生長(zhǎng)因子與良性前列腺增生的治療 課件

1、生長(zhǎng)因子與良性前列腺增生的治療良性前列腺增生的發(fā)病原因內(nèi)分泌學(xué)研究生物化學(xué)研究分子生物學(xué)研究?jī)蓚€(gè)必備的因素：1. 老年 2. 有功能的睪丸BPH的病因?qū)W因素：新觀點(diǎn)外源性因素 內(nèi)源性因素睪丸：雄激素 雌激素 非雄激素因素其它機(jī)體因素： 非睪酮性因素 神經(jīng)遞質(zhì)環(huán)境因素： 飲食因素 微生物遺傳因素 基質(zhì) - 上皮交互影響： 基質(zhì)細(xì)胞作用于上皮細(xì) 胞上皮細(xì)胞作用于基質(zhì)細(xì)胞外源性因素 內(nèi)源性因素應(yīng)用定量形態(tài)學(xué)研究BPH中腺性組織及基質(zhì)含量與正常前列腺相比：BPH最初為基質(zhì)性疾病尿道周?chē)w維基質(zhì)性結(jié)節(jié)前列腺生長(zhǎng)因子1977年，Jacobs發(fā)現(xiàn)在BPH中有促細(xì)胞有絲分裂的因素存在，即各種生長(zhǎng)因子其特點(diǎn)：該

2、因子為分裂素而非營(yíng)養(yǎng)分子有兩種分子量17.6kd, 60kd可與肝素結(jié)合前列腺生長(zhǎng)因子BPH組織中有4種主要生長(zhǎng)因子堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子bFGF轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子TGF表皮樣生長(zhǎng)因子EGF角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子KGF前列腺不同部位bFGF濃度(ng/g組織)bFGF1. 可能由受傷的基質(zhì)細(xì)胞釋放，對(duì)附近基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生自分泌作用2. 可能在肝素酶作用下由損傷脫落的基質(zhì)膜或細(xì)胞外基質(zhì)釋放，刺激附近的基質(zhì)細(xì)胞3. 粒細(xì)胞、血小板都含肝素酶，使bFGF從基質(zhì)膜中釋放雄激素：間接作用細(xì)胞 睪酮細(xì)胞 睪酮 生長(zhǎng)因子增生Levin et al.Endocrinology,1992,180,2413-2418年齡增長(zhǎng)，排

3、尿，射精或感染假設(shè)遠(yuǎn)端前列腺管微損傷釋放bFGF尿道周?chē)谐霈F(xiàn)結(jié)節(jié)增生BPH生長(zhǎng)因子與前列腺年齡微損傷bFGF過(guò)多釋放通尿靈基質(zhì)增生膠原合成TGF1KGF上皮細(xì)胞增生TGF 2EGF通尿靈生長(zhǎng)因子與膀胱膀胱壁bFGF過(guò)多釋放膀胱壁膠原組織纖維化彈性下降BPH血流的變化與BPH密切相關(guān)異常的血流可使前列腺過(guò)度增長(zhǎng)，BPH發(fā)生膀胱出口梗阻后，由于血流的改變導(dǎo)致膀胱機(jī)能的改變 初期血流增加膀胱代償期 后期血流減少膀胱失代償期*摘自EAU利博福尼衛(wèi)星會(huì)生化障礙尿流及膀胱收縮力和彈性的下降前列腺組織硬化癥狀bFGF血流改變?nèi)ド窠?jīng)BPH與膀胱功能: 綜合考慮纖維化基質(zhì)增生上皮增生 bFGF, KGF, E

4、GF TGFb通尿靈生長(zhǎng)因子拮抗劑成分：從非洲臀果木樹(shù)皮中提取的脂質(zhì)甾醇復(fù)合物，主要由甾醇、苯酚酸、萜和三萜化合物、脂肪酸和脂肪醇組成劑量及劑型：膠囊，每粒50mg，一天兩次，一次一粒適應(yīng)癥：通尿靈適用于治療由輕中度BPH引起的排尿障礙通尿靈 (非洲臀果木提取物 ) 藥理學(xué)特性無(wú)激素樣作用抑制由bFGF導(dǎo)致的前列腺成纖維細(xì)胞的增生*保護(hù)由膀胱出口梗阻導(dǎo)致的收縮機(jī)能障礙* le Brun et al., 1996; Yablonsky et al., 1997 * Levin et al., 1996, 1997通尿靈對(duì)成纖維細(xì)胞增生的抑制作用成纖維細(xì)胞增生對(duì)照組*堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFG

5、F)導(dǎo)致的成纖維細(xì)胞的增生與非洲臀果木組比較(p0.05)無(wú)生長(zhǎng)因子有生長(zhǎng)因子(50ug/ml)，無(wú)非洲臀果木有生長(zhǎng)因子+非洲臀果木Paubert-Braquet et al, Biomedicine & Phamacotherapy(1994)48,Suppl 1,43s-47s.實(shí)驗(yàn)性家兔膀胱部分出口梗阻二周后通尿靈的治療作用 Robert M. Levin etc. Neurourology and Urodynamics 16:583-599(1997)目的：確定在膀胱出口梗阻后通尿靈的治療作用方法：雄性新西蘭家兔30只，分為二部分(輕度 及重度梗阻)。每一部分將家兔分為3組， 第1,

6、2組家兔做成出口梗阻模型，第3組作 為對(duì)照，2周后，第1組家兔接受通尿靈口 服治療(100mg/kg/d), 持續(xù)3周，第2組接 受花生油治療。膀胱壓力容量測(cè)定 (輕度梗阻)膀胱內(nèi)壓(cmH2O)膀胱容量(容量)0246810020406080100對(duì)照組梗阻組梗阻+通尿靈Neurourology and Urodynamics 16:583-599(1997)肌束對(duì)場(chǎng)刺激的收縮反應(yīng)及通尿靈的治療作用 肌張力對(duì)照的(32Hz)*x*x輕度梗阻*與對(duì)照組比較差異有顯著性x與梗阻組比較差異有顯著性P(0.01)對(duì)照組梗阻組梗阻+通尿靈Neurourology and Urodynamics 16:

7、583-599(1997)結(jié)果(1)在輕度梗阻的家兔，花生油治療組壓力 - 容量圖顯示膀胱低順應(yīng)性，通尿靈組膀胱順應(yīng)性正常(2)輕度梗阻能夠?qū)е掳螂讓?duì)電刺激的收縮反應(yīng)性有明顯的降低，通尿靈可以使這種變化逆轉(zhuǎn)結(jié)論通尿靈能夠逆轉(zhuǎn)輕度膀胱出口梗阻引起的膀胱功能障礙，并且改善重度梗阻家兔模型的膀胱功能。因此通尿靈治療在BPH的早期階段效果最好，如在膀胱功能代償期，此時(shí)通尿靈能夠防止或延緩膀胱功能退變至失代償期。 Neurourology and Urodynamics 16:583-599(1997)1990年，歐洲263例多中心雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn) Wiener Klinische Wochensch

8、rift, 1990, 2321998年，歐洲85例多中心開(kāi)放性試驗(yàn) Current medical research and opinion, Vol.14, No.3, 1998, 127-139 通尿靈國(guó)外主要臨床資料通尿靈: 國(guó)外臨床資料歐洲多中心雙盲安慰劑對(duì)照研究通尿靈 100mg 每天- 2個(gè)月263 例患者: 通尿靈組 131例 - 安慰劑組132 例主觀癥狀結(jié)果% 癥狀改善或消失的患者比例差異顯著 安慰劑通尿靈 排尿困難尿線(xiàn)變細(xì)尿終滴瀝排尿不盡感排尿中斷59.6%38%57.25%33.3%55.7%40.4%62%43.2%35%27%Barlet et al., 1990客

9、觀癥狀結(jié)果改變比率差異顯著安慰劑通尿靈 殘余尿量-24.5%17.2%排尿量最大尿流率夜尿次數(shù)日尿次數(shù)-3.5%12%3.2%4.3%-31%-18.5%-19.4%-8.3%歐洲多中心雙盲安慰劑對(duì)照研究通尿靈 100mg 每天- 2 個(gè)月263 例患者: 通尿靈 組131例- 安慰劑劑組132例 通尿靈: 國(guó)外臨床資料Barlet et al., 1990來(lái)自歐洲3家醫(yī)療中心的85例臨床總結(jié)報(bào)告(捷克、斯洛伐克、波蘭)通尿靈 : 國(guó)外臨床資料目的 評(píng)價(jià)通尿靈對(duì)BPH病人主、客觀癥狀 的療效。 通過(guò)再次分析主、客觀癥狀的變化， 考察停用通尿靈一個(gè)月后，藥物效果 的持久性。 證實(shí)產(chǎn)品的安全特性試

10、驗(yàn)設(shè)計(jì)流程圖V1階段：選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)者V2階段：未經(jīng)治療2周后，再次分析入選患者病情的穩(wěn)定性，仍符合標(biāo)準(zhǔn)者，進(jìn)入通尿靈治療期，50mg, BidV3階段：治療1個(gè)月后V4階段：治療2個(gè)月后V5階段：停藥后1個(gè)月通尿靈對(duì)IPSS評(píng)分的改善治療前 治療后4周 治療后8周 停藥后1個(gè)月p值 P0.001 MeanSD16.17 11.18 9.714.5710.104.96通尿靈對(duì)生活質(zhì)量指數(shù)的改善治療前 治療后4周 治療后8周 停藥后1個(gè)月p值 P0.001 MeanSD3.60 2.73 2.440.932.390.90通尿靈對(duì)夜尿次數(shù)的改善治療前 治療后4周 治療后8周 停藥后1個(gè)月p值 P

11、0.001 MeanSD2.62 1.95 1.660.921.780.90夜尿重度夜間尿頻改善情況*通尿靈治療期間通尿靈對(duì)最大尿流率的改善治療前 治療后4周 治療后8周 停藥后1個(gè)月p值 P0.001 MeanSD10.97 12.65 13.075.5613.416.09評(píng)價(jià)BPH病人的IPSS, 尿流率和超聲診斷: 我們是否能夠區(qū)分非洲臀果木提取物(通尿靈)的兩種服用方法對(duì)膀胱和前列腺的不同治療效果？C CHATELAIN on behalf of the Study GroupPiti-Salptrire HospitalParis, 法國(guó)PA 2x50mg對(duì)比PA 1x100mg :

12、 研究目的評(píng)價(jià)非洲臀果木提取物100mg/天(50或100mg, q.d)治療2月的療效 評(píng)價(jià)非洲臀果木100mg/天長(zhǎng)期應(yīng)用的有效性及安全性試 驗(yàn) 設(shè) 計(jì)入選標(biāo)準(zhǔn) IPSS, QoL性生活問(wèn)卷-1012 5812(1 月) (1 月)(1 月)(3 月)(3 月)(4 月)隨機(jī)分組期篩選期通尿靈 50mg x 2/day通尿靈 100mg x1/day洗脫期通尿靈 100mg x1/day開(kāi)放研究期入選標(biāo)準(zhǔn): IPSS, QoL 直腸指診 尿流動(dòng)力學(xué) 超聲常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查 PSA 評(píng)估指標(biāo) : IPSS, QoL性生活問(wèn)卷 尿流動(dòng)力學(xué) 超聲常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查評(píng)估指標(biāo) : IPSS, QoL評(píng)估指標(biāo)

13、 : IPSS, QoL評(píng)估指標(biāo) : IPSS, QoL常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查評(píng)估 : IPSS, QoL性生活指標(biāo) 尿流動(dòng)力學(xué) 超聲常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查 PSA 用藥2月后IPSS平均值的改善0217,1816,6510,7210,8905101520 IPSS平均值02月PA 50 x 2 (N=101)PA 100 x 1 (N=108)-34.6%- 37.6%用藥2月后QoL平均值的改善- 27.5%-27.7%用藥2月后Qmax的改善+ 16.0%+ 18.6%用藥12月后IPSS平均值的改善- 46.3%- 41.5%用藥12月后QoL平均值的改善- 66.7%021239.111.51301

14、0203040% of patients0212months PA 100 x 1(N=174)用藥12月后每晚夜尿次數(shù)3次以上的患者的改善情況+ 15.2%021202468101214ml/s0212monthsPA 100 x 1(N=168)(N=141)(N=123)用藥12月后的最大尿流率(Qmax)1996年，北京60例多中心開(kāi)放性試驗(yàn) ，1997年5月1997年，上海94例多中心開(kāi)放性試驗(yàn) ，1999年第2期1998年，廣州60例多中心開(kāi)放性試驗(yàn) ，1999年7月通尿靈 : 國(guó)內(nèi)主要臨床資料0周 4周 8周 0周 4周 8周 0周 8周廣州多中心開(kāi)放性臨床試驗(yàn)，1998年48月

15、，59例患者殘余尿量BPH的治療準(zhǔn)則：US Department of Health and Human Services , Clinical Practice Guideline, 19943rd International Consultation on BPH, Monaco, 1995T-IPSS 信息(通尿靈國(guó)際前列腺癥狀研究)內(nèi)部使用設(shè)計(jì) 周期和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)安慰劑對(duì)照 6和12個(gè)月的評(píng)估雙盲 IPSS，QOL和煩惱評(píng)分隨機(jī) 性功能影響2個(gè)月安慰劑篩選 尿流率，殘余尿量12個(gè)月治療 前列腺體積人數(shù) 機(jī)構(gòu)750個(gè)隨機(jī)患者 籌劃委員會(huì) 11個(gè)歐洲國(guó)家 監(jiān)督委員會(huì) 協(xié)調(diào)委員會(huì)T-IPSS 信

16、息(1996-1999)篩選 隨機(jī) 通尿靈100mg/d 安慰劑 通尿靈400mg/d 安慰劑VS 2個(gè)月 V0 1個(gè)月 V1 2個(gè)月 V2 3個(gè)月 V3 3個(gè)月 V4 3個(gè)月 V5T-IPSS 信息(1996-1999)13IPSS3尿流測(cè)定： 排尿量140ml 6ml/sQmax15ml/s直腸指診恥骨上超聲 殘余尿200mlIPSS尿流IPSS尿流IPSS尿流測(cè)定直腸指診恥骨上超聲IPSS尿流IPSS尿流測(cè)定直腸指診恥骨上超聲13IPSS3尿流測(cè)定： 排尿量140ml 6ml/sQmax15ml/s直腸指診恥骨上超聲 殘余尿200mlPSA10ng/ml肌酐160mmol/l實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查截止至1999年2月底： 已經(jīng)有1169