非甾體抗炎藥的發(fā)展及臨床應(yīng)用

1、目錄非甾體抗炎藥（NSAIDs）的發(fā)展史非甾體抗炎藥（NSAIDs）的作用特點非甾體抗炎藥（NSAIDs）的副作用選擇性COX-2抑制劑帕瑞昔布的作用特點1非甾體抗炎藥（NSAIDs）藥物發(fā)展史分類代表藥物水楊酸類阿司匹林、二氟尼柳苯胺類對乙酰氨基酚吡唑酮類安乃近吲哚乙酸類吲哚美辛、舒林酸鄰氨基苯乙酸類雙氯芬酸、醋氯芬酸芳基烷酸類布洛芬、萘普生、氟比洛芬烯醇酸類（昔康類）吡羅昔康、美洛昔康選擇性環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑尼美舒利、塞來昔布、帕瑞昔布2非甾體抗炎藥（NSAIDs）的作用機理膜磷脂糖皮質(zhì)激素磷脂酶A2 （）血小板活化因子血管舒張、血管通透性支氣管收縮、白細胞趨化花生四烯酸 解

2、熱鎮(zhèn)痛抗炎藥環(huán)氧酶（）環(huán)內(nèi)過氧化物5-脂氧合酶5-HPETELTA4LTB4LTC4LTD4LTE4支氣管收縮、血管通透性白細胞趨化、游走和聚集 前列環(huán)素合酶血栓素合酶PGI2TXA2抑制血小板聚集、血管擴張、痛覺感受器增敏血小板聚集、血管收縮、支氣管收縮 PGE2PGD2PGF2血管舒張、痛覺感受器增敏、致熱、致炎抑制血小板聚集、血管舒張、胃腸、子宮平滑肌舒張支氣管收縮、血管收縮、子宮平滑肌收縮、黃體溶解5-HPETE：5-羥過氧化二十碳四烯酸PGs：前列腺素TXA2：血栓素A2LTs：白三烯3非甾體抗炎藥（NSAIDs）的作用特點抑制環(huán)氧酶的活性，減少PGs、TAX等合成特點：起效時間慢，

3、對已經(jīng)存在的炎癥因子無效 需要提前使用 降低炎癥因子，恢復(fù)正常痛覺 可以適當減少阿片類藥物的用量 4非選擇性非甾體抗炎藥（NSAIDs）在抗炎鎮(zhèn)痛的同時也易引起嚴重不良反應(yīng)。對血小板的影響和胃腸道不良反應(yīng)是困擾人們的百年難題！非甾體抗炎藥（NSAIDs）的副作用血小板胃腸道影響血小板聚集影響出血時間消化不良胃痛潰瘍出血穿孔孫燕,等. 麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓教材. 2004:29.5觸目驚心的非選擇性非甾體抗炎藥（NSAIDs）相關(guān)的上/下胃腸道損傷女，61歲，胃潰瘍男，66歲，胃潰瘍女，46歲，重度潰瘍性結(jié)腸炎男，63歲，十二指腸炎女，80歲，橫結(jié)腸粘膜充血水腫糜爛男，53歲，十二指

4、腸球部潰瘍出血圖片來自C-GIVE Pfizer公司病例收集項目6選擇性COX-2抑制劑一般來說， 非甾體抗炎藥（NSAIDs）抑制COX-2，產(chǎn)生抗炎作用；抑制COX-1，產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)等毒副作用。近年，由于選擇性COX-2抑制藥的研制成功，也可依據(jù)非甾體抗炎藥（NSAIDs）對COX-2的選擇性進行分類。由于非選擇性非甾體抗炎藥（NSAIDs）有出血、胃腸道反應(yīng)等副作用，故臨床應(yīng)盡量使用選擇性COX-2抑制劑。常見的選擇性COX-2抑制劑有：尼美舒利、塞來昔布（西樂葆）、帕瑞昔布（特耐）。7中外指南推薦選擇性Cox-2 抑制劑為圍術(shù)期疼痛管理的基礎(chǔ)用藥2012ASA的最新建議：選擇性 CO

5、X-2抑制劑是多模式鎮(zhèn)痛方案的基礎(chǔ)用藥之一2015中國促進術(shù)后康復(fù)的麻醉疼痛管理專家共識推薦術(shù)前使用能快速通過血腦屏障的選擇性COX-2 抑制劑。 8兩種形式的環(huán)氧化酶 (COX)的作用DuBois RN, et al. FASEB J. 1998;12:10631073藥理學第七版.COX-1固有型酶主要自然存在于絕大多數(shù)組織中參與合成正常細胞活動所需生理性前列腺素維持細胞組織和器官生理功能穩(wěn)定保護和調(diào)節(jié)以下功能胃粘膜腎臟血小板血管內(nèi)皮COX-2誘生型酶 刺激后炎癥細胞誘導生成為主參與合成各類介導炎癥、疼痛和發(fā)熱反應(yīng)等的前列腺素是觸發(fā)后續(xù)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)生理表達主要在腦腎9非選擇性非甾體抗

6、炎藥（NSAIDs）同時抑制COX-1和COX-2抗炎鎮(zhèn)痛的同時影響血小板活性，引發(fā)胃腸道不良反應(yīng)PGsPGs徐建國等，疼痛藥物治療學 2007:132花生四烯酸COX-1(結(jié)構(gòu)酶)COX-2(炎癥刺激誘導產(chǎn)生)ns-非甾體抗炎藥（NSAIDs） 胃腸道保護作用血小板活性疼痛炎癥發(fā)熱10特耐選擇性抑制COX-2發(fā)揮藥理作用1.Blobaum AL, et al. J Med Chem. 2007 Apr 5;50(7):1425-41. Epub 2007 Mar 72.徐建國等,疼痛藥物治療學2007:1563.特耐產(chǎn)品說明書,2013-10-11花生四烯酸COX-1COX-2(結(jié)構(gòu)酶1)(

7、主要為誘導酶1)前列腺素前列腺素保護胃腸道粘膜血小板聚集2疼痛、炎癥帕瑞昔布鎮(zhèn)痛、抗炎伐地昔布(肝臟酶水解，半衰期22分鐘3)非選擇性非甾體抗炎藥（NSAIDs）(多種途徑代謝，半衰期8小時3)11選擇性COX-2與非選擇性療效安全性總結(jié)非甾體抗炎藥COX2/COX1抑制的選擇性比鎮(zhèn)痛與抗炎作用胃腸道潰瘍的風險血小板抑制/出血風險心血管風險傳統(tǒng)非選擇性非甾體抗炎藥（阿司匹林）1+第一代COX-2 抑制劑（尼美舒利）100-1000+第二代COX-2 抑制劑（帕瑞昔布）5000+（4-8 mg 嗎啡 )+12帕瑞昔布的作用特點13基本信息商品名特耐通用名注射用帕瑞昔布鈉1性狀白色或類白色凍干塊狀

8、物劑型粉針、凍干粉針規(guī)格20mg/40mg(以帕瑞昔布計)溶媒0.9%NS、5%GS、5%GNS化學結(jié)構(gòu)式C19H17N2O4SNa作用機制選擇性COX-2抑制劑14化學名稱：N-4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基磺?；０封c鹽適應(yīng)癥與用法用量注射用帕瑞昔布鈉適應(yīng)癥手術(shù)后疼痛的短期治療用法肌肉注射應(yīng)選擇深部肌肉緩慢推注快速靜脈推注通過已有靜脈通路給藥用量推薦劑量為40mg ， imivivgtt，隨后視需要間隔612 小時給予20mg 或40mg，每天總劑量不超過80mg。特殊人群需進行劑量調(diào)整，注射用帕瑞昔布鈉對于50kg老年患者不必進行劑量調(diào)整15藥理作用帕瑞昔布是伐地昔布的前

9、體藥物。伐地昔布在臨床劑量范圍是選擇性COX-2抑制劑。環(huán)氧化酶參與前列腺素合成過程。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)存在COX-1和COX-2兩種異構(gòu)體。研究顯示COX-2作為環(huán)氧化酶的異構(gòu)體由前-炎癥刺激誘導生成，從而推測COX-2在與疼痛、炎癥和發(fā)熱有關(guān)的前列腺素樣遞質(zhì)的合成過程中發(fā)揮最主要作用。COX-2還被認為與排卵、受精卵植入、動脈導管閉合，腎功能調(diào)節(jié)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能（誘導發(fā)熱、痛覺及認知功能）有關(guān)。此外，COX-2還參與了潰瘍愈合。已發(fā)現(xiàn)COX-2存在于人體胃部潰瘍組織的周邊，但尚未確定COX-2與潰瘍愈合之間的相關(guān)性。對血管栓塞的高?；颊叨?，一些有COX-1 抑制作用的非甾體抗炎藥（NSAID

10、s） 和COX-2 選擇性抑制劑之間的抗血小板活性具有臨床顯著差異。COX-2 選擇性抑制劑降低組織（包括內(nèi)皮組織）前列腺素的生成，但對血小板血栓烷素沒有影響。尚未確立上述觀察結(jié)果的臨床相關(guān)性。16毒理研究根據(jù)臨床前期常規(guī)安全性藥理研究或多次給藥毒性研究（劑量相當于人類最大帕瑞昔布暴露劑量的兩倍）的結(jié)果，帕瑞昔布對人類沒有特殊的風險。然而，在狗和大鼠中進行多次給藥的毒性研究顯示，兩種動物對伐地昔布（帕瑞昔布的活性代謝物）的系統(tǒng)暴露水平約為老年人類接受最大推薦劑量（80mg/天）后系統(tǒng)暴露水平的0.8 倍。高劑量帕瑞昔布加重皮膚感染并延遲其愈合，這與COX-2 抑制作用相關(guān)。生殖毒性研究方面，帕

11、瑞昔布在沒有毒性作用的劑量也可導致家兔受精卵著床后脫落、吸收以及胎仔體重增長遲滯。帕瑞昔布對雄性或雌性大鼠的生育能力沒有影響。尚未評價帕瑞昔布對妊娠晚期以及圍產(chǎn)期的影響。哺乳期大鼠單次靜脈注射帕瑞昔布，其乳汁中的帕瑞昔布、伐地昔布以及伐地昔布活性代謝物的濃度與母體血漿中相仿。尚未評價帕瑞昔布的潛在致癌作用。17藥代動力學參數(shù)藥代動力學參數(shù)注射用帕瑞昔布鈉吸收轉(zhuǎn)化帕瑞昔布在靜注或肌注后經(jīng)肝臟酶水解，迅速轉(zhuǎn)化為有藥理學活性的物質(zhì)伐地昔布峰濃度帕瑞昔布鈉單次靜注或肌注20mg，伐地昔布分別于注射后約30 分鐘或1 小時達到峰濃度分布血漿蛋白結(jié)合率98%(最高推薦劑量80mg/天)分布容積55L代謝代

12、謝部位與代謝酶肝臟代謝；細胞色素P450(CYP)3A4 與CYP2C9 同工酶代謝以及磺胺葡萄糖醛酸化消除半衰期8h血漿清除率6L/h排泄95%伐地昔布主要在肝臟內(nèi)消除，少于5%的伐地昔布通過尿液以原型形式排泄。尿液中未檢測到帕瑞昔布的原型物質(zhì)。給藥后，約70%的藥物以非活性代謝物形式經(jīng)尿液排泄。伐地昔布的血漿清除率（CLp）約為6L/小時。靜注或肌注帕瑞昔布鈉后，伐地昔布的消除半衰期（t1/2）約為8小時。18藥物相互作用藥效學相互作用注射用帕瑞昔布鈉抗凝血藥物增加發(fā)生出血并發(fā)癥的風險，尤其在治療開始后數(shù)天內(nèi)。應(yīng)密切監(jiān)測同時服用抗凝血藥物患者的凝血酶原時間國際標準化比(INR)，特別是在開

13、始使用帕瑞昔布或?qū)ε寥鹞舨歼M行劑量調(diào)整后數(shù)日內(nèi)阿司匹林對阿司匹林抑制血小板聚集的作用或出血時間沒有影響。帕瑞昔布可以與低劑量(325mg)阿司匹林合用ACE抑制劑或利尿劑帕瑞昔布鈉與ACE 抑制劑或利尿藥合用時，將增加發(fā)生急性腎功能不全的風險環(huán)孢霉素或他克莫司帕瑞昔布鈉與此類藥物合用時，應(yīng)監(jiān)測腎功能阿片類藥物帕瑞昔布可以和阿片類止痛藥合用。在臨床研究中，當與帕瑞昔布聯(lián)合用藥時，可以顯著減少按需給藥的阿片類藥物的每日需求量19藥物相互作用藥代動力學相互作用注射用帕瑞昔布鈉抗生素無影響甲氨蝶呤口服伐地昔布(每次40mg，一日兩次)對甲氨蝶呤的血漿濃度不會產(chǎn)生臨床顯著影響。然而，當上述兩種藥物合用時

14、，仍應(yīng)對甲氨蝶呤相關(guān)的毒性反應(yīng)進行充分監(jiān)測鋰劑伐地昔布與鋰劑合用可導致鋰血清清除率及腎臟清除率明顯下降(分別為25%，30%)，同時，鋰的血清暴露水平較單獨使用鋰劑時升高34%。正在接受鋰劑治療的患者，在開始帕瑞昔布治療或者調(diào)整帕瑞昔布劑量時，應(yīng)嚴密監(jiān)測其血清中的鋰濃度格列本脲不影響格列本脲的藥代動力學(暴露水平)及藥效學(血糖及胰島素水平)特性2020特殊人群用藥人群分類初始劑量40mg每日最大劑量80mg肝功能損傷輕度 (Child-Pugh評分：56)不變不變中度 (Child-Pugh評分：79)減半減半重度 (Child-Pugh評分：10)禁用禁用腎功能損傷輕度不變不變中度不變不變

15、重度不變不變老年患者(65歲)體重50kg不變不變體重50kg減半減半孕婦及哺乳期婦女受孕計劃期不推薦使用妊娠前2/3階段不推薦使用(除非必需*)妊娠后1/3階段禁用分娩期不推薦使用(除非必需*)哺乳期禁用兒童與青少年不推薦使用*如，患者的潛在益處大于對胎兒的潛在危險21高血壓22利尿劑的使用電解質(zhì)紊亂凝血功能紊亂NSAIDs可能導致水鈉潴留，有潛在副作用爆發(fā)式由于非甾體抗炎藥抑制前列腺素合成，長期使用，特別合用對腎功能有影響的藥物，可能導致腎間質(zhì)病變，腎功能惡化，以及水鈉潴留;使用選擇性更高的COX-2抑制劑更安全消化道疾病23在使用所有NSAIDs治療過程中的任何時候，都可能出現(xiàn)胃腸道出血

16、、潰瘍和穿孔的不良反應(yīng)，其風險可能是致命的。這些不良反應(yīng)可能伴有或不伴有警示癥狀，也無論患者是否有胃腸道不良反應(yīng)史或嚴重的胃腸事件病史。當患者服用該類藥物發(fā)生胃腸道出血或潰瘍時，應(yīng)停藥。老年患者使用NSAIDs出現(xiàn)不良反應(yīng)的頻率增加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風險可能是致命的。根據(jù)SFDA關(guān)于修訂非甾體抗炎藥處方藥說明書的通知的要求，所有的NSAIDs都需要將“有應(yīng)用非甾體抗炎藥后發(fā)生胃腸道出血或穿孔病史的患者”這條禁忌癥寫入藥品說明書。由于特耐具有卓越的消化道安全性，經(jīng)SFDA批準，NSAIDs說明書中要求的禁忌癥“既往曾復(fù)發(fā)潰瘍/出血的患者”，特耐的說明書可不增加此項內(nèi)容。糖尿病、痛風24

17、糖尿病患者基礎(chǔ)疾病較多，常伴有肝腎功能損傷，使用NSAIDs之前需評估整體風險。使用過程中應(yīng)該嚴密監(jiān)測肝腎功能。使用帕瑞昔布不必對輕度至中度腎功能損傷（肌酐清除率：3080ml/min）的患者進行劑量調(diào)整，對于重度腎功能損傷患者可選擇最低推薦劑量（20mg）開始治療并密切監(jiān)測腎功能。選擇帕瑞昔布相對安全一些。痛風患者所用藥物部分具有化學刺激作用，可能破壞胃腸道、引起腹瀉等癥狀發(fā)生，對上下消化道均有不同程度的損傷，如果需要聯(lián)用，建議使用選擇性COX-2抑制劑。風險評估25NSAIDs建議不能置于鎮(zhèn)痛泵使用26NSAIDs適用于負荷劑量給藥，小劑量維持是否可以使其血藥濃度保持在有效濃度上，目前并無

18、相關(guān)研究證實；NSAIDs與阿片類藥物的相互作用是制約NSAIDs用于PCA的主要因素，如產(chǎn)生相互作用可能導致藥物變性；（阿片類藥物為堿性，NSAIDs為酸性，氟比洛芬或帕瑞昔布加入鎮(zhèn)痛泵都會發(fā)生絮凝現(xiàn)象）；NSAIDs具有封頂效應(yīng)，即當藥物超過一定劑量時可導致不良反應(yīng)的增加，而治療作用并不相加；麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓和用藥方案中并未提到NSAIDs藥物鎮(zhèn)痛三階梯27與阿片類藥物聯(lián)用：在臨床研究中，當與帕瑞昔布聯(lián)合用藥時，可以顯著減少按需給藥的阿片類藥物的每日需求量1,2，帕瑞昔布通過抗炎恢復(fù)患者的痛閾發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，從而減少阿片類藥物的用量。在所有的臨床評估中，與阿片類藥物按需給藥不

19、同，帕瑞昔布是固定間隔時間給藥。固定時間給藥的原因：帕瑞昔布通過抑制COX-2，減少炎癥因子的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用，但是不能促進炎癥因子的代謝，所以按時給予帕瑞昔布效果明顯，當炎癥因子濃度已經(jīng)很高的時候，按需給藥效果不理想。 鎮(zhèn)痛三階梯：根據(jù)疼痛VAS評分不同，采取以非甾體抗炎藥（NSAIDs）為基礎(chǔ)用藥，聯(lián)合其它手段如阿片類藥物、非藥物治療等，從而降低阿片類藥物不良事件的發(fā)生率。Hubbard RC, et al. Br J Anaesth. 2003 Feb;90(2):166-72Malan TP, et al. Anesthesiology. 2003 Apr;98(4):950-6疼痛評估28鎮(zhèn)痛三階梯29癌痛處理30疼痛評分3分輕度疼痛疼痛評分4-6分輕度疼痛疼痛評分7分輕度疼痛非甾體抗炎藥-撲熱息痛弱阿片類藥物+/-非甾體抗炎藥-撲熱