2022醫(yī)學(xué)課件吡唑酮類水楊酸類抗炎

1、第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕藥 一、概述 解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，且大多數(shù)兼有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。雖然它們在化學(xué)結(jié)構(gòu)上各異，但都能抑制體內(nèi)前列腺素(PG)的生物合成，目前認(rèn)為這是它們共同作用的根底。由于有抗炎作用,且與糖皮質(zhì)激素不同，故又稱非甾體類抗炎藥。第一頁，共三十七頁。(一)、解熱鎮(zhèn)痛藥開展史1750年：柳樹皮治療“發(fā)熱取得成功，柳樹皮苦味苷名為“水楊苷1838年：從水楊苷制成水楊酸1860年：用酚合成水楊酸1875年：水楊酸鈉成功用于治療風(fēng)濕熱1899年：阿司匹林乙酰水楊酸上市20世紀(jì)：全人工合成時代。吡唑酮類、滅酸類、吲哚類和丙酸類解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問世 。近年來：選擇性環(huán)氧

2、酶-2抑制劑COX-2 抑制劑的開展，將本類藥物的研究推向了一個新的高潮。第二頁，共三十七頁。(二)、解熱作用 本類藥物可降低發(fā)熱動物的體溫，對正常體溫?zé)o影響，發(fā)熱是由于病原體及其毒素刺激中樞粒細(xì)胞，使它產(chǎn)生與釋放內(nèi)熱源，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作用于丘腦下部，促進(jìn)合成與釋放前列腺素EPGE，使體溫調(diào)定點(diǎn)高于正常體溫之上，因而產(chǎn)熱增加而散熱減少，導(dǎo)致發(fā)熱，而本類藥物可抑制前列腺素合成酶環(huán)加氧酶，減少下丘腦前部神經(jīng)原合成前列腺素，使升高的體溫調(diào)定點(diǎn)復(fù)原，使體溫恢復(fù)正常。第三頁，共三十七頁。 感染原和細(xì)菌內(nèi)毒素等外源性致熱源 機(jī)體粒細(xì)胞 內(nèi)熱原細(xì)胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等 中樞PG的合成增加

3、 解熱鎮(zhèn)痛藥 體溫調(diào)節(jié)中樞下丘腦 體溫升高發(fā)熱第四頁，共三十七頁。實(shí)驗依據(jù) 1、腦室注入微量PG引起發(fā)熱，PGE2致熱作用最強(qiáng)。2、其它致熱物引起發(fā)熱時，腦脊液中PG樣物質(zhì)含量增加數(shù)倍。3、臨床上用PG人工流產(chǎn)的產(chǎn)婦都有發(fā)熱的副作用。4、解熱鎮(zhèn)痛藥對內(nèi)熱源引起的發(fā)熱有解熱作用，但對注射PG引起的發(fā)熱無效。 以上實(shí)驗說明PG和發(fā)熱有關(guān)。也說明內(nèi)熱源可能使中樞合成與釋放PG增多。PG作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起發(fā)熱。第五頁，共三十七頁。(三)、鎮(zhèn)痛作用 本類藥物具有中等程度鎮(zhèn)痛作用，對持續(xù)性鈍痛有良好效果。對銳痛和平滑肌絞痛無效。本類藥物鎮(zhèn)痛部位主要在外周，當(dāng)組織損傷或發(fā)炎時，局部產(chǎn)生和釋放某些致痛化

4、學(xué)物質(zhì)如緩激肽、組織胺等，作用于痛覺感受器引起疼痛，而前列腺素可使痛覺感受器的敏感性提高，即痛覺增敏作用，同時前列腺素E1、前列腺素E2和前列腺素F2也有致痛作用，而本類藥物可抑制前列腺素的合成，因而有鎮(zhèn)痛作用，此外本類藥物可阻斷痛覺沖動經(jīng)下丘腦向大腦皮層傳遞，而產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。 第六頁，共三十七頁。 組織損傷、炎癥或過敏 化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放 組織胺、緩激肽 PG 解熱鎮(zhèn)痛藥 PGE1、PGE2、PGF2 致痛 感覺神經(jīng)末梢 致痛痛覺增敏致痛第七頁，共三十七頁。(四)、消炎抗風(fēng)濕作用1. 抑制前列腺素合成酶環(huán)加氧酶阻止前列腺素合成，前列腺素具有多種生物學(xué)活性可引起充血、水腫、疼痛、發(fā)熱、

5、血管擴(kuò)張等，抑制前列腺素合成是非甾體類抗炎作用根底。2. 穩(wěn)定溶酶體膜。3. 對抗緩激肽作用。4. 抑制透明質(zhì)酸酶，降低血管通透性。5. 抑制免疫過程，阻止抗原抗體復(fù)合物的形成。第八頁，共三十七頁。 解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加 致痛擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加 痛覺增敏 炎癥 紅斑、水腫、疼痛 第九頁，共三十七頁。(五)、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥分類有機(jī)酸類：甲酸類水楊酸類、芬那酸類 乙酸類吲哚類 丙酸類苯丙酸類、萘丙酸類苯胺類：撲熱息痛，非那西汀 吡唑酮類：氨基比林、安乃近、保泰松 鎮(zhèn)痛：吲哚類、芬那酸類吡唑酮類、水楊

6、酸類解熱、抗炎：苯胺類、吡唑酮類、水楊酸類抗炎、抗風(fēng)濕：水楊酸類、吡唑酮類、吲哚類第十頁，共三十七頁。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥臨床藥理學(xué)特點(diǎn)起效快；緩解疼痛；減輕炎癥和腫脹；改善功能等 不能根治原發(fā)?。徊荒芊乐辜膊￠_展；停藥后可能迅速出現(xiàn)“反跳甚至病癥再現(xiàn)等 不是病因性治療藥第十一頁，共三十七頁。二、常用藥物(一)、水楊酸類 水楊酸類藥物中在獸醫(yī)臨床上常用的為水楊酸鈉，其次是阿司匹林。該類藥物具有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎和抗風(fēng)濕作用。水楊酸本身具有刺激性，僅做外用，有溶解角質(zhì)和抗真菌作用。 第十二頁，共三十七頁。水楊酸鈉 性狀 無色或微顯紅色的結(jié)晶性粉末或鱗片，無臭或微有特殊的臭氣，味甜而帶咸。遇光易變質(zhì)。易溶

7、于水(11)、酒精(110)或甘油。應(yīng)避光保存。體內(nèi)過程 水楊酸鈉內(nèi)服后，在胃內(nèi)遇鹽酸，有局部解離成水楊酸，對胃粘膜有刺激作用，在狗可引起嘔吐。豬、犬迅速從胃和小腸吸收，馬吸收差，反芻動物不易吸收，可分布于各組織中，可透入關(guān)節(jié)腔，腦脊液，可通過胎盤屏障和血乳屏障，分布于胎兒和乳汁中。在肝中代謝，產(chǎn)物水楊尿酸及龍膽酸。由腎排出。第十三頁，共三十七頁。水楊酸鈉 作用與應(yīng)用 水楊酸鈉具有抗風(fēng)濕、抗炎和解熱鎮(zhèn)痛作用。其解熱鎮(zhèn)痛作用不及阿司匹林、非那西汀和氨基比林，因此，在臨床上不做解熱鎮(zhèn)痛藥用。主要作為抗風(fēng)濕藥，用于急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也可用于急慢性痛風(fēng)。不良反響 1. 對胃有刺激性，可用碳酸鈣同服。2

8、. 大劑量長期應(yīng)用可引起耳聾，并發(fā)惡心、嘔吐、腎炎。3. 可抑制凝血酶原形成，引起出血，用維生素K進(jìn)行治療。第十四頁，共三十七頁。阿司匹林乙酰水楊酸 (Aspirin)性狀白色結(jié)晶粉末，微溶于水1：300，易溶于酸1：5，易潮解，應(yīng)封閉保存。體內(nèi)過程 內(nèi)服易從胃腸道吸收，有效血藥濃度為100ug/ml，超過300ug/ml有毒性，分布廣泛，關(guān)節(jié)腔、腦脊液、乳汁、胎兒中均有分布。肝中代謝，腎排泄。堿化尿液促進(jìn)其排泄。第十五頁，共三十七頁。作用 1、解熱鎮(zhèn)痛：有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛作用常用劑量0.5g 用于感冒發(fā)熱，增強(qiáng)散熱過程、使發(fā)熱者體溫降低到正常，而對正常體溫沒有影響。可用于輕、中度疼痛，尤其是

9、炎性疼痛，如頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)等。2、抗風(fēng)濕：大劑量有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕作用，可使急性風(fēng)濕熱患者1-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅腫疼痛緩解。能明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥和疼痛。亦可用于鑒別診斷急性風(fēng)濕熱。第十六頁，共三十七頁。3、抗血栓形成 血小板在受到誘發(fā)聚集因子膠原凝血酶作用時，血小板膜磷脂被激活，分解膜磷脂釋放出花生四烯酸，再在環(huán)加氧酶的作用下，生成環(huán)內(nèi)過氧化物，再經(jīng)血小板內(nèi)TXA合成酶作用下生成TXA2 (血栓素)，而TXA2為強(qiáng)大的血小板釋放和聚集誘導(dǎo)劑，可直接誘發(fā)血小板釋放ADP，加速血小板聚集。 而阿司匹林可抑制環(huán)加氧酶，減少TXA2合成，抑制血小板聚集，引起

10、凝血障礙，阻止血栓形成。 第十七頁，共三十七頁。 血小板膜磷脂 環(huán)加氧酶磷脂酶A2花生四烯酸 環(huán)內(nèi)過氧化物 PGG2、PGH2 血小板聚集 血小板釋放ADPTXA2阿司匹林第十八頁，共三十七頁。應(yīng)用 常用于發(fā)熱、風(fēng)濕、關(guān)節(jié)痛和通風(fēng)癥，以及預(yù)防血栓。注意 1. 抑制凝血酶原合成，有出血現(xiàn)象VK防治。2. 對消化道有刺激性，用碳酸鈣同服。3. 治療痛風(fēng)時，服等量碳酸氫鈉，以防尿酸在腎小管內(nèi)沉集。4 本品為酚類衍生物，對貓毒性大。第十九頁，共三十七頁。 應(yīng)用配伍1乙醇可加劇本品對胃黏膜的損害作用。2假設(shè)與香豆素類抗凝藥合用，可增加出血傾向。3本品可抑制丙磺舒、苯磺唑酮的促尿酸排泄作用，大劑量尤為明顯

11、。4假設(shè)與其他非甾體抗炎藥同服，胃腸道不良反響增加，抗炎作用降低。5糖皮質(zhì)激素可刺激胃酸分泌，并降低。第二十頁，共三十七頁。不良反響 1、胃腸道反響： 惡心、嘔吐：對胃黏膜的直接刺激作用；較大劑量能興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū) 胃潰瘍、胃無痛性出血：因抑制COX-1，干擾了PGsPGE2對胃粘膜的保護(hù)作用。2、凝血障礙：小劑量抑制血小 板聚集，大劑量抑制肝臟合成凝血酶原。3、過敏反響：蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫，罕見“阿司匹林哮喘：白三烯相對升高。4、水楊酸反響：過量5g/d)可致中毒：頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過度呼吸、酸堿平衡失調(diào)，甚至精神錯亂。第二十一頁，共三十七頁。

12、(二)、苯胺類 苯胺類藥物的有效基團(tuán)為苯胺，它具有很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性過大，能破壞紅細(xì)胞。經(jīng)對位羥化后可使毒性稍減，再以乙酰氨基取代氨基，那么毒性減低而藥效不變。有乙酰苯胺、非那西汀、撲熱息痛，常用后兩種。對乙酰氨基酚是非那西丁的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物又名撲熱息痛，是本類藥的常用藥物。第二十二頁，共三十七頁。第二十三頁，共三十七頁。撲熱息痛醋氨酚、對乙酰氨基酚 性狀 白色粉末，味微苦，易溶于熱水和有機(jī)溶劑。體內(nèi)過程內(nèi)服吸收比非那西汀快，0.5-1小時達(dá)血中峰值，肝中代謝與葡萄糖醛酸結(jié)合，從腎排出，有極少局部可代謝為對肝有毒性的羥化物，也可產(chǎn)生可使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白以及引起溶血的毒性代謝

13、物。作用 解熱作用緩和而持久，其強(qiáng)度類似于阿司匹林，但無消炎抗風(fēng)濕作用。第二十四頁，共三十七頁。應(yīng)用 臨床上主要用于中小動物的解熱鎮(zhèn)痛。對乙酰氨基酚片劑 內(nèi)服：馬、牛1020g；羊14g；豬12g；犬0.11g。注意 1. 貓禁用本品，可引起發(fā)紺、貧血、黃疸、臉?biāo)[。2. 肝腎功能不全或幼畜慎用。3. 大劑量可損傷肝腎，在12小時內(nèi)應(yīng)用乙酰半胱氨酸和蛋氨酸解救。 第二十五頁，共三十七頁。三、吡唑酮類 有安替比林、氨基比林、安乃近、保泰松等。1、氨基比林(匹拉米洞) 作用 本品有卓越的解熱鎮(zhèn)痛作用，作用較阿司匹林強(qiáng)而持久。與巴比妥類合用能增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛作用。還兼有良好的消炎抗風(fēng)濕作用，強(qiáng)度不亞于水楊

14、酸類。應(yīng)用 氨基比林常用于治療肌肉、關(guān)節(jié)、神經(jīng)痛和熱性病等。不良反響及應(yīng)用注意 長期大量應(yīng)用可引起粒性白細(xì)胞缺乏癥。單一藥物片劑及注射劑已被淘汰，但復(fù)方制劑仍被應(yīng)用。 第二十六頁，共三十七頁。2、安乃近(諾瓦經(jīng)) 性狀 本品為氨基比林和亞硫酸鈉結(jié)合的化合物，白色結(jié)晶粉末，易溶于水1：1.5，溶于醇不溶于醚。作用 有明顯的解熱鎮(zhèn)痛和消炎抗風(fēng)濕作用，作用快而強(qiáng)，藥效可持續(xù)3-4小時，還可抑制腹痛，對胃腸運(yùn)動無影響。安乃近的解熱作用為氨基比林的3倍，鎮(zhèn)痛作用與氨基比林相同。應(yīng)用除用于解熱鎮(zhèn)痛和消炎抗風(fēng)濕外，也可用于腸痙攣、腸臌脹、疝痛等。人易引起嚴(yán)重反響，甚至死亡，故禁用。常用量 肌肉注射 一次量

15、豬13g， 羊12g， 馬、牛310g， 犬0.30.6g. 靜脈注射：一次量 馬、牛36g。第二十七頁，共三十七頁。注意 1. 長期應(yīng)用可引起粒細(xì)胞減少。2. 不用于穴位和關(guān)節(jié)注射，以防止引起肌肉萎縮和關(guān)節(jié)功能障礙。3. 禁與氯丙嗪合用，以防體溫劇降。4. 禁與巴比妥和保泰松合用，影響藥酶活性。5. 抑制凝血酶原的合成，可加重出血傾向。第二十八頁，共三十七頁。3、保泰松(布他唑丁，布他酮) 作用 保泰松具有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎和抗風(fēng)濕作用。其解熱效力比氨基比林弱，且毒性較大，故不作解熱用。對非風(fēng)濕性疼痛的鎮(zhèn)痛作用也比阿司匹林弱。除因炎癥引起的疼痛外，一般不做鎮(zhèn)痛用。保泰松具有較強(qiáng)的抗炎作用，可與

16、腎上腺皮質(zhì)激素相比，其抗炎機(jī)理不明，可能與降低毛細(xì)血管的通透性有關(guān)。臨床應(yīng)用 主要用于風(fēng)濕病，關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎、粘液囊炎及睪丸炎等。在治療風(fēng)濕病時，必須連續(xù)應(yīng)用，直至病情好轉(zhuǎn)為止。此外，還有促進(jìn)尿酸排泄的作用，也可用于治療痛風(fēng)。 犬敏感慎用，可引起血細(xì)胞下降。第二十九頁，共三十七頁。(四)、吲哚類 包括有吲哚美辛消炎痛、消炎靈炎痛靜。 1、消炎痛吲哚美辛作用 為最強(qiáng)的環(huán)加氧酶抑制劑之一，有較強(qiáng)的作用，解熱作用亦為氨基比林的10倍。對炎性疼痛有鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛作用比安乃近、水楊酸類好。其消炎作用為消炎劑中最強(qiáng)者，消炎作用比保泰松強(qiáng)84倍，比糖皮質(zhì)激素還強(qiáng)，與皮質(zhì)激素合用呈現(xiàn)相加作用，療效增強(qiáng)，并可

17、減少皮質(zhì)激素用量，從而減輕皮質(zhì)激素的不良反響。臨床應(yīng)用 用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、腱鞘炎、肌肉損傷等。注意 副作用多，犬、貓可見消化道病癥，如惡心、腹痛、潰瘍；可損傷肝及造血功能。 第三十頁，共三十七頁。2、炎痛靜(消炎靈)Benzydamine 作用與用途 有消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。其消炎作用與保泰松相似或稍強(qiáng)，與四環(huán)素合用注入乳房內(nèi)可治療乳腺炎，與氯霉素合用可治療犢牛支氣管炎和支氣管肺炎，對炎性疼痛有鎮(zhèn)痛作用，其作用較消炎痛強(qiáng)。 主要用于手術(shù)后、外傷、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎癥性疼痛。 第三十一頁，共三十七頁。(五)、丙酸類 一類新型非甾體類抗炎藥。包括苯丙酸衍生物布洛芬、酮洛芬、吡洛芬、苯氧洛

18、芬等和萘丙酸衍生物萘普生，本類藥物對消化道刺激比阿司匹林輕，不良反響比保泰松少。萘洛芬萘普生、消痛靈作用與應(yīng)用 本品具有鎮(zhèn)痛、消炎和解熱作用，藥效比保泰松強(qiáng)，主要用于解除肌肉和軟組織炎癥的疼痛以及跛行和關(guān)節(jié)炎。犬對本品敏感，可見出血或胃腸道毒性。 第三十二頁，共三十七頁。(六)、芬那酸類 也稱滅酸類，有氯芬那酸、甲芬那酸撲濕痛、氟芬那酸、甲氯芬酸抗炎酸。有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用、并有解熱作用，主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，且本類藥物副作用較少，一般可見胃腸道反響。 第三十三頁，共三十七頁。甲滅酸(撲濕痛)作用與用途 鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于阿司匹林、氨基比林、氟滅酸；抗炎作于為阿司匹林的5倍、氨基比林的4倍，但不及氟滅酸。解熱作用持續(xù)時間較長。主要用于治療風(fēng)濕痛，神經(jīng)痛及其它炎性疼痛。不良反響與應(yīng)用注意 本品不良反響較多，對胃腸道有刺激性，用藥一般不超過一星期?？杉觿∠“Y，故禁用于哮喘病畜。第三十四頁，共三十七頁?？鼘?金雞納霜)作用與用途 本品具有抑制細(xì)胞新陳代謝的作用，能減少熱的產(chǎn)生，故有解熱作用。但解熱作用弱，臨床上不常應(yīng)用?？鼘帉π呐K有抑