藥品注冊注意事項(xiàng)(化藥)

1、 化學(xué)藥注冊管理二O一一年二月1 新藥分類新藥的分類主要是依據(jù)藥品研究開發(fā)的難度，不是從藥物的市場價值等考慮。各類新藥要按自身的特性開展相應(yīng)的研究工作，以保證產(chǎn)品的安全有效。新藥的分類，盡可能包含各種類型，以便于研究者按要求開展研究工作。2 化學(xué)藥品注冊分類 1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑； （2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑； （4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物。 （5）新的復(fù)方制劑； （6）已在國內(nèi)上市的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥

2、31.1類新藥合成/半合成的原料藥及其制劑根據(jù)原料藥的來源分為化學(xué)合成藥和天然化學(xué)藥兩大類。 化學(xué)合成藥：無機(jī)合成如氫氧化鋁、三硅酸鎂等；有機(jī)合成藥主要是由基本有機(jī)化工原料，經(jīng)一系列有機(jī)化學(xué)反應(yīng)而制得的藥物如阿司匹林、氯霉素等。 天然化學(xué)藥按其來源，也可分為生物化學(xué)藥與植物化學(xué)藥兩大類。抗生素一般系由微生物發(fā)酵制得，屬于生物化學(xué)范疇。植物化學(xué)：鹽酸小檗堿、苦參堿、41.1類新藥半合成近年出現(xiàn)的多種半合成抗生素，是生物合成和化學(xué)合成相結(jié)合的產(chǎn)品。 例如：7-氨基頭孢烷酸（7-ACA） 7ACA是頭孢菌素抗生素中間體。是通過生物發(fā)酵、化學(xué)提取頭孢菌C，再由頭孢菌C化學(xué)裂解或酶解成7ACA。頭孢菌素

3、類抗生素作用是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，而人體細(xì)胞無細(xì)胞壁，故具優(yōu)良的選擇性，安全性大，殺菌力強(qiáng)，是目前臨床上最好的一類抗生素。 51.1類新藥原料藥化學(xué)原料藥，指用于生產(chǎn)各類制劑的原料藥物，是制劑中的有效成份，由化學(xué)合成、植物提取或生物技術(shù)所制備的各種用來作為藥用的粉末、結(jié)晶、浸膏等，但病人無法直接服用的物質(zhì)。原料藥只有加工成為藥物制劑，才能成為可供臨床應(yīng)用的產(chǎn)品。61.1類新藥原料藥原料藥中，有機(jī)合成藥的品種、產(chǎn)量及產(chǎn)值所占比例最大，是化學(xué)制藥工業(yè)的主要支柱。原料藥質(zhì)量好壞決定制劑質(zhì)量的好壞，因此其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求很嚴(yán)，世界各國對原料藥都制訂了嚴(yán)格的國家藥典標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制方法。71.2類新藥天然物

4、質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑青蒿素紅曲-他汀類81.3類新藥用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑； 9 光學(xué)異構(gòu)體光學(xué)異構(gòu)又稱旋光異構(gòu)體是立體異構(gòu)的一種。當(dāng)分子中一個碳原子與四個不同的原子或原子團(tuán)連接時，就可能有兩種光學(xué)異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體。使偏振光向左旋的稱左旋體，向右旋的稱右旋體。它們的空間結(jié)構(gòu)是像實(shí)物和鏡象或左手和右手的關(guān)系，彼此互相是對映體或左右體。 101.3類新藥光學(xué)異構(gòu)體 薩立多胺（鎮(zhèn)定劑）：薩立多胺是外消旋混合物，一種結(jié)構(gòu)體對緩解孕吐有很好的效果，另一個異構(gòu)體可導(dǎo)致胎兒畸形。但是，僅僅將其中一種良性異構(gòu)體給懷孕病患使用并不十分有效，因?yàn)榇藶橥?/p>

5、消旋物質(zhì)，兩種異構(gòu)體可以在人體內(nèi)相互轉(zhuǎn)化。所以，無論患者服用哪一種異構(gòu)體，最終患者體內(nèi)還是會出現(xiàn)兩種異構(gòu)體（D-體和L-體）。 乙胺丁醇（抗結(jié)核藥）：一種異構(gòu)體治療肺結(jié)核，另一種可導(dǎo)致失明。 甲氧萘丙酸：一種治療關(guān)節(jié)炎疼痛，另一種異構(gòu)體引發(fā)肝中毒且無止疼效果。 111.3類新藥含有兩種光學(xué)異構(gòu)體的藥物應(yīng)通過技術(shù)手段提高其光學(xué)純度（加工后只含有一種光學(xué)異構(gòu)體），除去副作用很高的另一種異構(gòu)體。121.3類新藥光學(xué)異構(gòu)體 混合了相同份量的一對光學(xué)異構(gòu)體被稱為外消旋混合物，外消旋混合物沒有折光性。甚至當(dāng)兩種異構(gòu)體被分開后，兩部分還是沒有折光性，因?yàn)橥庀w的光學(xué)異構(gòu)體可以相互轉(zhuǎn)化，最后兩種異構(gòu)體的量又

6、達(dá)到平衡，這就是兩種異構(gòu)體難以被分開的原因。 131.4和1.5類新藥1.4 由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物。 純化 1.5 新的復(fù)方制劑；降壓零號 利血平：擴(kuò)張細(xì)小動脈而使血壓下降 二肼苯達(dá)嗪：中等強(qiáng)度的降壓作用，舒張壓下降較顯著。 氫氯噻嗪：利尿藥，可減少水鈉潴留，降低血容量，起到降壓作用。 氯氮卓：鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌肉松馳、抗驚厥作用。用于治療焦慮性和強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥、癔病、神經(jīng)衰弱患者的失眠及情緒煩躁、高血壓頭痛等。 141.6類增新適應(yīng)癥 （6）已在國內(nèi)上市的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥 新適應(yīng)癥是指已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加與原適應(yīng)癥的藥物作用機(jī)理不同的適應(yīng)癥。 北

7、大藥業(yè)的葉酸片0.4mg/片:預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形，無腦畸形、脊柱裂；預(yù)防胎兒唇腭裂；預(yù)防胎兒先心病、其他體表畸形等出生缺陷；預(yù)防孕婦、乳母及胎兒貧血。 (大劑量適應(yīng)癥：預(yù)防冠心病等） 不發(fā)新藥證書、沒有監(jiān)測期，只有生產(chǎn)企業(yè)可以申報15一類新藥分類特點(diǎn)自然界不存在的物質(zhì)：1.1類不單獨(dú)存在的物質(zhì)：1.2、1.3類由多成份變?yōu)樯俪煞荩?.4類純化由少組份變成多組份：1.5類復(fù)方增加新適應(yīng)癥：1.6類有臨床應(yīng)用歷史：1.3、1.4、1.5和1.6類未在國內(nèi)外上市銷售。16一類新藥分類特點(diǎn)1、注冊分類1、2 強(qiáng)調(diào)該藥物系國內(nèi)外均未上市銷售。2、注冊分類3 強(qiáng)調(diào)該類藥物國外已上市， 國內(nèi)未上市銷售。3、

8、注冊分類4 主指原藥物已在國內(nèi)或國外上市銷 售，改變后的藥物藥理作用未發(fā)生改變且國內(nèi)外 均未上市。4、注冊分類5 強(qiáng)調(diào)對國內(nèi)已上市的藥品改變劑型， 但不改變給藥途徑。17一類新藥研究特點(diǎn)全面的藥學(xué)、藥理毒理、臨床研究7、藥學(xué)研究資料綜述。8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。11、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品。12、樣品的檢驗(yàn)報告書。13、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)

9、準(zhǔn)。18一類新藥研究特點(diǎn)16、藥理毒理研究資料綜述17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。20、長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。19一類新藥研究特點(diǎn)22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。23、致突變試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。27、動物藥代動力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

10、20一類新藥研究特點(diǎn)（四）臨床研究資料28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述。29、臨床研究計劃及研究方案。30、臨床研究者手冊（報臨床時）。31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件32、臨床研究報告（IV期臨床）。21 二類新藥 改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑 。 原劑型已在國外或者已在國內(nèi)上市，改變給藥途徑后的劑型尚未在國內(nèi)外上市 活性成份有臨床應(yīng)用歷史 注射改為口服或口服改為注射等 改生產(chǎn)工藝、改劑型22二類新藥研究特點(diǎn)全面的藥學(xué)和臨床研究（IV期）藥理毒理研究可免做多種成份相互影響試驗(yàn)及致癌、依賴性試驗(yàn)。致突變試驗(yàn)和生殖毒性試驗(yàn)可提供文獻(xiàn)資料23三類新藥已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)

11、上市銷售的藥品1、已在國外上市銷售的制劑及原料藥，和或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；2、在國外上市銷售的復(fù)方制劑和或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；3、改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑 ；4、國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥（新增注冊分類） 。 24三類新藥增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。按照新藥申請的程序申報。 由具備條件的生產(chǎn)企業(yè)提出注冊申請。 獲得注冊批準(zhǔn)后不發(fā)給新藥證書。不設(shè)監(jiān)測期25三類新藥研究特點(diǎn)全面的藥學(xué)研究臨床研究：人體藥代和100對臨床對照試驗(yàn)藥理毒理研究多為提供文獻(xiàn)資料26四類新藥改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基、（或者金屬元素），但不改

12、變其藥理作用的原料藥及其制劑。此種改變應(yīng)不改變其藥理作用，僅改變其理化性質(zhì)（如溶解度、穩(wěn)定性等），以適應(yīng)儲存、制劑制造或臨床用藥的需要。27四類新藥 法規(guī)中將該類制劑定為四類并簡化要求的目的是為了鼓勵創(chuàng)新（改變其理化性質(zhì)如溶解度、穩(wěn)定性等，以適應(yīng)儲存、制劑制造或臨床用藥的需要），研制出國內(nèi)市場上沒有的好產(chǎn)品。這類新藥開發(fā)成本相對很低，符合國情還可使國內(nèi)患者得到物美價廉的藥品。28四類新藥一段時間國內(nèi)出現(xiàn)了大量的改鹽制劑申報品種，缺少技術(shù)含量，沒有產(chǎn)品特色，增加了品種數(shù)量，并引起藥品市場的混亂。同時還引發(fā)了藥品安全性問題，鹽基的改變可能引起毒性的增加，療效的下降。29四類新藥 對該類問題的認(rèn)識：

13、不提倡、不排斥、嚴(yán)要求。 即不提倡該類品種的大量重復(fù)申報，也不排斥其中藥學(xué)方面有技術(shù)創(chuàng)新和國內(nèi)尚沒有的好產(chǎn)品的改鹽制劑的申報，對該類制劑技術(shù)上要從科學(xué)性的角度從嚴(yán)要求（藥學(xué)、藥理毒理和臨床方面提高要求）。重在用技術(shù)引導(dǎo)和規(guī)范。 30四類新藥研究特點(diǎn)全面的藥學(xué)研究重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)藥理毒理學(xué)研究：提供與已上市銷售藥物比較的藥代動力學(xué)、主要藥效學(xué)、一般藥理學(xué)和急性毒性試驗(yàn)資料，以反映改變前后的差異，必要時還應(yīng)當(dāng)提供重復(fù)給藥毒性和其他藥理毒理研究資料。 如果改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素）而制成的藥物已在國外上市銷售，則按注冊分類3的申報資料要求辦理。31四類新藥 應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究

14、和至少100對隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。多個適應(yīng)癥的，每個主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對。32五類新藥 改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。 對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。 對已上市藥品僅改變劑型應(yīng)采用新技術(shù)提高藥品的質(zhì)量和安全性且具有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。 由具備條件的生產(chǎn)企業(yè)提出注冊申請。 獲得注冊批準(zhǔn)后不發(fā)給新藥證書。不設(shè)監(jiān)測期33五類新藥研究特點(diǎn)全面藥學(xué)研究藥理毒理資料無要求臨床試驗(yàn) 口服固體制劑18-24例生物等效性試驗(yàn) 注射劑100-300例臨床 其它 至少100例臨床34六類新藥 已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。國家藥

15、品標(biāo)準(zhǔn)是指：國家為保證藥品質(zhì)量所制定的質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法及生產(chǎn)工藝等的技術(shù)要求。包括 中華人民共和國藥典藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)-國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)給申請人特定的標(biāo)準(zhǔn)和國家頒布的其它藥品標(biāo)準(zhǔn). 全面的藥學(xué)研究 與被仿品種完全相同 臨床試驗(yàn)：18-24例生物等效或至少100對臨床35六類新藥研究特點(diǎn)申請注冊已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，應(yīng)根據(jù)品種的工藝、處方進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，按國家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比研究。無法按照國家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比研究的，應(yīng)按照新藥的要求進(jìn)行質(zhì)量研究，必要時進(jìn)行增訂和/或修訂。 新要求體現(xiàn)以下3方面內(nèi)容，對申報資料的要求更全面：（1）如何進(jìn)行質(zhì)量研究：工藝、處方；（2）需

16、與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比；（3）無法取得已上市產(chǎn)品時，按照新藥的要求進(jìn)行質(zhì)量研究，必要時進(jìn)行增訂和/或修訂。36 生化藥品中國生化制藥工業(yè)協(xié)會建議（1995）：生化藥物：從生物體分離純化而得的，用于預(yù)防、治療和診斷疾病的生化基本物質(zhì)，以及用化學(xué)合成或現(xiàn)代生物技術(shù)制得的這類物質(zhì)。如氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、酶及輔酶、多糖、核酸等。不包括抗生素、疫苗、植物提取的有機(jī)堿、有機(jī)酸。37 生化藥品注射用肝水解肽豬、牛肝臟經(jīng)水解后提取的具有生物活性的小分子多肽、氨基酸類和核酸類物質(zhì)制成的無菌凍干制劑。臨床上用于各種急慢性肝炎、肝硬化等的輔助治療。38生化藥品與普通化學(xué)藥的不同大多為多組分，成份復(fù)雜：種類與各自的含量不完全明確， 活性成分不明確原材料來源、工藝等的細(xì)小變化均可能導(dǎo)致物質(zhì)基礎(chǔ)的變化，且難以通過終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)加以控制 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不夠全面、細(xì)致（缺專屬性的含測方法、活性指標(biāo)、組分控制等）一般僅用于輔助治療部分產(chǎn)品的療效與安全性缺乏充分、規(guī)范的研究數(shù)據(jù)支持39