難治性NS概念和治療進(jìn)展

1、關(guān)于難治性NS概念與治療進(jìn)展第一張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 腎病綜合征和難治性腎病綜合征（Nephrotic Syndrome NS）的治療一直是腎臟病治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一，不僅要求腎科大夫具備處理多種復(fù)雜內(nèi)科并發(fā)癥的基本功，更是對腎科大夫駕馭?？萍膊」αΦ目简?yàn)。近年來，隨著難治性腎綜合征臨床研究的深入，在尋求有效的藥物治療和采用更完善的藥物治療方案上取得了較大的進(jìn)展，本文將簡述NS治療的一般原則，針對難治性腎病綜合征常見的病理類型，選擇有代表性的微小病變性腎病綜合征（MCNS）、局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）和原發(fā)性膜性腎?。∕N）的治療原則重點(diǎn)討論如下：第二張，PPT共

2、三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月一、腎病綜合征治療的一般原則提到難治性NS首先需要明確腎病綜合征的規(guī)范治療，包括腎病綜合征的一般支持、對癥治療和常用的藥物治療。目前治療腎病綜合征的主要藥物依然是糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑（包括細(xì)胞毒藥物和非細(xì)胞毒藥物）。其他藥物還包括免疫增強(qiáng)劑、非激素類解熱鎮(zhèn)痛劑等，但目前已不常用。而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制（ACEI）與血管緊張素受體拮抗劑（ARB）等只是腎病綜合征治療的輔助用藥。第三張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月1.一般支持療法 NS一般支持治療包括：限鈉（NaCl；2-3g/d）、限水、利尿和補(bǔ)充其他物質(zhì)（Ca2+、VD、VB）等。已經(jīng)證實(shí)高蛋白飲食不

3、僅加重蛋白尿，還加重腎小球內(nèi)高濾過，促使腎小球硬化。故NS通常需要在保證充足熱卡的情況下（30-35Kcal/kg體重），限高蛋白飲食0.8-1g/(kg.d), 必要時(shí)可攝食更低的蛋白飲食0.6g/(kg.d)或以下，同時(shí)補(bǔ)充必須氨基酸或酮酸，其他生物要素包括適當(dāng)補(bǔ)充鈣、活性維生素D及B族維生素等。利尿劑中，呋塞米可單獨(dú)或與羥氯噻嗪聯(lián)合使用，呋塞米劑量與利尿效果之間關(guān)系為一條S型曲線，在40mg、400mg為兩個(gè)平臺(tái)，在這之間為一陡直段，很少的劑量增加即可產(chǎn)生較好的利尿效果。第四張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 超過400mg/d后，再增加劑量，并不會(huì)明顯增加利尿效果。NS時(shí)使用呋

4、塞米，宜大劑量、靜脈給藥，或給白蛋白后給藥。利尿治療每日尿量要有限度，過度利尿是NS合并急性腎衰的原因之一?？蓞⒖嫉脑瓌t是對明顯水腫的患者，60歲以下者可使用每天體重下降0.5kg到1.0kg，而60歲以上者則體重下降只能控制在0.25kg到0.5kg；或者每日尿量控制在3000ml左右。NS時(shí)靜脈輸入的外源性白蛋白（ALB），24小時(shí)大部分從尿排出，48小時(shí)會(huì)全部排出。外源性ALB并不會(huì)使血ALB升高，反而會(huì)加重腎臟負(fù)擔(dān)，促使腎小球硬化。故NS時(shí)使用ALB的目的僅僅用于利尿，使用ALB后注射大劑量速尿使強(qiáng)迫性利尿的有效方法，對水腫嚴(yán)重而常規(guī)利尿效果不好者可慮使用此方法。第五張，PPT共三十四

5、頁，創(chuàng)作于2022年6月2.糖皮質(zhì)激素是治療腎病綜合征的一線藥，原則上要求：1）起始治療劑量足夠大（0.8-1mg/kg.d,最多不超過80mg）；2）治療劑量使用時(shí)間足夠長（通常需要8周，個(gè)別患者可堅(jiān)持12-16周才完全緩解或取得療效）；3）減量足夠慢（40mg/d,可每2-4周減10mg;20-40mg/d,應(yīng)每2-4周減5mg;低于20mg,應(yīng)每2-4周減0.5mg）；維持時(shí)間足夠長（通常需要小劑量長期維持，從開始使用到完全停用往往需要1年時(shí)間）。甲基潑尼松龍沖擊治療（15mg/kg.d,3-5天/療程，共1-3療程）。第六張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月在原發(fā)性NS治療中缺乏

6、實(shí)證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，可是用于難治性腎病綜合征，有限的經(jīng)驗(yàn)也可用與復(fù)發(fā)。要充分認(rèn)識到甲級潑尼松龍沖擊治療的不良反應(yīng)，如血糖升高、高血壓、心律紊亂、精神癥狀、消化到出血、水鈉潴溜及急性少尿性腎功衰竭等。使用糖皮質(zhì)激素治療取得緩解停藥后或減量過程中復(fù)發(fā)者，則應(yīng)再次使用大劑量，但不必堅(jiān)持8周，取得完全緩解后可以減量快些。第七張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月3.細(xì)胞毒性藥 細(xì)胞毒性藥環(huán)磷酰胺（CTX）已證實(shí)是治療NS有效地藥物，但需要與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥，專家推薦2-3mg/kg/day,療程不超過8周，也可0.2g/day隔日靜注或0.4g靜注，每周2次，累積劑量6-8g,甚至12g。但在原發(fā)性

7、NS治療中大劑量CTX的沖擊治療的效果尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。氮芥治療腎病綜合征時(shí)副作用較大，目前已不常用，只是個(gè)別患者使用。苯丁酸氮芥口服，用藥方便，副作用較氮芥輕，兒童患者仍然使用，硫唑嘌呤也是治療腎病綜合征聯(lián)合用藥的選擇。第八張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月近年來問世的驍悉（MMF）已廣泛用于器官移植的抗排異治療和自身免疫病及原發(fā)性腎病綜合征的治療，用于緩解NS時(shí)需要聯(lián)合用藥。目前作為緩解腎病綜合征的聯(lián)合用藥尚無與CTX的比較研究，在狼瘡性腎炎的研究中認(rèn)為同樣有效。該藥的最大益處是副作用小，作為長期維持性用藥是很有前途的。需要注意的是感染、腹瀉等常見的副作用；肝功能損害、骨髓抑制

8、也可發(fā)生，費(fèi)用是限制其廣泛使用的最大障礙。第九張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月4.環(huán)孢菌素A（CsA） 是有效的治療腎病綜合征的藥物，可以作為一線或二線藥物使用。CsA的突出優(yōu)點(diǎn)是可選擇性作用于T淋病細(xì)胞而對骨髓的粒細(xì)和紅細(xì)并無不良影響。CsA可用于各種病理類型NS的治療。對部分對其它治療抵抗、依賴、甚至無效的NS患者使用CsA仍然有效。使用時(shí)需要參考血藥濃度和已用藥物劑量兩個(gè)參數(shù)調(diào)整CsA的劑量，要注意血脂濃度及其它藥物對CsA療效及毒副作用的影響。CsA即可作為緩解腎病綜合征治療用藥，也可作為長期的維持性用藥，取得療效后其劑量調(diào)整也需要逐漸減量。第十張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2

9、022年6月5.其他雷公藤多苷是具有免疫抑制作用的中藥制劑，可作為治療NS的聯(lián)合用藥的選擇。單獨(dú)使用一般只用于維持用藥，療效與劑量有關(guān)。肝損害、骨髓抑制、皮膚損害、胃腸道不良反應(yīng)、不育是常見的副作用，致畸的研究仍在進(jìn)行中。ACEI是有效的輔助用藥，有益于維持血漿白蛋白，其降尿蛋白的作用與ALB濃度和劑量有關(guān)，降血壓的劑量不是尿蛋白的劑量。ARB降尿蛋白的作用與ACEI類似。兩類藥物可以互換，也可合用。過去認(rèn)為有效的甾體消炎止痛藥，其降尿蛋白的作用是以犧牲腎功能為代價(jià)的，目前認(rèn)為該類藥物已無使用價(jià)值。第十一張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月NS的其它治療還包括：中藥，免疫促進(jìn)劑、抗凝治療

10、等。脂代謝的異常對腎臟的損害已經(jīng)得到諸多學(xué)者證實(shí)。對腎病綜合征患者的降脂治的觀念近來已經(jīng)改變了。以往認(rèn)為NS患者的高脂血癥是繼發(fā)于腎病綜合征，在NS緩解后會(huì)逐漸趨于正常。由于脂代謝異常對腎臟的損害，而在很多情況下患者往往合并有炎癥狀態(tài)，故目前主張血脂異常的患者應(yīng)接受調(diào)脂的治療。他汀類藥物除降脂外，還有免疫抑制、抑制細(xì)胞因子的活性、減少尿蛋白、保護(hù)腎功等非降脂的腎臟保護(hù)作用。其副作用包括肝損害、肌溶解等。第十二張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月二、難治性腎病綜合征的概念及治療 難治性腎病綜合征是指腎上腺皮質(zhì)激素抵抗、依賴和經(jīng)常復(fù)發(fā)的腎病綜合征。腎上腺皮質(zhì)激素抵抗是指使用潑尼松1mg/kg

11、.d,8周后不緩解者；糖皮質(zhì)激素依賴指在最初緩解后，減量過程中復(fù)發(fā)或停藥兩周后復(fù)發(fā)者；經(jīng)常復(fù)發(fā)指最初緩解后，6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)兩次，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)3次者。本文將針對不同病理類型（MCNS、MGN和FSGS）的難治性NS進(jìn)行討論。第十三張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月1.微小病變性腎病綜合征（MCNS）MCNS是臨床上治療效果最好的一類NS,尤其是兒童MCNS者，使用腎上腺皮質(zhì)激素90%可完全緩解，其中50在兩周內(nèi)緩解，大部分在8周內(nèi)緩解。剩下10%為腎上腺皮質(zhì)激素抵抗（SRNS）的患者，25為反復(fù)發(fā)作性NS。成人MCNS使用腎上腺皮質(zhì)激素緩解比例較低，25患者在用藥后12-16周時(shí)才緩解。過

12、去的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為皮質(zhì)激素治療完全緩解后，約50患者處于長期穩(wěn)定；而近年來發(fā)現(xiàn)成人治療完全緩解后，只有25的患者長期穩(wěn)定。第十四張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月抵抗的原因有以下幾方面：1）與初始治療有關(guān)，如治療時(shí)間少于8-16周，或是隔日給藥；2）病理型轉(zhuǎn)變，由MCNS轉(zhuǎn)為FSGS,或少數(shù)的IgM腎病和C1q腎?。?）存在著隱性感染；4）長期治療導(dǎo)致皮質(zhì)激素功能減退。這類患者中偶爾有對口服激素?zé)o效，換用肌注等劑量甲基潑尼松治療（換算出每周劑量，分1-2次給藥）可能有效。CTX與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合使用8周，能使75的MCNS患者2年內(nèi)無顯著蛋白尿；若使用12周，療效更好。也有研究表明65的患

13、者5年內(nèi)長期緩解；50的兒童能永久緩解。CTX聯(lián)合腎上腺皮質(zhì)激素還能明顯提高難治性NS的療效，70-90腎上腺皮質(zhì)激素依賴的患者能完全或部分緩解；95兒童抵抗者能部分緩解。第十五張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月CTX對生殖功能的影響一直是學(xué)者們用藥的顧慮之一，一般認(rèn)為CTX對青春期前的男性的不良作用遠(yuǎn)大于青春期及青春期后者。目前比較肯定的是：200mg/kg的總量，對男性青春期前后性腺均無顯著抑制作用：對女性而言，CTX更為安全，對一組平均年齡8.7歲的女患者，接受累計(jì)劑量達(dá)439mg/kg的CTX治療，觀察12.3年，對月經(jīng)初潮及周期沒有影響。對男性或女性成年患者一般連續(xù)使用在12

14、g之內(nèi)是安全的，對成年女性使用CTX后最常見的副作用為月經(jīng)周期的紊亂，停藥后多自動(dòng)恢復(fù)。第十六張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月2.難治性局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）FSGS對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較差，單純規(guī)范地治療成人FSGS，45能完全緩解；10部分緩解，45無反應(yīng)。適應(yīng)延長治療劑量糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間，如到達(dá)16周，則可提高完全溶解率。與CTX合用，能使對皮質(zhì)激素有反應(yīng)者50達(dá)到完全緩解；對糖皮質(zhì)激素治療抵抗者，15能完全緩解，10部分緩解。如果使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX誘導(dǎo)緩解，治療6個(gè)月無效，可使用CsA減量或停用后復(fù)發(fā)者可長期小劑量使用CsA。第十七張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2

15、022年6月對腎上腺皮質(zhì)激素依賴者，使用CsA的完全緩解率為50-80，對腎上腺皮質(zhì)激素抵抗者則僅14-30有反應(yīng)。CsA與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合治療，可顯著提高原對糖皮質(zhì)激素抵抗患者的完全緩解率。FSGS者使用CsA已持續(xù)緩解12個(gè)月，CsA可緩慢減量，然后停用而無復(fù)發(fā)。少數(shù)患者長期使用致間質(zhì)纖維化及小管萎縮，原因考慮與治療開始時(shí)血清肌酐水平已有升高；腎病病理節(jié)段硬化小球的數(shù)量較多；CsA劑量5.5mg/kg.d有關(guān)。少數(shù)報(bào)告對FSGS所至的難治性腎病綜合征可使用大劑量甲基潑尼松沖擊治療。第十八張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月3.原發(fā)性膜性腎?。∕N）膜性腎病自然預(yù)后有一定的特殊性，通

16、常未治療的兒童原發(fā)性膜性腎病5年內(nèi)50自然緩解，10年后腎臟存活率超過90，因此多數(shù)兒童和女性患者往往不需要特殊的免疫抑制治療，除非存在GFR降低。而成年男性患者預(yù)后較差，自發(fā)完全緩解率為5-20，加上部分緩解（24h尿蛋白8g/24h,持續(xù)6個(gè)月以上；或6g/24h,持續(xù)9個(gè)月以上；或4g/24h,持續(xù)時(shí)間超過12個(gè)月）；2）診斷或隨診中出現(xiàn)腎功減退；3）3、4期MN，或出現(xiàn)慢性小管間質(zhì)性損害，局造節(jié)段性腎小球硬化等。 通常原發(fā)性MN治療應(yīng)根據(jù)患者的特點(diǎn)，選擇性非特異性治療和疾病特異性治療。非特異性治療主要包括：1）控制血壓（130/85mmHg,甚至更低），可以通過限Na和或使用降壓藥物；

17、2）使用ACEI和或ARB；3）調(diào)脂治療；4）降低尿蛋白分泌：限制飲食中蛋白（0.8g/kg.d）；使用ACEI和或ARB;有選擇地使用抗凝治療。第二十張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月疾病特異性治療包括：1）糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒性藥物，可選擇方案較多，如：糖皮質(zhì)激素100-150mg,隔日口服，治療8周后減量，3個(gè)月后停藥；口服糖皮質(zhì)激素（0.5mg/kg.d）治療3-6個(gè)月，結(jié)合CTX（1.5-2.0/kg.d）治療6-12個(gè)月：或者每月初甲基潑尼松龍1g沖擊治療3天，續(xù)以潑尼松（0.4-0.5mg/kg.d）治療1月，第2月?lián)Q為苯丁酸氮芥0.1-0.2mg/kg.d,如此循環(huán)治療6

18、個(gè)月；而口服糖皮質(zhì)激素（0.5mg/kg.d）加上驍悉（1.0g,一天兩次）可能有用。2）CsA（2.5-5.0mg/kg.d）治療12-24個(gè)月;3）試驗(yàn)性治療中，可以試靜脈用免疫球蛋白。第二十一張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月有學(xué)著推薦原發(fā)性MN患者：1）如24h尿蛋白小于3.5克，GFR正常，非特異性治療隨診觀察即可；2）如24h尿蛋白大于10克，不論GFR是否正常，都需要疾病特異性治療結(jié)合非特異性治療；3）介于3.5-10克之間，取決于GFR,GFR正常者可以采用非特異性治療，隨診觀察；如果GFR已經(jīng)降低，則同時(shí)需要疾病特異性治療；4）非特異性治療隨診觀察中，如完全緩解可繼續(xù)

19、定期隨診；如持續(xù)大量蛋白尿或者出現(xiàn)GFR降低，也應(yīng)加用疾病特異性治療。第二十二張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月4.CsA治療難治性NS需要注意的幾個(gè)問題：CsA治療NS時(shí)，首先需要注意的是聯(lián)合用藥的問題，CsA可以與糖皮質(zhì)激素、雷公騰多糖、CTX、驍悉和依木蘭等免疫抑制劑，鈣離子拮抗劑和或他汀類藥物合用。試驗(yàn)研究結(jié)果表明：CsA0.1g/ml與雷公藤單體T4 0.625ng/ml合用，抑制人腎小球系膜細(xì)胞增殖及產(chǎn)生IL-1、IL-6和TNF的作用強(qiáng)于CsA1g/ml的作用。我院聯(lián)合使用CsA與雷公藤多糖治療NS的患者，也取得了較好的療效。第二十三張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年

20、6月鈣離子拮抗劑可以增加CsA的血濃度，但不增加CsA的副作用。CsA與小劑量他汀類藥物合用是安全的，CsA為脂溶性血膽固醇濃度高會(huì)使組織中CsA有效濃度下降，他汀類藥物可降低膽固醇，從而減少CsA劑量。第二十四張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月三、難治性NS的預(yù)后影響腎病綜合征預(yù)后的因素包括：蛋白尿的量和持續(xù)時(shí)間、發(fā)病時(shí)腎功損害、病理類型、對治療的反應(yīng)、合并癥等。有一項(xiàng)有關(guān)蛋白尿影響預(yù)后的研究，觀察60例MN、FSGS、MPGN的患者后發(fā)現(xiàn)：1）持續(xù)蛋白尿（2g/24h）與腎功下降明顯相關(guān)；2）大部分腎功穩(wěn)定的患者尿蛋白量低于此水平；3）發(fā)病2-3年，腎功能穩(wěn)定和惡化的患者明顯分開。

21、將病人分為NS組與非NS組。第二十五張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月另一項(xiàng)研究表明，將患者按年齡分組，不論是小于60歲患者，MCD組的腎臟生存率都高于FSGS組相同年齡段的生存率。最初的治療反應(yīng)對預(yù)后也有影響，治療初始對激素有反應(yīng)的患者預(yù)后較無反應(yīng)者好。一些嚴(yán)重的并發(fā)癥如重癥感染、血管疾?。ǜ咧Y所致）、重要臟器的栓塞、高血壓等也是預(yù)后不良的影響因素。第二十六張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月8.中醫(yī)中藥 中醫(yī)治療難治性腎病首先分激素?zé)o效型及常復(fù)發(fā)型。對激素?zé)o效型者，多見于膜增生性腎炎、膜性腎病及局灶性節(jié)段性腎小球硬化，這類病人主要采用中醫(yī)中藥配合抗凝、降脂及對癥治療。難治

22、性腎病有大量蛋白尿、低蛋白血癥常伴有高度水腫、高脂血癥、高粘血癥、易感染的特點(diǎn)，治療應(yīng)從以下幾個(gè)方面入手：第二十七張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（1） 減少蛋白尿 目前大量研究表明，祛風(fēng)通絡(luò)藥有調(diào)整免疫作用，在傳統(tǒng)的辨證用藥基礎(chǔ)上，選用如下中藥確有一定療效，徐長卿、防風(fēng)、蟬衣、雷公藤、烏蛇、青風(fēng)藤、地龍等。另外，根據(jù)病理檢查為膜增生、局灶硬化性腎病給予軟堅(jiān)散結(jié)、破血藥如：昆布、海藻、夏枯草、三棱、莪術(shù)、水蛭等，提高血漿白蛋白。在降低尿蛋白的基礎(chǔ)上應(yīng)促進(jìn)肝臟合成白蛋白，常用黨參、白術(shù)、丹參、枸杞子、黃芪、當(dāng)歸，方劑補(bǔ)中益氣湯、四君子湯，其中當(dāng)歸補(bǔ)血湯療效比較肯定。第二十八張，PPT共

23、三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（2） 利水消腫 低蛋白血癥繼發(fā)水腫，用益氣溫陽利水藥可取得較好療效，選用附子、黃芪、桂枝、白術(shù)、茯苓、澤瀉、益母草、車前子、石葦?shù)?（3） 降低血脂 由于低蛋白血癥引起脂代謝紊亂，常合并高脂血癥，中藥何首烏、荷葉、山楂、澤瀉、丹參有降脂作用。（4） 抑制血栓形成 腎病綜合征常處于高凝狀態(tài)，故血栓形成傾向較為嚴(yán)重，中藥川芎、丹參、赤芍、紅花、益母草、水蛭、地龍均具抗凝血、抗血栓形成作用。第二十九張，PPT共三十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（5）預(yù)防感染 腎病綜合征常見低蛋白血癥，免疫功能紊亂，抵抗力低下，易致反復(fù)感染，使腎病復(fù)發(fā)，病情遷延，為了防止感染，可給予玉屏風(fēng)散、益氣固表，提高機(jī)體免疫力，并配合清熱解毒藥如銀花、連翹、公英、白花蛇草、板蘭根等?？傊?，難治性腎病在臨床上主要表現(xiàn)為虛實(shí)挾雜，虛象主要有氣虛、陽虛（未用激素者），氣虛證候的病位主要在肺、脾，陽虛證候的病位在脾腎，表現(xiàn)在實(shí)象的有風(fēng)、濕、瘀血、濕熱及癥積，治療上注重宏觀及微觀