藥品生產(chǎn)中的清潔驗證

1、藥品生產(chǎn)中的清潔驗證在制藥企業(yè)中，同一設(shè)備可能會用于多種產(chǎn)品的生產(chǎn)，在藥品生產(chǎn)結(jié)束后，對生產(chǎn)用到的相 關(guān)設(shè)備進(jìn)行有效的清潔，是防止藥品污染和交叉污染的必要手段。在GMP條款中一直強(qiáng)調(diào) 關(guān)于清潔、防止交叉污染的的條款，早在1963年美國頒布GMP條例(133.4)中就寫到“生 產(chǎn)設(shè)備必須保持潔凈有序的狀態(tài)二為了達(dá)到相關(guān)法規(guī)規(guī)范的要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)保證產(chǎn) 品的殘留可以通過一定的清潔程序從設(shè)備表面清除，并提供書面證據(jù)證明各種污染和交叉污 染已被有效防止。01清潔驗證概述設(shè)備的清潔程序取決于殘留物的性質(zhì)、設(shè)備的結(jié)構(gòu)、材質(zhì)和清洗的方法，對于確定的設(shè)備和 產(chǎn)品，清潔效果取決于清洗的方法，書面的、確定的清

2、潔方法即所謂的清潔規(guī)程。清潔工藝 的運(yùn)行參數(shù)包括清潔劑種類、濃度、接觸時間、溫度等各種參數(shù)。在制藥工業(yè)中，清潔的概念是指設(shè)備中各種殘留物(包括微生物及其代謝產(chǎn)物)的總量低至 不影響下批產(chǎn)品的規(guī)定的療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。通過有效的清洗，可將上批生產(chǎn)殘留 在生產(chǎn)設(shè)備中的物質(zhì)減少到不會影響下批產(chǎn)品的療效、質(zhì)量和安全性的程度。清潔驗證即對 清潔規(guī)程的效力進(jìn)行確認(rèn)，通過科學(xué)的方法采集足夠的證據(jù)，以證實按規(guī)定的方法清潔后的 設(shè)備，能始終如一的達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。通常的做法是將清潔驗證分為四個階段，方法開發(fā)階段、方案準(zhǔn)備階段、方案實施階段、驗 證狀態(tài)維護(hù)階段，圖1將各個階段進(jìn)行流程化，以下分別對其進(jìn)行闡

3、述。開發(fā)階段根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)、設(shè)備特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝及所使用的原輔料等因素進(jìn)行實驗室模擬，擬定清潔方 法并制定清潔規(guī)程，對清潔人員進(jìn)行操作培訓(xùn)。方案準(zhǔn)備階段首先應(yīng)該準(zhǔn)備清潔驗證計劃，列出清潔驗證的設(shè)計與策略，對生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行詳細(xì)考察，確定 有代表性的，難清潔的部位作為取樣點(diǎn)；計算設(shè)備內(nèi)表面積，根據(jù)產(chǎn)品的相關(guān)性質(zhì)選定某種 物質(zhì)作為參照物質(zhì)，確定清潔后允許的最大殘留量為合格標(biāo)準(zhǔn)，驗證中通過檢驗其含量確定 設(shè)備清潔的程度，必要時還要考察清潔劑的殘留量；根據(jù)驗證共同要求制訂并批準(zhǔn)驗證方案，開發(fā)驗證有關(guān)的取樣方法和檢驗方法，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，在驗 證開始前需要對有關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。開發(fā)階段方案布備階段行各技設(shè)祥測

4、 案潔取檢 方青合格原因分析監(jiān)證狀態(tài)維護(hù)階段日常監(jiān)控驗證報告變更管理再驗證圖1清潔驗證四個階段02清洗機(jī)制可將清洗過程分為物理方法與化學(xué)方法，物理方法包括沖淋、擦洗、真空除塵，使用物理清 洗的方法須考慮殘留物的溶解性、批量、及其在設(shè)備表面的粘附程度?；瘜W(xué)清洗機(jī)制包括溶 解、乳化、濕潤、鰲合、分散、水解、氧化作用等。殘留物與清洗液接觸、被潤濕、脫離設(shè)備表面等共同的過程，在此以最普遍的清洗機(jī)制一溶 解為例進(jìn)行詳細(xì)討論。以溶解為機(jī)制的清洗過程主要是通過溶劑對殘留物的溶解作用以及流動的清洗液對殘留物 的沖擊而使附著在設(shè)備表面的殘留物進(jìn)入溶劑中。微觀上看溶解的速度取決于單位時間內(nèi)由 溶質(zhì)表面進(jìn)入溶液的溶

5、質(zhì)分子數(shù)與從溶液中回到溶質(zhì)表面的分子數(shù)之差。一旦差值為零，表 面溶解過程達(dá)到動態(tài)平穩(wěn)，此溶液即為飽和溶液。溶解過程中從溶質(zhì)表面很快形成一層薄薄 的飽和溶液，飽和溶液中的溶質(zhì)分子不斷向溶液深處擴(kuò)散，形成從溶質(zhì)表面到溶液深處的一 個遞減的濃度梯度。如果飽和層的溶質(zhì)分子不能迅速進(jìn)入非飽和的溶液深處，就會降低溶解 的速度。因此即使是溶解度很大的物質(zhì)，如蔗糖的塊狀結(jié)晶（俗稱冰糖）在無攪拌的靜止?fàn)?態(tài)下的溶解速度也非常緩慢，提高溶解速度的方法是提高溶液流動速度。在清洗過程中，必須使清潔劑在的運(yùn)動中與殘留物接觸。清潔劑與殘留物的相對運(yùn)動從宏觀 上可分解為垂直方向和水平方向的運(yùn)動。相對運(yùn)動可將已溶解的物質(zhì)迅速

6、帶離溶質(zhì)表面，而 水平方向的相對運(yùn)動根據(jù)流體力學(xué)的基本原理，可分為層流和湍流兩類情況（見圖2）(b)(b)圖2流體在層流及湍流中的流速（a）層流狀態(tài)；（b）湍流狀態(tài)W0一最大流速；Wm一平均流速層流指流體在導(dǎo)管中流動時，所有質(zhì)點(diǎn)均沿著與管軸平行的方向流動。此時流體的速度在管 道軸心處的速度最大，自軸心至管壁速度逐漸減小至等于零。由此可以推斷，如果清潔劑在 待清洗設(shè)備中形成了層流，會很迅速地在殘留物表面形成穩(wěn)定的飽和溶液層，殘留物的溶解 速度會急劇下降，這與靜止?fàn)顟B(tài)下的溶解過程非常相似，從而清潔效率也隨之明顯下降。因 此在清潔中應(yīng)避免層流的產(chǎn)生。流體以湍流形式流動時，雖然宏觀上流體沿管道向一個方

7、向 流動，但從微觀上看各質(zhì)點(diǎn)的運(yùn)動速度在大小和方向上都隨時發(fā)生變化?？傆胁糠仲|(zhì)點(diǎn)的運(yùn) 動方向相對垂直于管軸或管壁。這樣殘留物表面也就不會形成穩(wěn)定的飽和層，溶解的速度就 大大提高了，清潔的效率也隨之提高。因此在清洗過程中，必須保證清潔液以湍流形式流動， 流體以何種形式流動取決于流體雷諾系數(shù)Re的大小。Re二dap/u式中，d為管道直徑；3為流速；P為流體密度；口為黏度。當(dāng)Re10000時，為湍流；2300Re10000時，為層流和湍流的 過渡階段。Re越大，表面湍流越劇烈，即質(zhì)點(diǎn)運(yùn)動方向和速率的變化越大，殘留物溶解的 速度越快。在已確定清潔劑和淋洗液的情況下Re正比于管徑與流速的乘積；Re8d3

8、比較普遍的在線清洗過程都有清潔劑在泵的驅(qū)動下在設(shè)備與管道循環(huán)的步驟。對已 確定的系統(tǒng)，清潔流量V是固定的。根據(jù)液體的不可壓縮特性，在沒有平行管道和分叉的 情況下，不管管徑如何變化，管內(nèi)各點(diǎn)的流量必然相同。因V=3S=3 Ji R2= JI/4X 3d2,其中S為管道截面積，則 3=4/兀 XV/d2則ReV/d,如V為定值，則 Re 0cl/d由此可知，在系統(tǒng)中，管徑較大的部位或管徑由小變大的部位Re值較小，相對容易發(fā)生層 流，較難被清潔。對有多根平行管道尤其是管徑不同的系統(tǒng)，因各管道的流速變化、流量分配各不相同，通常 將這些部位列為較難清潔的部位。此外，切不可忽視那些似乎不直接接觸產(chǎn)品的部位

9、，如復(fù)方氨基酸注射液配制系統(tǒng)一般需安 裝防爆安全閥（膜）的歧管、排氣管、充氮管、抽真空管等。這些管道由于投料時物料微粒 的飛揚(yáng)，或因為配制罐內(nèi)霧化的小液滴隨充氮、抽真空等工藝過程四處飄散而可能被污染。 有時這種污染很輕微，但如果清潔程序未能考慮這些管路，日積月累可能產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。 綜合而言，凡是死角、清潔劑不易接觸的部位如帶密封墊圈的管道連接處，壓力、流速迅速 變化的部位如有歧管或岔管處、管徑由小變大處、容易吸附殘留物的部位如內(nèi)表面不光滑處 等，都應(yīng)視為最難清潔部位。乳化和化學(xué)反應(yīng)的機(jī)制在微觀上與溶解過程相似，都有清潔劑分子作用于殘留物表面，致其 表面的分子脫離或反應(yīng)生成其他物質(zhì)進(jìn)而溶解，因

10、此宏觀上不容易形成湍流的部位也是難清 潔的部位。03清潔方式的分類按清洗位置對清洗方式分類，可將清洗方式分為在線清洗與離線清洗兩類。按自動/手動清洗方式分類，可將清洗方式分為自動清潔、手動清潔兩類。手動清洗為了確保清潔程序的重現(xiàn)性，需要建立文件進(jìn)行詳細(xì)的過程描述，操作人員的培訓(xùn)I、 充分的監(jiān)控、清晰的書面清潔程序有助于確保手動清潔的一致性。自動清洗通常不涉及人員介入，清洗系統(tǒng)通常對不同的清洗行程進(jìn)行編程，采用自動清潔方 式可對自動清洗的行程和參數(shù)進(jìn)行一致、穩(wěn)定的監(jiān)控。在線清潔大型設(shè)備的清洗可以在設(shè)備的安裝位置進(jìn)行，一般與其用于生產(chǎn)時的布局非常相似，在線清 潔可以是自動或手動清潔工藝。在線清潔系

11、統(tǒng)在線清潔系統(tǒng)利用噴灑裝置將清潔劑覆蓋工藝設(shè)備表面，并通過物理沖擊除去殘留物，噴淋 球可以是靜止的或運(yùn)動的（如旋轉(zhuǎn)、擺動），這些系統(tǒng)通常被用來清洗大件的設(shè)備，如混合 罐、流化床、反應(yīng)器等。溶劑回流清洗法在反應(yīng)器中煮沸一些揮發(fā)性溶劑，當(dāng)溶劑的蒸汽在設(shè)備表面冷凝,可以溶解表面上的殘留物。 安慰劑清潔法這種方法需要選用一種不會對下批產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響的安慰劑，這種方法的原理是當(dāng)安 慰劑在設(shè)備中流動時，會將上批產(chǎn)品的藥物殘留和工藝殘留清除，這種方法的優(yōu)點(diǎn)是安慰劑 在設(shè)備中的加工過程與實際生產(chǎn)的產(chǎn)品一樣，因此安慰劑與下批產(chǎn)品以同樣的接觸方式接觸 表面，缺點(diǎn)是成本高，而且難以證明該清潔工藝的有效性。離線

12、清洗對于安裝后較難清洗的設(shè)備小部件及便攜式工藝設(shè)備，通常拆卸后轉(zhuǎn)移到另一個指定的清洗 間進(jìn)行自動或手動清洗，手工操作是離線清洗中不可缺的，一般需要在文件中詳細(xì)描述，并 進(jìn)行相應(yīng)的培訓(xùn)。不管采用何種清潔方式，都必須制定一份詳細(xì)的書面規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè)備的清洗程序，從 而保證每個操作人員都能以相同的方式實施清洗，并獲得相同的清潔效果。這是進(jìn)行清潔驗 證的前提。從保證清潔重現(xiàn)性及驗證結(jié)果的可靠性出發(fā)，清潔規(guī)程至少應(yīng)對以下方面做出規(guī)定：清潔開始前對設(shè)備必要的拆卸要求和清潔完成后的裝配要求； 所用清潔劑的名稱和主要成分；清潔劑的配制方法；清潔劑接觸表面的時間、溫度、流速等關(guān)鍵參數(shù)；淋洗要求；（6）生產(chǎn)結(jié)

13、束至開始清潔的最長時間；連續(xù)生產(chǎn)的最長時間；（8）已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長存放時間。04清潔劑的選用清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易被清除，隨著環(huán)境保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)的提高，還 應(yīng)要求清潔劑對環(huán)境盡量無害或可被無害化處理，滿足以上要求并且應(yīng)盡量廉價。根據(jù)這些 標(biāo)準(zhǔn)，對于水溶性殘留物，水是首選的清潔劑。從驗證的角度，不同批號的清潔劑應(yīng)當(dāng)有足夠的質(zhì)量穩(wěn)定性。因此不宜提倡采用一般家用清 潔劑，因其成分復(fù)雜、生產(chǎn)過程中對微生物污染不加控制、質(zhì)量波動較大且供應(yīng)商不公布詳 細(xì)組成。使用這類清潔劑后，還會帶來另一個問題，即如何證明清潔劑的殘留達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)。 應(yīng)盡量選擇簡單、成分確切的清潔劑。根據(jù)殘留

14、物和設(shè)備的性質(zhì)，企業(yè)還可自行配制成分簡 單效果確切的清潔劑，如一定濃度的酸、堿溶液等。企業(yè)應(yīng)有足夠靈敏的方法檢測清潔劑的 殘留情況，并有能力回收或?qū)U液進(jìn)行無害化處理。一般來說，生產(chǎn)后清潔用到的清潔劑通常分為四類。水水通常用于藥品前淋洗、淋洗后和使用稀釋液的配制，但是對于水容易清洗的殘留物，水也 可以直接作為清洗劑使用。清洗用的水包括自來水、軟化水、純化水、注射用水等，通常情 況下，用于最終淋洗的水質(zhì)至少與藥品生產(chǎn)用水相當(dāng)，清潔用水的質(zhì)量還應(yīng)符合適用其用途 的化學(xué)、微生物與內(nèi)毒素限度要求。有機(jī)溶劑有機(jī)溶劑一般用于原料藥合成工藝中的清潔，溶劑的選擇基于殘留物在溶劑中的溶解性，與 水不同之處在于，有機(jī)溶劑可以采用溶劑回流清洗法。但其存在安全環(huán)保等方面的影響，所 以一般工廠會首選