ppi在腫化療的應(yīng)用教學(xué)課件

1、化療期間PPIs的應(yīng)用價(jià)值第1頁，共52頁。為什么?化療藥物-致吐NCCN止吐指南PPIs提高腫瘤對(duì)化療藥物敏感性第2頁，共52頁。發(fā)生消化道不良事件的風(fēng)險(xiǎn)因素：相對(duì)危險(xiǎn)度0510154.4 (2.0-9.7)12.7 (6.3-25.7)2.9 (2.2-3.8)5.8 (4.0-8.6)5.6 (4.6-6.9)3.1 (2.5-3.7)1.6 (1.4-2.0)使用皮質(zhì)類固醇激素使用抗凝藥低劑量NSAID高劑量NSAID年齡70-80歲年齡60-69歲年齡50-59歲消化道出血史相對(duì)危險(xiǎn)度13.5 (10.3-17.7)Rodriguez. Lancet. 1994; Guttham.

2、Epidemiology. 1997; Shorr. Arch Intern Med. 1993; Piper. Ann Intern Med. 1991.第3頁，共52頁。急性嘔吐信號(hào)源于局部的5-羥色胺受體，沿迷走神經(jīng)傳導(dǎo)，激動(dòng)在延髓的嘔吐中樞治療后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)出現(xiàn)嘔吐,通常56h達(dá)高峰延遲性生理基礎(chǔ)不清楚，可能與5-羥色胺無關(guān)，最常見出現(xiàn)在治療后2496h，其嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間通常與藥物劑量有關(guān)預(yù)期性多次抗腫瘤治療后患者形成的一種不良條件反射，其特征是在化療開始前出現(xiàn)嘔吐且難于控制化療相關(guān)嘔吐分類第4頁，共52頁。輕度（10%)VCR BUS CLB CTX(P.O) TSPA輕-中度

3、（10-30%)MTX100mg、5-FU1000mg、ADM20mg、Ara-c20mg、BLM、VP-16、MEL中度（30-60%)CTX1000mg、Ara-C202250mg、VLB、VM-26、L-ASP、CCY、MMC 中-高度（60-90%)DDP75mg/m2、DTIC500mg、CTX=1000mg、Ara-C2501000mg、BCNU200mg、CNU250mg、PCZ高度（90%）DDP75mg/m2、DTIC500mg、CTX1000mg、Ara-C1000mg、BCNU200mg、HN2、CCNU60mg化療藥物致吐程度分類Hesketh PJ, Kris MG,

4、 Grunberg SM, et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol. 1997 ,5(1):103-9. 第5頁，共52頁。止吐藥物的主要類型苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃復(fù)安)丁酰苯類：氟哌啶丁酰苯替代物：嗎丁啉吩噻嗪類：氯丙嗪皮質(zhì)固醇類：地塞米松、甲基強(qiáng)的松苯二氮卓類：氯羥去甲安定5-HT3受體拮抗劑:昂丹司瓊、格拉司瓊PPI:奧美拉唑第6頁，共52頁。特殊化療藥物的常規(guī)預(yù)處理紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞等藥物，要進(jìn)行常規(guī)預(yù)處理：最為重要的藥物就

5、是口服大劑量激素（地塞米松）在臨床止吐治療中，也同樣應(yīng)用到激素藥物第7頁，共52頁。在化療過程中,迅速增殖的粘膜組織是最易受到化療藥物損傷的組織之一化療后消化道癥狀的產(chǎn)生與藥物對(duì)消化道粘膜的直接刺激作用有關(guān)化療藥物還對(duì)粘膜上皮細(xì)胞的生長有抑制作用化療期間應(yīng)用PPI的原因李振. 惡性腫瘤的化學(xué)治療與免疫治療. 第1 版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,1994.73-74.第8頁，共52頁。雖然化療前給予了相關(guān)的止吐處理，但是很多患者在化療后仍然發(fā)生惡心/嘔吐等消化道反應(yīng)反復(fù)性嘔吐導(dǎo)致患者胃部不適（疼痛最為常見），甚至嘔吐血性物，反酸,食欲不振等質(zhì)子泵抑制劑對(duì)化療過程中所引起的化學(xué)性胃炎有明顯的預(yù)防及抑

6、制作用。化療期間給予患者質(zhì)子泵抑制劑藥物，可以起到明顯的預(yù)防和止吐效果化療預(yù)處理中使用大劑量激素或應(yīng)用激素止吐，給予質(zhì)子泵抑制劑處理后，可以減少由于大劑量激素導(dǎo)致的胃部相關(guān)損傷李振. 惡性腫瘤的化學(xué)治療與免疫治療. 第1 版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,1994.73-74.化療期間應(yīng)用PPI的原因第9頁，共52頁。2010NCCN止吐指南第10頁，共52頁。第11頁，共52頁。第12頁，共52頁。指 南 推 薦對(duì)高危致吐藥物化療前應(yīng)用PPI（2A類證據(jù)）對(duì)中危致吐藥物化療當(dāng)天可考慮應(yīng)用PPI（2A類證據(jù)）對(duì)低危致吐藥物化療前可考慮應(yīng)用PPI（2A類證據(jù)）靜脈化療者2010 NCCN clinic

7、al guideline on antiemesis. www. 第13頁，共52頁。PPIs新進(jìn)展提高腫瘤對(duì)化療藥物敏感性惡性腫瘤對(duì)化療藥物的耐藥性是腫瘤患者治療失敗的主要原因。腫瘤細(xì)胞外微環(huán)境的高度酸化是腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥的機(jī)制之一。改變腫瘤細(xì)胞內(nèi)外的pH 梯度是逆轉(zhuǎn)耐藥的一種有效方法。作為抗酸劑治療胃病的PPI能夠通過抑制質(zhì)子泵的功能，改變pH 梯度而阻斷腫瘤微環(huán)境的酸化，達(dá)到提高腫瘤對(duì)化療藥物敏感性的目的。LucianiF,SpadaM,DeMilitoA,etal.Effectofprotonpumpinhibitorpretreatmentonresistanceofsol

8、idtumorstocytotoxicdrugs.JNatlCancerInst,2004,96(22):1702-1713第14頁，共52頁。PPIs新進(jìn)展提高腫瘤對(duì)化療藥物敏感性人黑色素瘤細(xì)胞動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，動(dòng)物預(yù)先24h給予奧美拉唑，然后注射順鉑，和對(duì)照組用奧美拉唑和順鉑同時(shí)給予的動(dòng)物相比，腫瘤表現(xiàn)為生長速率下降。那些預(yù)先用奧美拉唑處理后又注射順鉑的小鼠腫瘤組織有大面積壞死。 LucianiF,SpadaM,DeMilitoA,etal.Effectofprotonpumpinhibitorpretreatmentonresistanceofsolidtumorstocytotoxicdr

9、ugs.JNatlCancerInst,2004,96(22):1702-1713第15頁，共52頁。A 用埃索美拉唑作用于細(xì)胞24h，細(xì)胞的凋亡明顯增加ABB 用奧美拉唑作用于細(xì)胞24h，腫瘤細(xì)胞生長明顯減慢LucianiF,SpadaM,DeMilitoA,etal.Effectofprotonpumpinhibitorpretreatmentonresistanceofsolidtumorstocytotoxicdrugs.JNatlCancerInst,2004,96(22):1702-1713第16頁，共52頁。小 結(jié)PPIs作用于壁細(xì)胞胃酸分泌終末步驟中的關(guān)鍵酶H+-K+-ATP酶

10、, 快速持久抑制胃酸分泌PPIs對(duì)化療過程中所引起的化學(xué)性胃炎有明顯的預(yù)防及抑制作用PPIs可改善胃部不適癥狀和病人的進(jìn)食狀況, 提高生活質(zhì)量, 從而提高病人的化療依從性PPIs可阻斷腫瘤微環(huán)境的酸化，提高腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性第17頁，共52頁。Hp感染加重GI損傷A.Lanas et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:,779-786第18頁，共52頁。 Eradication of H. pylori before starting chemotherapy reduces ulcer riskChan et al. Lancet 1997Chan

11、et al. Lancet 2002第19頁，共52頁。HP感染-相關(guān)性淋巴瘤第20頁，共52頁。HP感染-相關(guān)性淋巴瘤第21頁，共52頁。HP感染-相關(guān)性淋巴瘤第22頁，共52頁。HP感染-相關(guān)性淋巴瘤第23頁，共52頁。獲益風(fēng)險(xiǎn)平衡獲益/風(fēng)險(xiǎn)是臨床治療的基本原則無不良反應(yīng)的藥物是沒有的，獲益風(fēng)險(xiǎn)平衡 是臨床用藥的基本原則。第24頁，共52頁。 高危因素增加危險(xiǎn)性 GI病史 4-5倍 年齡大于60歲 5-6倍 使用大劑量的NSAID 10倍 同時(shí)服用皮質(zhì)類固醇者 4-5倍 同時(shí)服用抗凝藥者 10-15倍Identified by a Committee Appointed by the Am

12、erican College of Gastroenterology Harald F, et al. NSAID: Adverse effects and their prevention. Semin Arthritis Rheum 2008發(fā)病高危人群的特點(diǎn)第25頁，共52頁。2006年美國預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)預(yù)防措施排序Preventative Care.A National Profile on Use.2007Am J Prev Med 2006;31(1):5261健康獲益評(píng)分和經(jīng)濟(jì)效益評(píng)分滿分為5分最新預(yù)防醫(yī)學(xué)措施排序第26頁，共52頁。耐信針劑當(dāng)前最給力的抑酸藥物第27頁，共52頁。靜

13、脈抑酸用藥的關(guān)鍵胃內(nèi)pH4第28頁，共52頁。胃內(nèi)pH 4時(shí)胃蛋白酶活性明顯降低020406080100最大胃蛋白酶活性(%)胃內(nèi)pH 值43210Berstad A. Scand J Gastroenterol 1970;5:343348. 胃蛋白酶活性的降低是酸相關(guān)性疾病患者防治的關(guān)鍵第29頁，共52頁。住院患者靜脈抑酸用藥的最常見原因4.9%0.1%8%10%12%21%44%01020304050其它卓-艾氏綜合癥急性胰腺炎胃或十二指腸潰瘍、反流性食管病、胃炎上消化道出血酸吸入的預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防420萬美國住院病人靜脈用抑酸藥的常見病因的調(diào)查結(jié)果Abraham E. Crit Ca

14、re Med 2002;30 Suppl:S349350.第30頁，共52頁。酸相關(guān)性疾病治療的進(jìn)化H2RAs西米替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁羅沙替丁1980sPPIs奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑1990s2000s埃索美拉唑?George Sachs. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2001, Vol. 13 (suppl. 1)第31頁，共52頁。不同抑酸劑胃內(nèi)酸度控制情況比較Chinese Journal of Digestive Diseases 2001;2;13-16第32頁，共52頁。埃索美拉唑人體內(nèi)的代謝

15、途徑bel et al Drug Metab Dispos .2000,28: 966-972.代謝產(chǎn)物砜5-羥基5-O-去甲基27%27%2C193A446%94% 4%3A42C19R-PPIs 2%埃索美拉唑細(xì)胞色素P450酶(CYP)細(xì)胞色素 P450酶(CYP)埃索美拉唑Clint 明顯低于 其他PPIs Clint (慢消除)(快消除)第33頁，共52頁。埃索美拉唑比奧美拉唑的個(gè)體差異小藥理學(xué)024681012埃索美拉唑奧美拉唑12例患者分別給予20 mg埃索美拉唑或奧美拉唑后的AUC個(gè)體差異14平均AUC（ mol x h/L) ）AUC標(biāo)準(zhǔn)差：埃索美拉唑：1.85奧美拉唑： 3

16、.20P=0.001Andersson T,Weidolf L.Clin Drug Invest.2008;28(5):263-79第34頁，共52頁。各種PPI在最大抑酸強(qiáng)度上沒有差別但抑酸效應(yīng)的維持時(shí)間有差異從藥理學(xué)角度第35頁，共52頁。影響PPI臨床療效的決定因素抑酸持續(xù)時(shí)間而不是瞬間抑酸強(qiáng)度優(yōu)化PPI作用的主要途徑延長單次給藥的抑酸持續(xù)時(shí)間第36頁，共52頁。給藥頻度的影響一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度20mg bid 40 mg qd靜滴靜推第37頁，共52頁。耐信針劑較奧美拉唑針劑抑酸更有效Rhss K et al. Int J Clin Pharmacol Ther 20

17、07;45:34554奧美拉唑靜脈輸注40 mg qd34 h2324 h45.5 h2425.5 h胃酸分泌量 (mmol/h)05101520基礎(chǔ)分泌胃泌素刺激后耐信靜脈輸注40 mg qdn=23*P 0.01P 4012345671234給藥后時(shí)間（h）中位 pH第 1 天pH=40基線R-PPI iv 40 mg靜脈滴注 qd耐信 iv 40 mg靜脈滴注 qdn=25Wilder-Smith C et al., AM J Gastroenterol. 2003; 98 Suppl 1: S24-5Wilder-Smith C, Rhss. K, Bondarov P, et al.

18、 Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (10), 10991104. 第40頁，共52頁。用藥后第5天，耐信針劑仍較R-PPI針劑更快速、有效提高胃內(nèi)pH值基線R-PPI iv 40 mg靜脈滴注 qd耐信 iv 40 mg靜脈滴注 qdn=250123456701234pH=4給藥后時(shí)間（h）中位 pH第 5 天Wilder-Smith C et al., AM J Gastroenterol. 2003; 98 Suppl 1: S24-5Wilder-Smith C, Rhss. K, Bondarov P, et al. Aliment Pharmacol

19、 Ther. 2004; 20 (10), 10991104. 第41頁，共52頁。耐信針劑抑酸作用更持久第42頁，共52頁。用藥后第1天，耐信針劑胃內(nèi)pH 4的時(shí)間較R-PPI顯著延長3小時(shí)R-PPI iv 40 mg靜脈滴注 qd耐信 iv 40 mg靜脈滴注 qdn=25024681012141618202224胃內(nèi)pH4的時(shí)間（h）8.3H5.3H第1天，24小時(shí)P4的時(shí)間較R-PPI顯著延長5小時(shí)R-PPI iv 40 mg靜脈注射 qd耐信 iv 40 mg靜脈注射 qdn=25024681012141618202224胃內(nèi)pH4的時(shí)間（h）13.9H9.0H第5天，24小時(shí)P0.0001Wilder-Smith C, Rhss. K, Bondarov P, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (10), 10991104. 第44頁，共52頁。耐信針劑抑酸能力更強(qiáng)第45頁，共52頁。耐信針劑抑制基礎(chǔ)胃酸分泌優(yōu)于奧美拉唑針劑Gillian M. Keating and David P.