成0.40.6g/d代謝池35g/d）膽汁酸腸肝循環(huán)的過程 膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。（三）膽汁酸的功能1.促進(jìn)脂類的消化與吸收立體構(gòu)型親水與疏水兩個側(cè)面2.抑制膽汁中膽固醇的析出膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值 101疏水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸的立體構(gòu)型第 四 節(jié) 膽色素的代謝與黃疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice膽色素(bile pigme

12、nt)是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。膽色素的概念膽紅素(bilirubin)來源體內(nèi)的鐵卟啉化合物血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。約80來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)生成過程 部位肝、脾、骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中 過程血紅蛋白血紅素珠蛋白氨基酸膽紅素 膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對大腦具有毒性作用 膽紅素的生成過程膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn) 意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。 競爭結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等 運(yùn)輸形式膽紅素清蛋白復(fù)合體二、膽紅素在肝中

13、的轉(zhuǎn)變攝取膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在胞漿與配體蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)化部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯 + UDP 膽紅素 + UDP -葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 葡糖醛酸膽紅素的生成 膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)排泄結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。三、膽紅素在腸道中的變化和膽色素的腸肝循環(huán) 結(jié)合膽紅素膽素原腸 菌葡萄糖醛酸還原膽素氧化過程膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -尿膽素原膽 素：i -尿膽素，糞膽素， d -尿膽素游離膽紅素膽素原與膽素的生成反應(yīng)膽素原的腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)的概念腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)(bilinogen enterohepatic circulation)。膽素原腸肝循環(huán)的過程四、血清膽紅素與黃疸結(jié)合膽紅素：與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱