化療致肝損保肝藥物選擇

1、關(guān)于化療致肝損保肝藥物選擇第一張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1腫瘤化療藥物導(dǎo)致肝損害肝臟是許多抗腫瘤藥代謝的重要器官 抗腫瘤藥物可能通過(guò)以下三種途徑引起肝損害：直接損害肝細(xì)胞；使肝臟基礎(chǔ)病加重，特別是病毒性肝炎；由于潛在的肝臟疾病改變抗腫瘤藥物的代謝和分泌，使藥物在體內(nèi)作用時(shí)間延長(zhǎng)，增加化療毒性1。藥物性肝損害是腫瘤化療過(guò)程中常見的不良反應(yīng)2。 在肝炎發(fā)病率較高的中國(guó)，對(duì)于抗腫瘤藥物的肝臟毒性及具有肝臟基礎(chǔ)病的腫瘤患者的治療策略更值得關(guān)注。1趙林，陳書長(zhǎng).抗腫瘤藥物的肝臟毒性作用及治療策略J.癌癥進(jìn)展雜志，2009,7（1）：7-11.2 Hussaini SH, OBrien C

2、S, Despott EJ, et al. Antibiotic therapy: a major cause of drug-induced jaundice in southwest EnglandJ.Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20.第二張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2腫瘤治療過(guò)程導(dǎo)致肝損害調(diào)查分析第三張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3易引起肝損害的化療藥物初步研究第四張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4腫瘤化療常規(guī)選擇用藥初步研究第五張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月5藥物在肝臟中的代謝

3、過(guò)程第六張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月6易引起肝損害的化療藥物烷化劑：以環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺為主，其進(jìn)入體內(nèi)被肝臟或腫瘤內(nèi)存在的過(guò)量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，在肝臟中代謝為活性產(chǎn)物，易導(dǎo)致肝損害；其他烷化劑肝毒副作用罕見 ，有肝臟基礎(chǔ)病時(shí)一般也無(wú)需減量；亞硝脲類：可減少肝臟谷胱甘肽儲(chǔ)備，增加肝臟的氧化損傷風(fēng)險(xiǎn)，如卡氮芥 、鏈脲霉素等。作用于微管的抗腫瘤藥：紫杉類 ：通過(guò)肝細(xì)胞色素 P450代謝 ，膽汁排泄。轉(zhuǎn)氨酶、ALP的輕度升高 ，會(huì)降低紫杉醇的清除，增加藥物毒副作用，肝功能異常時(shí)需減量。 長(zhǎng)春堿類及依托泊甙：主要在肝臟代謝 ，通過(guò)膽汁排 泄 ，肝功能不全時(shí)需減少劑量；第七張，PP

4、T共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月7易引起肝損害的化療藥物1鉑類：主要經(jīng)腎排泄。嚴(yán)重肝功能異常時(shí)，奧沙利鉑無(wú)需減量。標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑，可引起轉(zhuǎn)氨酶的輕度升高，偶引起脂肪變性和膽汁淤積 ?？勾x類：主要在肝臟代謝 ，肝損害表現(xiàn)復(fù)雜多樣，肝功能異常時(shí)通常需減量如阿糖胞苷、氟尿嘧啶、卡培他濱 、脫氧氟脲苷、吉西他濱、甲氨喋呤等?？鼓[瘤抗生素蒽環(huán)類抗生素 ：代表藥物為阿霉素，在肝臟代謝 ，80經(jīng)膽汁排泄。膽汁淤積會(huì)延遲阿霉素及其代謝產(chǎn)物的清除，使毒副作用增加；氮烯咪胺：在肝微粒體代謝，肝功能異常會(huì)增加肝血管毒副作用風(fēng)險(xiǎn)。1趙林，陳書長(zhǎng).抗腫瘤藥物的肝臟毒性作用及治療策略J.癌癥進(jìn)展雜志,2009,7（1）

5、:7-11.第八張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月8化療藥物肝損害的治療原則3 一旦出現(xiàn)抗腫瘤藥物引起的肝損害，治療上應(yīng)注意：主要是停藥或減量，大多數(shù)患者停藥后肝功能可恢復(fù)正常。此外要根據(jù)肝損害的程度決定下一步的治療策略；對(duì)抗腫瘤藥物引起的肝損害目前尚缺乏特異性藥物，可考慮應(yīng)用保肝類藥物。選擇保肝藥物可根據(jù)保肝藥物的作用機(jī)理和抗腫瘤藥物的藥理作用進(jìn)行選擇。在使用保肝藥物治療中，首先應(yīng)去除病因，然后再進(jìn)行保肝藥物治療，方能奏效。 3 Lee WMDruginduced hepatotoxicity JN Engl J Med， 1995，333：1118.第九張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于

6、2022年6月9保肝藥物的概念 保肝藥是指具有改善肝臟功能、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強(qiáng)肝臟解毒功能等作用的藥物。第十張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月10保肝藥物的分類及代表藥物解毒類藥物：葡醛內(nèi)酯、谷胱甘肽、硫普羅寧等。促肝細(xì)胞再生類藥物：促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、多烯磷脂膽堿等。利膽類藥物：腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。促進(jìn)能量代謝類藥物 維生素類：VitC、VitE、復(fù)合VitB、VitK等； 輔酶類：肌酐、ATP、FDP； 其他：門冬氨酸鉀鎂、復(fù)方二氯酸二異丙胺等。促進(jìn)蛋白質(zhì)合成類藥物：人血白蛋白、支鏈氨基酸、復(fù)方氨基酸膠囊等。中藥制劑（抗炎類，降酶類） 抗炎類：甘草酸二胺、甘草酸單銨等甘草甜素制

7、劑； 降酶類：聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇片等；其他中草藥：五味子、茵陳、垂盆草等。第十一張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月11保肝藥物的主要作用機(jī)理4提供巰基，直接捕獲未成對(duì)電子，起抗氧化的作用；補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)源性 GSH，增強(qiáng)細(xì)胞解毒功能；改善線粒體三羧酸循環(huán) ，改善肝細(xì)胞的功能；抑制自由基和過(guò)氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生；抗炎作用；免疫調(diào)節(jié)作用；清除肝內(nèi)膽汁淤積；抗凋亡作用。4陳予.保肝藥物的合理應(yīng)用J.中國(guó)中醫(yī)藥咨訊,2010,2（17）：90-91.第十二張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月12化療藥物導(dǎo)致肝損害的臨床類型臨床類型：肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型第十三張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于202

8、2年6月13免疫性肝損傷化療藥物導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷型的機(jī)制化學(xué)性肝損傷化學(xué)毒物和藥物氧自由基大量產(chǎn)生抗氧化體系不足或耗竭細(xì)胞鈣超載細(xì)胞因子炎性介質(zhì)補(bǔ)體系統(tǒng)肝細(xì)胞凋亡第十四張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月14肝細(xì)胞損傷型保肝藥物的選擇改善肝功能藥物機(jī)制通過(guò)誘導(dǎo)肝微粒體細(xì)胞色素P450，提高肝解毒能力；通過(guò)抑制自由基的形成或清除自由基；通過(guò)抗脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)維持細(xì)胞膜的流動(dòng)性、保護(hù)肝細(xì)胞膜；其他：鈣離子通道阻滯劑、細(xì)胞因子、免疫調(diào)節(jié)類藥等。改善肝功能藥物聯(lián)苯雙酯抗自由基藥物水飛薊素免疫調(diào)節(jié)類藥細(xì)胞因子鈣離子通道阻滯劑第十五張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月15肝細(xì)胞損傷型保肝藥物的用法

9、用量聯(lián)苯雙酯滴丸：每粒含1.5mg，每日3次，每次5丸，必要時(shí)可增至6-10丸，連用3個(gè)月，S-GPT下降至正常后改為每日2次，每次5丸，再用3個(gè)月；片劑：每片含25mg，每日3次，每次1-2片，6個(gè)月為一療程。水飛薊素：口服成人每次70-140mg，每日3次。癥狀改善后用維持量每次35-70mg，3個(gè)月1個(gè)療程。乙酰半胱氨酸噴霧：臨用前，用氯化鈉注射液使溶解成 10%溶液，噴霧吸入，一次 13ml，一日 23次。用于非緊急情況。氣管滴入：急救時(shí)用5%溶液，經(jīng)氣管或直接滴入氣管內(nèi)，每次12ml，1日26次。片劑：將片劑或袋裝內(nèi)容物均置于玻璃容器中，加少量的水溶解，混勻（如果需要可借助匙子），就

10、可獲得可口的溶液，可直接飲用。第十六張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月16化療藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積型肝損害膽汁淤積是由于膽汁生成障礙和(或)流動(dòng)障礙所造成的一種臨床綜合征?；熕幬飳?dǎo)致的膽汁淤積與肝細(xì)胞性藥物性肝損在典型病程上有所區(qū)別。在停用相關(guān)藥物后，膽汁淤積可繼續(xù)加重，有時(shí)病程可長(zhǎng)至30-60天，甚至180天，其后再逐漸緩解?；熕幬镎T導(dǎo)的膽汁淤積在臨床上發(fā)生率較高，造成藥物性膽汁淤積的原因如下：藥物本身或其代謝產(chǎn)物具有肝毒性，肝毒性物質(zhì)不斷蓄積；藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與肝特異性蛋白結(jié)合成為抗原；其他：藥物性膽汁淤積與遺傳因素及性別有關(guān)，如性別上女性多于男性。膽汁淤積藥物治療的主

11、要目標(biāo)就是減少膽汁酸和膽汁其它成分在肝細(xì)胞中的淤積,改善膽汁淤積導(dǎo)致的皮膚瘙癢等癥狀。第十七張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月17膽汁淤積型肝損害保肝藥物的選擇用于膽汁淤積治療的藥物作用機(jī)制：提供甲基，參與細(xì)胞的多種甲基化反應(yīng)；作為親水性膽汁酸；改善細(xì)胞膜的流動(dòng)性，對(duì)改善膽汁淤積時(shí)膽汁酸與磷脂的失衡、修復(fù)受損的細(xì)胞膜有幫助有顯著的利膽作用；用于膽汁淤積治療的藥物腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸多烯磷脂膽堿中藥其他第十八張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月18膽汁淤積型肝損害保肝藥物的用法用量腺苷蛋氨酸初始治療：500mg-1g/日，1次靜滴或分2次肌肉或靜脈注射，共24周。維持治療：500m

12、g-1g,一日三次,口服，共用4周。多烯磷脂膽堿：膠囊，成人開始每次2粒（456 mg），每日3次，最大服用量不得超過(guò)6粒/日（1368 mg）。一段時(shí)間后，劑量可減至每次1粒（228 mg），每日3次維持劑量。應(yīng)餐后用足量液體整粒吞服。乙酰半胱氨酸原發(fā)性膽汁淤積劑量為15 mg/kg體重/日。膽汁返流劑量為250 mg/日，睡前服。第十九張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月19混合型肝損害保肝藥物的選擇對(duì)于化療藥物造成的混合型肝損害，治療原則可根據(jù)患者的具體情況而定，對(duì)比較嚴(yán)重的肝損首先停藥，其次選擇保肝藥物?？寡最?：通過(guò)清除自由基、抗線粒體損傷及抗肝細(xì)胞DNA降解等發(fā)揮作用；細(xì)胞修

13、復(fù)類：使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常；解毒類：該保肝藥能增加抗氧化功能、保護(hù)肝細(xì)胞膜及促進(jìn)肝細(xì)胞再生等發(fā)揮作用；利膽類：促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的排泌，并抑制其重吸收；保護(hù)肝細(xì)胞；調(diào)節(jié)免疫等；中草藥類：茵陳、垂盆草等；維生素及輔酶類:各種水溶性維生素 ，如維生素 C、復(fù)合維生素 B以及輔酶 A等。第二十張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月20化療藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積型肝損藥物治療膽汁淤積的潛在藥物治療靶點(diǎn)5-6 ：減少肝細(xì)胞攝取膽鹽及有機(jī)陰離子 ；促進(jìn)膽汁酸代謝；促進(jìn)肝細(xì)胞中膽汁酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)；促進(jìn)膽管細(xì)胞的排泌；保護(hù)膽管上皮細(xì)胞；抑制細(xì)胞凋亡及纖維化；調(diào)節(jié)膽汁酸代謝的核受體和基因。5楊玲,湯順玉,侯

14、曉華.膽汁淤積的藥物治療J.臨床消化病雜志，2009,21（3）:135-138.6任正剛.化療藥物引起肝損害J.肝臟，2010,3（61）：48-49.第二十一張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月21化療藥物導(dǎo)致的肝損害保肝藥物療效判定標(biāo)準(zhǔn)化療藥物導(dǎo)致的肝損害保肝藥物療效判定標(biāo)準(zhǔn)7治愈：臨床癥狀體征完全消失或明顯改善，膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、7-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶等肝功能指標(biāo)降至正常范圍；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)較治療前下降，并低于正常上限2倍；未愈：癥狀體征無(wú)改善，肝功能指標(biāo)改善不明顯或病情加重；死亡。7周政文，路永媚，陳文輝，等.回顧性分析臨床藥物性肝病147例J.中南藥學(xué)，2

15、009,7（11）:866-869.第二十二張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月22肝損害治療原則立即停止用對(duì)肝有損害的藥物。一般治療與其他原因所致的急、慢性肝炎相同。如及時(shí)休息，給予高熱量、高蛋白的飲食。補(bǔ)充B族維生素和維生素C，有出血傾向加用維生素K。盡量用有特殊治療作用的藥劑，如異煙肼引起的肝炎可用較大計(jì)量的B6靜脈點(diǎn)滴。有過(guò)敏、黃疸較深、病情嚴(yán)重者，可用腎上腺皮質(zhì)激素，待病情減輕后逐漸減量。膽汁淤積型的患者應(yīng)用苯巴比妥與來(lái)烯胺治療，黃疸重者可用中藥茵扼黃注射。第二十三張，PPT共二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月23參考文獻(xiàn)1趙林，陳書長(zhǎng).抗腫瘤藥物的肝臟毒性作用及治療策略J.癌癥進(jìn)展雜志，2009,7(1):7-112 Hussaini SH, OBrien CS, Despott EJ, et al. Antibiotic therapy: a major cause of drug-induced jaundice in southwest EnglandJ.Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-203 Lee WM.Druginduced hepatotoxicity J.N Engl J Med, 1995,333：11