從ARMYDA系列研究看他汀多效性與PCI患者獲益

1、從ARMYDA系列研究看他汀多效性與PCI患者獲益ACS患者的病理生理特點：不穩(wěn)定易損斑塊,伴隨活潑的炎癥反響內(nèi)皮受損炎癥反響氧化應激易損斑塊RUSSELL ROSS. The New England Journal of Medicine. 1999;340;115PCI改變了什么？PCI無法改變什么？ACS, acute coronary syndrome(with or without ST-segment elevation). Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808.除罪犯斑塊外的易損斑塊破裂數(shù)量(IVUS)患者(%)79% 的患

2、者有 2個破損斑塊N=24051015202530012345ACS患者除罪犯斑塊外，常同時有多個易損斑塊，隨時會發(fā)生破裂PCI還無法改變什么？剩余風險PCI術增加了什么？非心臟手術圍手術期的心血管事件發(fā)生率50140102030405060間隔30天間隔為30天-3個月圍手術期MACEs(%)35130510152025303540間隔30天間隔為30天-3個月裸金屬支架(n=174)藥物洗脫支架(n=376)Am J Cardiol 2021;104:1229 1234 注：以上所有P值均0.001; 圍手術期MACE包括：死亡、心肌梗死、支架血栓形成、重復血運重建 PCI手術還加重了什么

3、？ 加重了炎癥反響前 24h 48h 7days1412108640IL-6(pg/ml)支架植入前 24h 48h 7days支架植入CRP(mg/ml)58名PCI術患者，評估術后各炎癥因子情況Clin Chem Lab Med 2002;40:769774. *與基線相比p0.05, *與基線相比*與基線相比p0.05, *與基線相比 PCI術再增加了什么？ 加重了血管內(nèi)皮損傷Chest 2007;132;1920-1926 CAG vs. PCI：觀察內(nèi)皮損傷/異常 -CAG(n=15)：造影前和后15分鐘查血 -PCI (n=38)：PCI術前、術后15分鐘及24小時查血 檢測CEC

4、s、vWF、sEsel三種內(nèi)皮標志物vWF: 血管性血友病因子sEsel: 可溶性E選擇素CECs: 循環(huán)內(nèi)皮細胞項目查血時間p值前后15分鐘后24小時PCI組(n=38)CEC,每ml6.0(3.9)10.8(8.8)9.3(6.4)0.0006vWF, IU/dl122.0(16.3)130.2(18.7)132.4(19.6)0.0007sEsel,ng/ml40.7(15.1)42.7(15.4)43.3(14.9)0.024CAG組(n=15)CEC,每ml5.6(3.6)5.9(4.4)0.69vWF, IU/dl118.1(20.4)111.4(26.0)0.23sEsel,ng

5、/ml39.1(12.1)36.5(11.9)0.051*顯示數(shù)據(jù)為平均值(SD) 兩組各階段三種內(nèi)皮標志物的變化前與后15分鐘相比前與24小時相比后15分鐘與后24小時相比不斷嘗試，力求最大程度提高患者PCI術后生存率和生存質量改善PCI預后的嘗試遠端保護裝置的應用IIb/IIIa受體阻斷劑的應用他汀氯吡格雷：服用時間：3-6個月9-12個月 2年以上或長期負荷劑量：300mg 600mg肝素普通肝素低分子肝素對比劑：離子型對比劑非離子性對比劑AMYDA系列研究：提醒了PCI圍術期強化他汀干預能降低術后心臟事件2004200520062007ARMYDA2: (CIRCULATION)術前4

6、-8小時高劑量氯吡格雷是否減少介入治療患者術后30天的死亡、心梗和血管重建？ARMYDA-3: (JACC) 之前未使用他汀的CHD患者，術前服用阿托伐他汀40mg/日共7天，是否減少心臟手術患者的房顫發(fā)生率？ARMYDA-ACS: (CIRCULATION)ACS患者術前12小時阿托伐他汀80mg（術前2小時40mg）及大劑量氯吡格雷治療，是否改善術后30天時的預后？Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678Patti G, et al. Circulation. 2005;111:2099-2106Patti G, et al. Circ

7、ulation. 2006;114:1455-1461Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272127820082009ARMYDA-RECAPTURE: (2009 ACC) 之前服用他汀的CHD或ACS患者，術前12小時阿托伐他汀80mg(術前2小時40mg)是否減少術后30天的死亡、MI、TVR？ARMYDA-1: (CIRCULATION) 之前未使用他汀的SAP患者，術前服用阿托伐他汀40mg/日共7天，是否顯著減少介入治療患者的心肌損傷？PCI患者阿托伐他汀強化治療的獲益機制何在？他汀早期/快速獲益機制假設：多效性？Ray KK e

8、t al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.降脂以外作用機制 (早期/快速作用)血脂相關 (較慢/長期作用)內(nèi)皮功能不全 / 激活抑制高凝/血小板激活抑制抑制抑制抑制炎癥/免疫激活他汀肝臟膽固醇合成斑塊破裂/血栓栓塞富含脂質的斑塊血栓脂核他汀降血脂不應是他汀早期/快速獲益主要機制他汀在PCI圍手術期獲益的機制之一促進內(nèi)皮祖細胞EPCs分化，增加循環(huán)EPCs，修復受損內(nèi)皮，改善內(nèi)皮功能，改善冠脈微循環(huán)J Am Coll Cardiol 2021;54:000000ARMYDA-EPCs：探索PCI圍術期他汀治療獲益是否與加速內(nèi)皮損傷修復有關Poster

9、in ESC 2009 P3175 安慰劑組n=31ARMYDA-RECAPTURE試驗亞組分析穩(wěn)定型心絞痛及NSTEACS患者n=64；擇期PCI；以往服他汀阿托伐他汀組n=33術前12小時80mg/天術前2小時40mg/天PCI術后30天接受阿托伐他汀40mg/天PCI術前即時、術后8小時及24小時分別測定EPC水平主要終點：PCI圍術期心肌梗死次要終點：術后24小時CK-MB及cTnl超過正常值上限ARMYDA-EPCs：大劑量阿托伐他汀顯著增加外周血EPCs數(shù)量Poster in ESC 2021 P3175 EPCs計數(shù)%P=NSVasa M, et al. Circulation.

10、 2001;103:2885-2890.ARMYDA-EPCs結果與以前研究結果一致010020030040050060070007142128治療天數(shù)EPCs/mm2n = 15n = 13n = 12n = 14n = 12*P 0.05 vs. day 0*大劑量阿托伐他汀增加穩(wěn)定型CAD患者的循環(huán)EPCs穩(wěn)定型心絞痛患者，N = 27 ，隨機給予撫慰劑或普伐他汀單劑量40mg。服藥24小時時，乙酰膽堿介導的血管收縮顯著減弱 。治療前24 小時后302010010基線0.010.11管徑變化 (%)乙酰膽堿 (mol/L)他汀* P 0.05*302010010基線0.010.11管徑變

11、化(%)乙酰膽堿 (mol/L)安慰劑Wassmann S, et al. Circ Res. 2003;93:e98-103.他汀改善冠脈血管舒張功能無CAD病史的患者，N=32 隨機給予撫慰劑 或 阿托伐他汀單次劑量40mg 經(jīng)胸壁多普勒評估LAD內(nèi)徑(基線和1小時)冠脈血流速度儲藏 (充血性/根底的峰舒張期血流Hinoi T, et al. Am J Cardiol 2005阿托伐他汀改善冠脈微血管舒張功能他汀在PCI圍手術期獲益的機制之二降低血管炎癥反響局部內(nèi)皮整體血管床CRP水平與PCI術后30天死亡或MI顯著相關Chew DP, et al. Circulation. 2001;1

12、04:974-975.3.9%10.1%11.2%4.1%0.6%0 %0 %14.2%0 %5 %10 %15 %20 %1.01死亡死亡/MI(n=181)(n=189)(n=188)(n=169)*2 for trend=0.002*2 for trend0.001*CRP 分組 (mg/L)前瞻性隊列研究中，共入選了727名即將接受PCI手術的患者，評價基線CRP水平（PCI術前水平）與術后30天死亡率或心肌梗死發(fā)生率間的關系。ARMYDA-CAMs：探索PCI圍術期他汀治療獲益是否與降低炎癥反響有關研究目的：調(diào)查圍手術期阿托伐他汀治療的心肌保護作用是否與降低內(nèi)皮炎癥反響有關。J Am

13、 Coll Cardiol 2006;48:15606ARMYDA-CAMs：阿托伐他汀顯著降低內(nèi)皮炎癥反響J Am Coll Cardiol 2006;48:15606術后24小時基線增長%020406080100ICAM-1E-selectinVCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20阿托伐他汀安慰劑阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgUSPIO增強型MRI信號強度差值SIUSPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide)增強型MRI 信號強度越高，代表巨噬細胞活性越低巨噬細胞活性低高大劑量阿托伐他汀的抗炎癥作用更強80mg阿托伐他汀

14、顯著抑制巨噬細胞活性，減少浸潤，10mg未能抑制巨噬細胞活性J Am Coll Cardiol 2021;53:00000他汀在PCI圍手術期獲益的機制之三抗血小板聚集、抗凝血阿托伐他汀具有一定的抗栓作用高膽固醇血癥患者，N=30 隨機給予飲食控制或阿托伐他汀(10 mg/d，治療3天) Sanguigni V, et al. Circulation 200543+1545+1246+1532+6血小板CD40L表達 (AU)2+12+12+1+凝血酶原片段 F1+2 (nM)撫慰劑阿托伐他汀撫慰劑阿托伐他汀治療前治療后治療前治療后大劑量阿托伐他汀的抗血小板作用更強LDL-C降幅一樣，大劑量阿

15、托伐他汀組血小板選擇素表達顯著降低，10mg組未降低J Am Coll Cardiol 2007;49:103542阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麥布阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麥布阿托伐他汀在PCI圍手術期心臟保護的機制-迅速出現(xiàn)的多效性他汀多效性抗炎抗栓擴張冠脈微血管改善內(nèi)皮功能ARMYDA-EPCs：2EPC（服藥後術前，術后8小時、12小時） 持續(xù)TXA2合成： 3阿司匹林+阿托伐他汀 阿司匹林 (P=0.03)擴張冠脈微血管： 4冠脈血流速度儲備ARMYDA-CAMs：1ICAM-1 E-Selection 1 J Am Coll Cardiol 2006;

16、48:15606; 2 Poster in ESC 2021 P3175 3 Am J Cardiol 2021; 104: 1618-1623; 4 Am J Cardiol 20055 Mol Cell Biochem 2003;246:45-50 ； 6 Lab Invest 2000;80:1095-1100；7 Circ Res.2003;93: e98103; 8 Circulation 1998;97:1129-1135; 2. 24小時以內(nèi)5,63小時以內(nèi) 83-24小時324小時以內(nèi)7他汀在PCI圍手術期獲益的機制之四減少CIN發(fā)生、增加手術成功、減少術后死亡AMYDA-RE

17、NAL：前瞻性研究，評估PCI術前他汀治療對造影劑腎病和遠期預后的影響準備行PCI的患者N=434PCI他汀治療組n=260無他汀治療組n=174PCI術前測定血清肌酐PCI術后24小時測定血清肌酐造影劑腎病發(fā)生率隨訪4年終點：術后1，3，6，12個月及以后每年的主要心血管事件死亡、MI、TVRAm J Cardiol 2021;101:279285PCI術前他汀治療，CIN發(fā)生率顯著降低Am J Cardiol 2021;101:279285造影劑腎病發(fā)生率他汀治療無他汀治療 隨訪4年，他汀治療且無造影劑腎病的患者無主要心血管事件存活率顯著提高Am J Cardiol 2021;101:27

18、9285A.他汀治療，無CINB.他汀治療，有CINC.無他汀治療，無CIND.無他汀治療，有CINPCI術后隨訪時間月無主要心血管事件存活率無主要心血管事件存活率炎癥反應最高峰PCI對比劑腎病圍手術期心梗阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀術后關鍵的48小時2021 PROVEIT-PCI亞組研究為他汀多效性作用再添新證Gibson CM, et al. J Am Coll Cardiol 2021;54:22905TVRNon-TVR，阿托伐他汀普伐他汀，161284011.4%15.4%8.0%10.5%202021 PROVEIT-PCI亞組研究：他汀降低TVR事件不依賴于LDL-C和CRP降低注：1.TVR=靶血管血運重建；2.OR的計算是基于他汀治療30天后對LDL-C和CRP水平進展校正的根底上進展Gibson CM, et al. J Am Coll Cardiol 2021;54:229052021 PROVEIT-PCI亞組：他汀降低TVR事件與