華法林的用藥方法及注意事項

1、華法林的用藥方法及注意事項全網(wǎng)發(fā)布：2013-06-29 18:03發(fā)表者：王國勝607人已訪問華法林是目前國內(nèi)外最常用的長效抗凝藥，也是目前唯一在臨床使用的維生素K拮抗劑。 患者使用該藥后療效的個體差異甚大，因此需根據(jù)凝血相關(guān)的實驗室檢測結(jié)果，如國際標準化 比值(INR)隨時調(diào)整用藥劑量,如無條件監(jiān)測凝血相關(guān)的檢測指標，則不得給患者使用華法林， 否則可能造成出血等嚴重后果,甚至危及生命。華法林的藥理作用及使用方法華法林主要是干擾肝臟合成依賴于維生素K的凝血因子II、W、IX和X,從而抑制血液凝 固。因其是一種間接抗凝藥物，僅在體內(nèi)起效,在體外時無抗凝效果。凝血因子II、W、IX和 X的半衰期

2、分別為6、2030、4572和60小時。因此，口服華法林后至少需要3648小時才 能表現(xiàn)出抗凝作用。停藥后，以上各凝血因子的合成也需一段時間，因此凝血功能也需多日后 逐漸恢復(fù)。首次使用華法林的劑量為520 mg,此后每天的維持劑量為2.57.5 mg。開始使用華法林 時可與肝素或低分子量肝素合用，待華法林發(fā)揮作用后再停用肝素或低分子量肝素。調(diào)整華法 林劑量的目標就是要使患者的凝血酶原時間延長50%,活動度降至20%30%,INR維持在 2.03.0。開始服用華法林期間，需每日檢測凝血酶原時間，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整用藥劑量，待INR 維持在2.03.0后,可逐步減少檢測次數(shù)，并將檢測間隔逐漸延長至

3、3天、1周、2周，甚至4 周。如使用華法林期間出現(xiàn)藥物累積過量或不足,應(yīng)隨時對用藥量進行微調(diào)。因患者使用華法林的過程中表現(xiàn)出的個體差異非常大，且從開始使用至達到良好而穩(wěn)定 的凝血狀態(tài)約需2周，因此,不建議用華法林預(yù)防各種術(shù)后血栓性疾病。影響華法林抗凝作用的因素1.與華法林有協(xié)同作用的因素氟喹諾酮類抗菌藥加拿大藥物不良反應(yīng)公報(2004年第3期)稱，氟喹諾酮類抗菌藥和華 法林合用導(dǎo)致抗凝活性增高的病例屢有報道。氟喹諾酮類抗菌藥增加華法林抗凝作用的機制 有:氟喹諾酮類藥物將華法林從其所作用的蛋白結(jié)合位點上替換下來;抗生素會使產(chǎn)生維 生素K及凝血因子的腸道菌群數(shù)量減少;間接使華法林代謝速度減緩。多數(shù)

4、氟喹諾酮類抗菌 藥可抑制細胞色素P450介導(dǎo)的代謝反應(yīng)，從而降低部分經(jīng)此途徑代謝藥物的清除率,從而使 同時應(yīng)用的其他藥物，尤其是治療指數(shù)較低的藥物（如華法林）更容易表現(xiàn)出毒性反應(yīng)。聯(lián)用這 兩種藥的患者INR有時可高達50。因此，氟喹諾酮類抗菌藥可增強華法林或其衍生物的作用， 兩藥聯(lián)用時應(yīng)密切監(jiān)測患者的凝血酶原時間和INR,并隨時調(diào)整華法林用量，尤其是對老年患 者。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素澳大利亞藥物不良反應(yīng)公報稱，收到華法林與所有4種大環(huán)內(nèi)酯類抗 生素相互作用的報告（見表）。其中1例79歲女性患者加用紅霉素8天后死于廣泛出血。但與此相反，美國一項研究表明，服用華法林者加用阿奇霉素后，未見INR有顯著變

5、化。雖 然如此，對服用華法林同時使用阿奇霉素的患者仍應(yīng)加強監(jiān)測。曲馬多 澳大利亞藥物不良反應(yīng)監(jiān)測委員會曾收到11例服用華法林的患者加用曲馬多后 出現(xiàn)INR升高和發(fā)生出血的報告。這些患者在華法林用量不變的前提下,停用曲馬多后14 天,INR值即恢復(fù)至初始狀態(tài)。但另一項藥效學(xué)研究則顯示，19例用恒定劑量苯丙香豆素的患 者加用曲馬多后，僅2例INR顯著升高（分別升至6.0和7.3）,而全部患者INR平均值的改變 幅度無統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果提示，曲馬多對華法林抗凝作用的影響與少部分患者的代謝變異 有關(guān)。因此，用華法林治療的患者加用曲馬多后，應(yīng)在最初幾天至1周內(nèi)密切監(jiān)測INR,以防出 現(xiàn)嚴重凝血異常。魚

6、油 魚油是一種-3多不飽和脂肪酸，其可影響血小板聚集和（或）維生素K依賴性凝血 因子的功能，從而使血小板內(nèi)血栓素A2的含量降低。此外，其還可降低W因子水平，因此給服 用華法林的患者適當補充魚油可加強前者的抗凝作用。已有個案報告證實了上述結(jié)論?？沽字贵w可引起INR升高有報告指出，有些抗磷脂抗體綜合征患者長期服用華法林 后，INR值會顯著升高。在抗凝治療過程中，INR值常被用于評估患者的凝血狀態(tài),INR升高代 表凝血因子II、W和X的活性降低，但在極少數(shù)情況下,非維生素K依賴性抑制劑或干擾物質(zhì) 的存在會影響INR的檢測結(jié)果。此時，可直接測定凝血因子濃度評價華法林的抗凝效果。遺傳變異 美國華盛頓大

7、學(xué)的一項研究表明,CYP2C9*2和CYP2C9*3基因的表達產(chǎn)物為華 法林代謝過程中的關(guān)鍵酶，這兩個基因發(fā)生變異時，會增加華法林抗凝治療時的出血危險。另有個案報道稱，阿莫西林可引起INR值升高及血尿,干擾素可增加華法林的抗凝作用等。2.減弱華法林抗凝作用的藥物西洋參美國芝加哥大學(xué)Yuan等的一項隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗顯示，西洋參可削 弱華法林的抗凝作用。因此，建議醫(yī)師在給患者使用華法林前詳細詢問其是否服用過西洋參。利巴韋林 瑞典的Schulman報告，1例61歲的男性患者因曾接受心臟瓣膜置換術(shù)，長期服 用華法林治療，并因輸血感染丙型肝炎而服用利巴韋林治療。醫(yī)師發(fā)現(xiàn),該患者的華法林用量 需

8、增加40%才能維持理想的抗凝效果。此兩種藥物的相互作用機制尚不清楚，但仍建議在使用 利巴韋林期間每周至少檢測1次凝血酶原時間。華法林的治療窗很窄，任何對抗凝作用能產(chǎn)生輕微影響的因素均可能導(dǎo)致嚴重后果。因此, 如將華法林與其他藥物（如降壓藥等）合用的過程中不要輕易更改治療方案。因治療需要加用 其他藥物時,應(yīng)隨時監(jiān)測凝血酶原時間和（或）INR。長期服用華法林的并發(fā)癥出血出血是長期服用華法林最常見的不良反應(yīng)，尤其是對老年患者，大出血是很常見的 嚴重不良反應(yīng),但除外致死性事件后，華法林并未使很多患者出現(xiàn)長期后遺癥，且使用者卒中 的發(fā)生率很低，這足以證明華法林抗凝的有效性。澳大利亞Monash大學(xué)Joh

9、nson等的一項研 究表明，在服用華法林的老年房顫患者中，大出血發(fā)生率較高。研究者對228例年齡76歲房 顫患者的資料進行了回顧性分析,這些患者服用華法林的平均時間為28個月，其中男性占42%, 平均年齡81.1歲。結(jié)果顯示，共有41例患者發(fā)生53次大出血，年大出血發(fā)生率達10.0%,其 中24次（45.3%）為危及生命的大出血,5次（9.4%）為致死性大出血,而年卒中發(fā)生率僅為2.6%。出血是華法林服用過量或同時服用其他藥物影響的結(jié)果。如果華法林過量,或在服用華法 林期間發(fā)生其他出血性疾?。ㄈ顼B內(nèi)出血等），就需及時進行對抗治療。顱內(nèi)出血患者發(fā)病30 天內(nèi)的死亡率高達50%,對這類患者如用傳統(tǒng)

10、方法（如輸新鮮血液和維生素K對抗等）加以糾正 起效較慢,不能有效遏制血腫的擴大。美國梅奧醫(yī)院Meschia等報告，可靜脈推注重組凝血因 子Wa,安全迅速地對抗華法林的抗凝活性。研究者給7例中位年齡為87歲的顱內(nèi)出血患者靜 脈單次輸注了重組凝血因子Wa,從發(fā)病至給藥平均時間間隔為6.2小時。結(jié)果，重組凝血因子 Wa很快逆轉(zhuǎn)了華法林的抗凝活性,INR從治療前的2.7降至1.08。除2例患者在住院期間死 亡外，其余5例均生存。上述結(jié)果仍需在更大人群中行前瞻性研究加以證實。國內(nèi)也有長期服 用華法林引發(fā)腹腔出血及腸梗阻的報道。男性骨質(zhì)疏松性骨折 美國華盛頓大學(xué)Gage等的一項回顧性研究顯示，長期服用華法林 的男性房顫患者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險增加。該研究對4461例長期服用華法林（用藥時 間1年）的患者和7587例未接受華法林治療的對照者的資料進行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),長期服 用華法林者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險比未用華法林者高25%,且僅男性長期服用華法林后骨 折危險增加(OR=1.63),而女性服藥后并無相關(guān)危險(OR=1.05)。短期(1年)服藥者發(fā)