2022醫(yī)學(xué)課件出凝血功能的常用檢測方法

1、抗血小板、抗凝、溶栓治療及其監(jiān)測阜外心血管病醫(yī)院高血壓診治中心周憲梁第一頁，共八十六頁。 第一局部:出凝血的機(jī)理 凝血系統(tǒng) 抗凝系統(tǒng) 纖溶系統(tǒng) 第二頁，共八十六頁。第二局部:常用檢測方法 PT PTA INR CT APTT ACT BT BPC第三頁，共八十六頁。第三局部 常用抗血小板藥物、抗凝藥物、溶栓藥物的作用機(jī)制及其監(jiān)測方法。 抗血小板藥物 (阿司匹林、抵克力得、氯吡格雷、潘生丁) 抗凝血藥物 (肝素、低分子肝素、華法令) 抗血栓藥物 (尿激酶UK、鏈激酶SK、t-PA、 rt-PA) 第四頁，共八十六頁。凝血因子命名國際委員會于1959年8月召開專門會議對已發(fā)現(xiàn)的十二種凝血因子根據(jù)被

2、發(fā)現(xiàn)的順序以羅馬數(shù)字予以命名 纖維蛋白原 凝血酶原 組織因子 鈣離子 易變因子 穩(wěn)定因子 抗甲種血友病球蛋白 抗血友病因子乙 斯多特柏勞因子stuart-prower factor) 抗血友病因子丙 接觸因子 纖維蛋白穩(wěn)定因子是因子 的活化形式，不是獨(dú)立的因子第五頁，共八十六頁。凝血瀑布內(nèi)源性通路外源性通路第六頁，共八十六頁。內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑受損組織釋放組織因子TF + VII Ca2+ Xa V, Ca2+ PF3凝血酶原 凝血酶a 纖維蛋白原 纖維蛋白a 可溶性纖維蛋白聚合體 不溶性纖維蛋白聚合體共同通路外表損傷XIIXIIXVIII Ca2+ PF3XX凝血系統(tǒng)三個(gè)階段(一)

3、凝血活酶形成階段(二)凝血酶形成階段(三)纖維蛋白形成階段第七頁，共八十六頁。VII因子激活第八頁，共八十六頁。X 因子激活第九頁，共八十六頁。凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶凝血酶原凝血酶磷脂第十頁，共八十六頁。纖維蛋白原的轉(zhuǎn)化凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白肽A和B第十一頁，共八十六頁?？鼓到y(tǒng)一AT- 絲氨酸蛋白水解酶抑制物，對已激活以絲氨酸為活性中心的凝血因子有抑制物作用a、a、a、a、a、a AT- 64,000的糖蛋白，由單一多肽鏈組成，它可與絲氨酸蛋白水解酶的活性中心按1：1定量結(jié)合。使四種已被激活的凝血因子滅活。 AT-占血漿中總抗凝血酶活性的5067%第十二頁，共八十六頁?？鼓到y(tǒng)二肝素 肝素作

4、用于AT-的賴氨酸殘基而使抗凝血酶作用增強(qiáng)1000倍 AT-肝素 肝素 AT-復(fù)合物 凝血酶凝血酶AT-復(fù)合物 肝素AT-凝血酶復(fù)合物 游離出的肝素可循環(huán)使用第十三頁，共八十六頁。纖維蛋白溶解系統(tǒng) 纖溶激活物(t-PA，UK，SK)纖溶酶原 纖溶酶(PL) 纖維蛋白(Fg) 纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP) Fg PL 片斷X PL 片斷Y PL 片斷E 小分子多肽A.B.C 片段D 片斷D纖維酶原Plasminogen,PLg) 纖溶酶Plasmin,PL第十四頁，共八十六頁。凝血時(shí)間clotting time，CT原理：血液離體后接觸帶負(fù)電荷的外表玻璃器材時(shí)被激活，激活內(nèi)凝系統(tǒng)正常值：412mi

5、n本試驗(yàn)操作簡便可以用手掌保溫，在床旁由醫(yī)師進(jìn)行，既往最為常用。應(yīng)用肝素后CT延長至正常2倍左右，2030min 第十五頁，共八十六頁?；罨植磕蠲笗r(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT原理：以白陶土等為激活劑充分激活之后，測定被檢血漿的凝固時(shí)間正常值：3545s病人結(jié)果較正常延長，超過10s有意義意義：(1)參加凝血活酶形成的因子，如、，血友病甲、乙、丙。 (2)凝血酶原，纖維蛋白嚴(yán)重 (3)肝素抗凝治療時(shí)其中肝素抗凝治療期間要求APTT延長到正常值1.52.5，是監(jiān)測肝素用量較理想的試驗(yàn)。 常用范圍75100s 阜外醫(yī)院(6080s)

6、 100s 可導(dǎo)致出血第十六頁，共八十六頁?；罨獣r(shí)間activated clotting time ，ACT原理：同試管法全血凝固時(shí)間(CT)，但因試管內(nèi)預(yù)先參加少量接觸活化用凝血活酶混懸液，能充分激活血中，并為凝血反響提供豐富的催化外表，使凝固時(shí)間縮短，比CT更敏感，且節(jié)省臨床醫(yī)師床邊監(jiān)測的時(shí)間。正常值：59.2117s應(yīng)用肝素后的預(yù)期值180300s第十七頁，共八十六頁。凝血酶原時(shí)間prothrombin，PT原理：在被檢血漿中參加過量的組織因子兔腦或胎盤浸液和鈣離子使迅速生成外源性凝血酶原激活物，后者能使被檢血漿迅速凝固，其所需時(shí)間稱為PT，主試驗(yàn)主要檢測外源性凝血系統(tǒng)。檢測、含量和

7、活性第十八頁，共八十六頁。凝血酶原時(shí)間prothrombin，PT正常值： PT 1113 s PTA(%) 80120% INR 10.15 (0.851.15) PR(凝血酶原時(shí)間比值)病人PT(s)/正常對照PT(s) PT延長至正常2倍時(shí)，PR值約增至2倍 INRPRISI INR 國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR) PR 凝血酶原時(shí)間比值 ISI 國際敏感指數(shù)(international sensitivity index，ISI) INR與PT成正比 華法令抗凝治療要求 與PTA成反比 PT 1113 s 2030 s PTA 8

8、0-120% 3040 % INR 0.851.15 23 第十九頁，共八十六頁。血小板的功能血小板計(jì)數(shù) BPC 1030萬/mm3 BPC 10萬/mm3稱為血小板減少常見于: 1. 血小板生成：見于造血功能受到損害，如再障、急性白血病、急性放射病 2. 血小板破壞：見于原發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)，脾功能亢進(jìn) 3. 血小板消耗過多：如彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)第二十頁，共八十六頁。血小板的功能血小板粘附功能(pletlet adhensive test，PadT) 血小板所具有的能粘附于膠原纖維及其他帶負(fù)電荷物質(zhì)外表的特性，稱為粘附功能。以粘附率表示，當(dāng)一定量抗凝血液與一定外表積的異物

9、外表(如玻璃珠或玻璃瓶內(nèi)壁)接觸一定時(shí)間后，即有一定數(shù)量的BPC粘附于異物外表，測定其粘附前、后BPC數(shù)值之差，便于計(jì)算出粘附率。 正常值：男性 34.9 5.95% 女性 39.4 5.19%第二十一頁，共八十六頁。血小板黏附內(nèi)皮膠原蛋白第二十二頁，共八十六頁。血小板黏附第二十三頁，共八十六頁。mod. nach Ross R, N Engl J Med 340 (1999) & Falk et al., Circulation 92 (1995)纖維帽形成巨嗜細(xì)胞積聚壞死核心形成血管壁有脂核的冠狀動脈斑塊動脈粥樣硬化的病理不穩(wěn)定的有纖維帽的斑塊第二十四頁，共八十六頁。Plaque rupt

10、urePlatelet adhesionPlatelet activationPartially occlusive arterial thrombosis & unstable anginaMicroembolization & non-ST elevation MITotally occlusive arterial thrombosis & ST elevation MIPathogenesis of Acute Coronary SyndromesAdapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82 (supl II): 30-46.第二十五頁，共

11、八十六頁。Platelet Adhesion, Activation, and AggregationWhite HD. Am J Cardiol. 1997; 80 (4A): 2B-10B.Vessel wall第二十六頁，共八十六頁。Thrombosis: Platelets and the Coagulation SystemXIntrinsicSystemExtrinsicSystemSurfacecontactPlateletmembraneXIIXIIaXIXIaIXIXa+VIII+CaInjuryTissueThromboplastin+VIIXa+V+CaProthromb

12、inasecomplexPlateletmembraneProthrombinThrombinFibrinogenStabili-zationXIIIaFibrin1. CollagenvWF2. Thrombin3. ADP-Serotonin4. TxA2Platelet-chainFibronectinvWF-chainFibrinogenIIIaIIbIbIaIIIaIIbIIIaIIbCa+Ca+IIIaIIbCa+IIIaIIbCa+Stein et al. J Am Coll Cardiol. 1989;14:813-836.第二十七頁，共八十六頁。血小板的功能血小板聚集功能 (

13、pletlet aggregation test，PagT) 血小板之間相互粘著的特性稱為血小板聚集 聚集誘導(dǎo)劑：ADP膠原、凝血酶、腎上腺素 測定：血小板聚集儀 、 用誘導(dǎo)劑ADP 正常值：最大聚集率為：62.7 16.1%第二十八頁，共八十六頁。有關(guān)纖溶亢進(jìn)的檢查3P試驗(yàn)：血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn)(plasma protamine paracoagulation test，3P試驗(yàn))原理：檢測FDP的存在 抗凝血漿0.5ml1%魚精蛋白溶液0.05ml，37水溶15min 可見纖維蛋白絲 陽性 FDP與纖維蛋白單體結(jié)合(FM) +魚精蛋白 使FDP與FM分開 FM自行聚合副凝 正常：3P試驗(yàn)(

14、一) 臨床意義：1.DIC繼發(fā)纖溶亢進(jìn)期 3P(+) 陽性率68.178.9% 2.溶拴治療后 3P 可呈陽性(+) 第二十九頁，共八十六頁。有關(guān)纖溶亢進(jìn)的檢查FDP定量 (fibrinogen degradation product，F(xiàn)DP)正常值：正常人血清中FDP含量 5000 ug/ml第三十頁，共八十六頁?？寡“逯委熞种蒲“宓恼掣胶途奂δ?阿斯匹林：抑制環(huán)化加氧酶 使TXA2，抑制血小板聚集血小板膜磷脂 阿斯匹林 花生四烯酸 () 環(huán)化加氧酶 環(huán)內(nèi)過氧化物(PGG2、PGH2) TXA2合成酶 TXA2 血小板釋放ADP 使環(huán)化加氧酶活化中心的絲氨酸乙?；?促進(jìn)血小板聚集 而失

15、活，因而TXA2，抑制血小板聚集水楊酸乙酰水楊酸第三十一頁，共八十六頁?？寡“逯委熞种蒲“宓恼掣胶途奂δ?潘生丁(persaritin，雙嘧啶胺醇) 使cAMP抑制血小板聚集，抑制磷酸二酯酶增加血小板內(nèi)cAMP，抑制血小板聚集ATP 腺苷酸環(huán)化酶 cAMP 磷酸二酯酶 5AMP第三十二頁，共八十六頁?？寡“逯委熞种蒲“宓恼掣胶途奂δ?抵克力得 (ticlopidine，噻氯匹定) 抑制ADP、膠原、凝血酶等誘生劑對BPC的聚集 1.抑制膠原、ADP、凝血酶和腎上腺素等誘發(fā)的血小板聚集 2.腺苷酸環(huán)化酶 ，使血小板內(nèi)cAMP，抑制血小板聚集 C14H14ClNSHCl 301.6劑型

16、 250mg/1片 10片/盒劑量 250mg Qd副作用： WBC BPC 胃腸道刺激 起作用慢，需3-5天才能到達(dá)有效血濃度 需檢測血象 第三十三頁，共八十六頁?？寡“逯委熞种蒲“宓恼掣胶途奂δ?氯吡格雷 (clopidogrel)，又稱波立維機(jī)制：能通過抑制血小板ADP受體而有效地減少血小板的激活和聚集。第二代ADP受體拮抗劑波立維優(yōu)于抵克力得，無減少白細(xì)胞和血小板的副作用且起作用快，頓服300 mg 后 2h，那么能到達(dá)有效血濃度。劑量和用法：75 mg /片，75 mg Qd第三十四頁，共八十六頁?？寡“逯委熞种蒲“宓恼掣胶途奂δ?血小板膜糖蛋白 b /a(GPb/a)受

17、體拮抗劑阿昔單抗Reopro,Abciximab)替羅非班Tirofiban)整合素Intergrilin) 主要用于介入治療的患者，特別是用于ACS患者急診介入治療術(shù)后，可明顯減少急性和亞急性血栓形成的發(fā)生率。第三十五頁，共八十六頁。Sites of Anti-Thrombotic DrugsTissue factorPlasma clottingcascadeProthrombinThrombinFibrinogenFibrinThrombusPlatelet aggregationConformational activation of GPIIb/IIIaCollagenThrombo

18、xane A2ADPATATAspirinTiclopidineClopidogrelGPIIb/IIIainhibitorsBivalirudinHirudinArgatrobanFactorXaLMWHHeparinThrombo-lytics第三十六頁，共八十六頁。防治血栓形成的戰(zhàn)略溶栓治療-溶解已形成的血栓抗凝治療 預(yù)防新的血栓形成抗血小板治療3個(gè)環(huán)節(jié)同時(shí)進(jìn)行最為理想第三十七頁，共八十六頁。PCI后的血小板激活早期和長期缺血事件的危險(xiǎn) 24小時(shí)內(nèi) 發(fā)病率: 0.6%1急性血栓形成 亞急性血栓形成 4周內(nèi) 發(fā)病率: 0.5%-5.7%1死亡或心梗 1 年 發(fā)病率: 15.8%2 1. M

19、ak K-H et al. J Am Coll Cardiol. 1996; 27: 494-503 2. Steinhubl S et al. Circulation. 1999; 100: 18 (suppl): I-380. Abstract 1993支架植入的并發(fā)癥動脈粥樣血栓形成性疾病的并發(fā)癥第三十八頁，共八十六頁。CREDO研究背景早期預(yù)先治療的需要波立維負(fù)荷劑量提供早期益處如果在操作前就給予負(fù)荷劑量，這種早期益處將被增強(qiáng)長期治療的需要接受PCI治療的患者是長期心臟事件的高危人群在PCI后1年和3年，死亡，心梗和血管再建的發(fā)生率增加 ( 15%)較高的事件發(fā)生率代表在冠狀血管中其他

20、部位有動脈血栓形成的發(fā)生也有在其它動脈血管腦血管和周圍血管中預(yù)防動脈血栓形成的需要 Steinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420第三十九頁，共八十六頁。CREDO目的在接受標(biāo)準(zhǔn)治療包括阿司匹林的患者中，評價(jià)波立維75mg與撫慰劑長期1年治療的長期療效在接受PCI的患者中，評價(jià)預(yù)先給予300mg負(fù)荷劑量治療對28天時(shí)死亡所有原因，心梗Q或非Q波或UTVR聯(lián)合終點(diǎn)的影響評價(jià)波立維的平安性，尤其是大出血事件的發(fā)生及被迫停用研究藥物的頻率 UTVR= Urgent Target Vessel Revascul

21、arization Steinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420第四十頁，共八十六頁。CREDO 終點(diǎn)1年終點(diǎn)到1年時(shí)首次出現(xiàn)以下的任何事件：死亡，心?；蛑酗L(fēng)28 天終點(diǎn)到28天時(shí)首次出現(xiàn)以下病癥群的任何事件：死亡，心?；蚣毙?TVR Steinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420第四十一頁，共八十六頁。1 年CREDO 波立維在PCI患者中的療效和平安性A組B組n=2116 患者PCI28天撫慰劑負(fù)荷劑量 +

22、 ASA 325 mg撫慰劑 + ASA 81325 mg波立維 75 mg + ASA 81325 mgPCI前324 小時(shí)波立維負(fù)荷劑量300 mg+ ASA 325 mg波立維 75 mg+ ASA 325 mg波立維 75 mg+ ASA 325 mg第四十二頁，共八十六頁。需要PCI的臨床診斷波立維* 安慰劑* (n=1,053)(n=1,063)不穩(wěn)定性心絞痛(%) 52.553.1近期心梗(%) 14.313.1穩(wěn)定性心絞痛和其它(%) 32.832.8 * On top of standard therapy including ASA Steinhubl S, et al.

23、JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420第四十三頁，共八十六頁。PCI病人長期波立維治療的益處27% RRRp = 0.02波立維*撫慰劑*#心梗，中風(fēng)或死亡(%)隨機(jī)化后的月數(shù)0369128.5%11.5% * On top of standard therapy including ASA # All patients received 波立維 post PCI up to day 28051015 teinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 242

24、0 見效早 受益隨著時(shí)間增加良好治療的病人 第四十四頁，共八十六頁。波立維的長期統(tǒng)一效果0.60.81.01.2GPIIb/IIIa 抑制劑 是(N=826) 否(N=1289)ACS 是(N=1407) 否(N=694)糖尿病 是(N=560) 否(N=1556)支架 是(N=1616) 否(N=500)男性(N=1510)女性(N=606)總數(shù)(N=2116)28.826.527.622.711.232.828.819.024.532.126.90.4Hazard ratio (95% CI)安慰劑* 較好波立維* 較好RRR(1年時(shí)的效果，中風(fēng)或死亡)Steinhubl S, et al

25、. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420* On top of standard therapy including ASA第四十五頁，共八十六頁。CREDO - 1 年結(jié)果1年的長期結(jié)果顯示心梗，中風(fēng)和死亡的聯(lián)合終點(diǎn)RRR減少了27 (p=0.02)這種益處在所有的病人亞組均一致CREDO 研究的患者接受了全美最好的標(biāo)準(zhǔn)治療：幾乎半數(shù)患者接受了GPIIb/IIIa抑制劑治療，波立維在GPIIb/IIIa的根底上顯示出進(jìn)一步的益處從用藥到行PCI的時(shí)間很短: 3 24 小時(shí) (遵循方案); 平均=9.8 小時(shí)Steinhubl S,

26、 et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420第四十六頁，共八十六頁。1 年CREDO A組B組n=2116 病人PCI28 天撫慰劑負(fù)荷劑量 +ASA 325 mgPCI前324小時(shí)波立維負(fù)荷劑量300 mg+ ASA 325 mg波立維75 mg+ ASA 325 mg波立維 75 mg+ ASA 325 mg第四十七頁，共八十六頁。波立維預(yù)先治療的早期療效*From PCI to 28 days, on top of standard therapy including ASA (325mg from randomiza

27、tion to Day 28) PT= PretreatmentUTVR: Urgent Target Vessel RevascularizationSteinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 242038.6 % RRR p = 0.05隨機(jī)化后天數(shù)10987654321007142128PT- 波立維 6h 和0.999 (2.3%)9 (2.1%)0.1236 (3.4%)50 (4.7%)0.374 (0.4%)1 (0.1%)0.2440 (3.8%)51 (4.8%)P-value主要出血所有狀

28、況未進(jìn)行介入治療進(jìn)行介入治療應(yīng)用GPIIb/IIIa(n=823)(n=991)波立維先期治療(n=1,053)無先期治療(n=1,063)第五十一頁，共八十六頁?？鼓幬锏头肿恿扛嗡?(low molecular weight heparin，LMWH) 以普通肝素為原料，通過層析、化學(xué)修飾和酶解等方法制成的普通肝素由兩類分子組成： 類和 類 (A 、B ) 類與AT-親和力較弱 A與AT-親和力極強(qiáng)，并具有抗a活性 B與AT-親和力極強(qiáng)，具有抗a活性 LMWH 含有75類，25 A，而B含量極少因此，LMWH有很強(qiáng)的抗a活性和AT-親和力，而抗a活性那么較低第五十二頁，共八十六頁。普通肝

29、素與低分子肝素的比較低分子肝素2:1 - 4:120001200024h高無需抗 Xa:IIa 活性比值分子量作用持續(xù)時(shí)間與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合能力生物利用度需 aPTT 監(jiān)測致出血傾向?qū)ρ“逡种谱饔闷胀ǜ嗡?:130005000045h低需要Antman 1998第五十三頁，共八十六頁。生產(chǎn)制造過程肝素的來源鹽的性質(zhì)平均分子量，分子量分布分子鏈末端的結(jié)構(gòu)硫酸化程度抗Xa:IIa活性比值藥代動力學(xué)，藥效學(xué)特性臨床循證低分子肝素之間的不同點(diǎn)第五十四頁，共八十六頁。 克賽 Clexane 速碧林 Fraxiparine 法安明 Fragmin不同低分子肝素的分子鏈末端結(jié)構(gòu)不同第五十五頁，共八十六頁。通用

30、名Dalteparin達(dá)肝素Enoxaparin依諾肝素Nadroparin納屈肝素Parnaparin*ReviparinTinzaparin制造 工藝硝酸解聚肝素苯甲基酯堿性解聚硝酸解聚過氧化氫和銅氧化解聚硝酸解聚酶法解聚 (肝素酶)商品名Fragmin法安明Clexane克賽Fraxiparine速碧林Fluxum栓復(fù)欣Clivarin諾易平LogiparinInnohep鹽鈉鈉鈣鈉鈉鈉公司法瑪西亞普強(qiáng)安萬特賽諾菲OpocrinKnollNovo-NordiskLeo* 來源為牛+豬肝素；其他均為豬肝素不同低分子肝素的制備：降解方法和精確的制造過程決定不同的分子量分布第五十六頁，共八十六

31、頁。J. Fareed, J.M. Walenga, D. Hoppensteadt et al. Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins. Ann N.Y. Acad. Sci. 1989; 556:333-353Nadroparin速碧林Enoxaparin克賽Dalteparin法安明Parnaparin栓復(fù)欣ardeparintinzaparinCY 222certoparinHeparin (PM)普通肝素% 片段 7500 道爾頓% 片段介于2500 & 7500道爾頓

32、之間% 片段 2500道爾頓低分子肝素的分子量分布不同第五十七頁，共八十六頁。R.J. Linhardt, D. Loganathan, A. Al-Hakim et al Oligosaccharide mapping of Low Molecular Weight Heparins: Structure and activity differences. J. Med. Chem; 1990; 33; 1639-1645 產(chǎn)品(通用名，商品名) 平均分子量 （道爾頓）梯度法Ardeparin 阿地肝素6460Dalteparin 達(dá)肝素 法安明6100Enoxaparin 依諾肝素 克賽4

33、170Nadroparin 那屈肝素 速碧林4470Parnaparin 帕肝素 栓復(fù)欣6610Tinzaparin 亭扎肝素6100低分子肝素的平均分子量不同第五十八頁，共八十六頁。低分子量肝素 (LMWH) Anti-Xa Anti-IIa 比率 (IU/mg 干質(zhì)) (IU/mg 干質(zhì)) Enoxaparin1 依諾肝素 (克賽) 102.8 24.9 4.1 Nadroparin1 那屈肝素 (速碧林) 103.6 29.9 3.5 Reviparin2 瑞肝素 127 36 3.5 Dalteparin1 達(dá)肝素(法安明) 167.2 64.2 2.4 Certoparin1 舍托肝

34、素 106.4 44.7 2.4 Tinzaparin1 亭扎肝素 99.6 53.7 1.9 UFH3 肝素 193 193 1.0 1. European Pharmacopeia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S4. Bergqvist D, et al. Br J Surg 1995;82:496-501Anti-Xa activity was measured using an amidolytic assay (chromogenic substrat

35、e S-2222). Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4LMWH, low-molecular-weight heparinUFH, unfractionated heparin第五十九頁，共八十六頁。低分子肝素治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗 研究名稱低分子肝素vs.對照組 結(jié)果FRISC法安明 vs.撫慰劑+/-FRISC - II法安明 vs.撫慰劑 / 介入 vs. 非介入 -FRIC法安明 vs. 普通肝素+/-TIMI - 11A克賽 (1.0mg vs. 1.25mg

36、/kg) 劑量范圍研究FRAXIS速避凝 vs. 普通肝素 -ESSENCE克賽 vs. 普通肝素+TIMI - 11B 克賽 vs. 普通肝素+第六十頁，共八十六頁。速避凝0.1 ml/10 kg q 12 H皮下1 - 6天速避凝0.1 ml/10 kg q 12H皮下速避凝0.1 ml/10 kg q 12 H 皮下7 - 14天不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗低分子肝素?fù)嵛縿┢胀ǜ嗡仂o脈FRAXIS低分子肝素?fù)嵛縿㎞=3,46817國家179中心設(shè)計(jì)：隨機(jī)，三盲，撫慰劑對照， 平行組，多中心主要臨床終點(diǎn): 14天時(shí)的心因死亡 ，心梗和再梗/再發(fā)心絞痛第六十一頁，共八十六頁。FRAXIS有效性

37、：死亡，心?；蛟侔l(fā)心絞痛18.1 % 0246810121416182004812169014天速避凝6天速避凝20.0%天17.8%普通肝素26.2%22.2 %22.3%MCE第六十二頁，共八十六頁。FRAXIS (速避凝 Nadroparin)結(jié)果主要臨床終點(diǎn)(心因死亡，心梗，再發(fā)心絞痛) 在6天和14天時(shí)，三個(gè)治療組之間沒有顯著差異但是速避凝14天治療組在第3個(gè)月時(shí)，明顯較差延長至14天的速避凝治療，非但沒有取得附加的臨床收益，而且增加病人出血的危險(xiǎn)第六十三頁，共八十六頁。試驗(yàn)設(shè)計(jì)克賽1mg/kg q 12 H皮下+ 阿司匹林普通肝素靜脈，調(diào)整劑量+ 阿司匹林14天14天30天30天不

38、穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗治療期至少48小時(shí), 最長8天隨訪期N=3,171ESSENCE1年1年MI, myocardial infarctionASA, acetylsalicylic acid UFH, unfractionated heparinIV, intravenousCohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52Goodman SG, et al. J Am Coll Cardiol 2000 (in press)第六十四頁，共八十六頁。25201510502468101214161820222426283030普 通 肝 素 克 賽 入

39、 組 后 天 數(shù) 發(fā)生心臟事件的病人 %14天, 30天的事件累計(jì)：死亡，心梗或復(fù)發(fā)心絞痛 p=0.019p=0.016ESSENCECohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52第六十五頁，共八十六頁。結(jié) 論 ESSENCE克賽明顯減少不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心肌堵塞患者14-天時(shí)三重終點(diǎn)事件 (死亡, 心肌堵塞, 復(fù)發(fā)性心絞痛) 發(fā)生率, 并持續(xù)下降到第30天這種優(yōu)越性是在沒有增加嚴(yán)重出血事件發(fā)生率的前提下取得的, 但輕微出血事件發(fā)生率增加了，主要是由于注射部位淤斑造成的Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:44

40、7-52第六十六頁，共八十六頁。普通肝素克賽治療藥物事件累積發(fā)生率 (%)02468101214月0510152025303540P=0.022ESSENCE - 1 年隨訪P=0.0161 年時(shí)的心臟事件的累計(jì): 死亡, 心梗, 再發(fā)心絞痛克賽 的治療優(yōu)勢在 1 年時(shí)依然存在第六十七頁，共八十六頁。結(jié)論在1年時(shí), 同普通肝素治療組相比，克賽組患者死亡、心肌堵塞或復(fù)發(fā)性心絞痛事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯下降 (P=0.022)ESSENCE研究中克賽相對于普通肝素在第14天和30天的顯現(xiàn)的早期治療優(yōu)勢可保持到1年在1年時(shí)，同普通肝素組相比，克賽組患者醫(yī)療花費(fèi)明顯減少克賽組患者持續(xù)減少了住院時(shí)間、心臟手術(shù)率

41、和30天住院治療和占用醫(yī)生時(shí)間花費(fèi)美國對患者統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，克賽治療組患者每人可節(jié)約超過 US$1000ESSENCE - 1 年隨訪第六十八頁，共八十六頁?？速?固定劑量 65 kg 40 mg60 mgq 12 h試驗(yàn)設(shè)計(jì)克賽30 mg 靜注 +1.0 mg/kg q 12 h皮下普通肝素70 U/kg 靜注 + 15U/Kg/h 靜脈不穩(wěn)定性心絞痛非Q波心梗急性期最短 72h, 最長 8 天慢性期固定劑量撫慰劑 皮下q 12 h43 天N=3,910TIMI - 11B延長35 天第六十九頁，共八十六頁。發(fā)生第一次事件的時(shí)間 (三重終點(diǎn)): 急性期克賽組48小時(shí)事件發(fā)生率明顯下降10 8

42、6 4 2 08163240485672普通肝素克賽隨機(jī)后小時(shí)發(fā)生事件病人%7.3%5.5%相對風(fēng)險(xiǎn)降低： 23.8%P=0.029Triple endpoint, death/myocardial infarction/urgent revascularization UFH, unfractionated heparinAntman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-1601TIMI - 11B第七十頁，共八十六頁。死亡，心?；蚣痹\血運(yùn)重建246810121416182002468101214P=0.029RRR 15 %普通肝素克賽16.7 %14

43、.2 %天14.5%12.4 %P=0.048RRR 15 %TIMI - 11B第七十一頁，共八十六頁。主要臨床終點(diǎn): 43天死亡，心梗或急診血運(yùn)重建02468101214161820048121620242832364043P=0.048RRR 12 %普通肝素克賽19.7 %17.3 %天TIMI - 11B第七十二頁，共八十六頁。結(jié)論：急性期克賽在急性期治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗，減少死亡和嚴(yán)重心臟缺血事件方面，明顯優(yōu)于普通肝素 具有這樣的優(yōu)越性的同時(shí)，克賽并不增加嚴(yán)重出血TIMI 11B研究的結(jié)果肯定了克賽治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心肌堵塞患者的優(yōu)越性與克賽初始的臨床優(yōu)勢一直維持到第43天，可是并未觀察到慢性期治療有關(guān)的心臟事件的進(jìn)一步降低 慢性期治療中，克賽組的主要出血病人自發(fā)的和與治療有關(guān)的較撫慰劑組有增加，但總數(shù)值仍然很低TIMI - 11B結(jié)論：慢性期第七十三頁，共八十六頁。抗凝血酶抗血小板低分子肝素 - 克賽口服GP IIbIIIa直接抗凝血酶藥物普通肝素靜脈 GP IIbIIIa阿司匹林克賽 - 治療急性冠狀動脈綜合征的新標(biāo)準(zhǔn)噻氯吡啶氯吡格雷理想的聯(lián)合治療Beta 阻滯劑第七十四頁，共八十六頁。華法令(Warfarin)1. 維生素K依賴性凝血因子 2. 抗凝機(jī)制羧基化 糖 羧基化合成中的蛋白質(zhì) 前凝血酶 凝血酶原 糖蛋白 依賴V