他汀類藥物介紹課件

1、他汀類（statins）藥物是肝臟合成膽固醇的限速酶羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，不僅能有效地降低總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），還能輕度降低甘油三酯（TG）和輕度升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），為當前臨床應(yīng)用最廣泛的調(diào)脂藥物。當前用于臨床的他汀類藥物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和羅蘇伐他汀等。一、他汀類藥物的藥理作用1他汀類藥物的調(diào)脂作用 （1）作用機制：他汀類藥物化學結(jié)構(gòu)中的開放酸部分與HMG-CoA極為相似，因而對膽固醇生物合成的限速酶HMG-CoA還原酶有特異的競爭性抑制作用，從而抑制體內(nèi)膽固醇的合成，起到調(diào)脂的作用

2、。 （2）調(diào)脂療效：美國膽固醇教育計劃（NCEP）ATP公布的數(shù)據(jù)顯示，他汀類藥物能使TC下降30%40%，LDL-C下降35%45%，TG下降5%10%，HDL-C升高5%10%。 2他汀類藥物的非調(diào)脂作用 （1）抗動脈粥樣硬化作用 （2）抗凝固作用 （3）改善內(nèi)皮細胞功能作用 （4）抗炎癥作用 （5）抗骨質(zhì)疏松作用 （6）抗腫瘤作用 （7）預(yù)防癡呆二、他汀類藥物的不良反應(yīng)1一般不良反應(yīng) 消化系統(tǒng)表現(xiàn)：惡心、腹瀉、腹痛、消化不良、ALT或AST升高。 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：失眠、頭痛、視覺障礙、眩暈、外周神經(jīng)病變等。2肌肉毒性 臨床表現(xiàn)：肌痛、肌無力、嚴重者引起橫紋肌溶解。 他汀類藥物單獨應(yīng)用時的耐

3、受性良好，在已有報道的嚴重肌肉不良反應(yīng)中，有相當比例與他汀類藥物和其它藥物的聯(lián)合應(yīng)用相關(guān)。一般來說，他汀類藥物單藥治療引起肌病的發(fā)生率很低，大約是千分之一，而且與劑量相關(guān)。 臨床報道，補充輔酶Q10可以改善肌病癥狀。3肝毒性 所有他汀類藥物都產(chǎn)生肝毒性，其發(fā)生率1%，且呈劑量依賴性。4其他不良反應(yīng) 過敏反應(yīng)，脫發(fā)，皮膚瘙癢，白內(nèi)障，男性性欲喪失、勃起障礙等。 三、他汀類藥物的比較與評價1藥代動力學、劑量和用法 （1）藥代動力學 所有的他汀類藥物口服均能迅速吸收，4h內(nèi)血藥濃度可達峰值，但吸收程度大不相同，30%80%。表1 已面市的他汀類藥物的藥代動力學特性總覽參數(shù)洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀氟伐

4、他汀阿托伐他汀羅蘇伐他汀Tmax(h)240.91.61.32.40.51233Cmax(ng/ml)102045551034448276637生物利用度()518519291220親脂性是否是是是否血漿蛋白結(jié)合率()954355949899809088代謝途徑CYP3A4硫酸酯化CYP3A4CYP2C9CYP3A4CYP2C9,CYP2C19代謝產(chǎn)物活性有無有(次要)無有有轉(zhuǎn)運蛋白底物是未知是否是是t1/2(h)2.91.32.8230.52.3153020.8尿液排泄比例()1020136210糞便排泄比例()837158907090（2）劑量和用法 現(xiàn)有他汀類藥物只能口服，每日服12次，

5、如服用1次，最好在晚間睡前服用，因為體內(nèi)膽固醇的合成高峰在夜間。 表2 臨床常用的他汀類藥物劑量藥物FDA推薦的用量LDL-C通常降低的數(shù)值()洛伐他汀開始劑量 20mg,qd2530最大劑量 80mg,qd3540普伐他汀開始劑量 20mg,qd2530最大劑量 40mg,qd3035辛伐他汀開始劑量 20mg,qd3540最大劑量 80mg,qd 4550氟伐他汀開始劑量 20mg,qd2025最大劑量 40mg,qd3035阿托伐他汀開始劑量 10mg,qd3540最大劑量 80mg,qd50602代謝方式及藥物相互作用 （1）代謝方式 多數(shù)他汀類藥物通過肝臟細胞色素P-450同功酶（C

6、YP）進行代謝。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀是通過CYP3A4系統(tǒng)進行代謝，氟伐他汀主要通過CYP2C9系統(tǒng)進行代謝，普伐他汀不經(jīng)過CYP進行代謝，而是在肝細胞漿內(nèi)經(jīng)硫酸酯化代謝。 （2）藥物相互作用 他汀類藥物代謝主要由CYP酶系統(tǒng)催化，因此可能影響到CYP酶活性的藥物，包括酶的共同底物、誘導劑和抑制劑，均會和他汀類藥物在代謝過程中發(fā)生相互作用。表3 可能會增加他汀類藥物肌肉不良反應(yīng)危險性的CYP3A4底物/抑制劑類別主要藥物免疫抑制劑環(huán)孢素,他克莫司大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素,克拉霉素,紅霉素吡咯類抗真菌藥伊曲康唑,酮康唑鈣拮抗劑米貝地爾,地爾硫卓,維拉帕米蛋白酶抑制劑安普那韋,茚地那韋,奈非那

7、韋,利托那韋,沙奎那韋抗抑郁藥奈法唑酮勃起功能障礙治療藥西地那非抗凝抗栓藥華法林H2受體阻斷劑西咪替丁 上表列出的CYP3A4底物或抑制劑，均可能會上調(diào)他汀類藥物的濃度，增加他汀類藥物導致肌病或橫紋肌溶解的危險性。 CYP3A4酶誘導劑包括苯妥因鈉、苯巴比妥和利福平等，這類藥物可增加他汀類藥物在肝臟的代謝而使血藥濃度下調(diào)。 影響CYP2C9的藥物有華法林、雙氯芬酸和氟康唑等。 除CYP酶系統(tǒng)之外，還有一類膜轉(zhuǎn)運蛋白P-糖蛋白也是影響他汀類藥物代謝和生物利用度的重要因素。例如辛伐他汀和地高辛合用時會提高發(fā)生橫紋肌溶解的危險性，因為地高辛就是P-糖蛋白的底物。3毒副作用、療效及安全性的比較（1）毒

8、副作用 他汀類藥物的毒副作用大體相似，主要為抑制肝功能，0.4%1.9%患者肝轉(zhuǎn)氨酶可升高至正常3倍以上，其次是使CK升高，但肌病發(fā)生率不高。 從澳大利亞、美國、加拿大對他汀類藥物不良反應(yīng)的分析，可以看出，西立伐他汀肌病的發(fā)生率（6%9.4%）最高，其次是辛伐他?。?.1%3.3%），氟伐他汀較低（0.4%）。（2）療效比較 在調(diào)脂方面，以阿托伐他汀較為突出，其不僅能明顯降低TC及LDL-C，降低TG及升高HDL-C作用也優(yōu)于其他他汀類。 在非調(diào)脂方面，以普伐他汀較為突出，在改善血小板功能，抑制某些凝血因素，抑制炎癥和促進膠原組織生成比其他他汀類明顯。表4 他汀類藥物調(diào)脂療效比較(單位:mg)

9、阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀總膽固醇LDL-CHDL-CTG降低10202040-22%-27%45%10%15%1020404080-27%-34%48%10%20%204080-32%-41%48%15%25%4080-37%-48%48%20%30%80-42%-55%48%25%35%（3）安全性比較 普伐他汀經(jīng)過WOSCOPS、CARE和LIPID三個大規(guī)模臨床試驗，結(jié)果顯示普伐他汀組的肝功能損害及肌病發(fā)生率與對照組之間無明顯的差異。辛伐他汀、洛伐他汀經(jīng)過較大系列的臨床試驗驗證，也是很安全的。氟伐他汀和阿托伐他汀的安全性還有待于長期的大系列臨床試驗進行驗證。四、他汀類藥

10、物在特定心血管疾病高危人群中的應(yīng)用安全性1高血壓患者 他汀類藥物和鈣離子拮抗劑合用的安全性：地爾硫卓、維拉帕米和洛伐他汀、辛伐他汀聯(lián)用會引起橫紋肌溶解。氨氯地平與阿托伐他汀合用有良好的安全性。這促成FDA2004年2月通過輝瑞公司復(fù)方制劑Caduet（笨磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣）。 他汀類藥物和血管緊張素受體阻斷劑、ACEI及利尿劑等其他降壓藥合用的安全性：經(jīng)過不同規(guī)模的臨床研究，尚未有嚴重藥物相互作用的報道。2糖尿病患者 氟伐他汀和格列笨脲、格列美脲及甲磺丁脲合用均會發(fā)生相互作用，因為他們?nèi)叩拇x均與CYP2C9密切相關(guān)。 噻唑烷二酮（TZD）類胰島素增敏劑大多為CYP3A4的活性誘導劑

11、，和他汀類藥物合用會降低他汀類藥物的療效。 抗凝藥物氯比格雷和阿托伐他汀合用會影響阿托伐他汀的療效?？鼓幬锶A發(fā)林和2001年以前上市的所有他汀類藥物（包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀）合用時，都有橫紋肌溶解的病例報道。3器官移植患者 洛伐他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀都因為能和環(huán)孢素競爭CYP3A4酶系統(tǒng)，而會引起橫紋肌溶解。 普伐他汀和環(huán)孢素因為P-糖蛋白的轉(zhuǎn)運競爭機制而發(fā)生相互作用。 氟伐他汀由于代謝途徑的特殊性而較為安全。4艾滋病患者 他汀類藥物和蛋白酶抑制劑（PI）合用的安全性：目前的治療指南認為洛伐他汀和辛伐他汀不宜與PI同時使用，阿托伐他汀可以與利托那韋和沙奎那韋聯(lián)用，但需對CK水平等指標嚴格監(jiān)控。氟伐他汀不經(jīng)CYP3A4酶系統(tǒng)代謝，因此和某些PI聯(lián)用不良反應(yīng)風險相對較小。五、結(jié)語綜上所述，他汀類藥物憑借其突出的降血脂作用，可靠