醫(yī)療健康行業(yè)mRNA疫苗：疫苗產(chǎn)業(yè)的新星

1、醫(yī)療健康mRNA 疫苗：疫苗產(chǎn)業(yè)的新星2020 年 3 月 21 日行業(yè)動態(tài)行業(yè)近況近期，Moderna 針對 COVID-19 的 mRNA-1273 疫苗完成首例患者給藥，復(fù)星與 BioNTech 約定在中國合作開發(fā)針對 COVID-19 的 BNT162 疫苗（mRNA 疫苗），引起了市場對 mRNA 疫苗的較大關(guān)注。對此，我們對 mRNA 的技術(shù)發(fā)展、優(yōu)勢、臨床進(jìn)展及重點公司進(jìn)行了梳理，供投資者參考。評論mRNA 疫苗用擁有較多優(yōu)勢。相比傳統(tǒng)疫苗（減毒、滅活、重組亞單位等疫苗）， mRNA 疫苗生產(chǎn)工藝簡單、無需細(xì)胞培養(yǎng)或動物源基質(zhì)、合成速度快、成本低。相比同屬核酸疫苗的 DNA 疫苗

2、，mRNA 疫苗發(fā)揮作用無需進(jìn)入細(xì)胞核，沒有整合至宿主基因組的風(fēng)險，且為一過性表達(dá)，半衰期可以通過修飾進(jìn)行調(diào)整。因此我們預(yù)計，mRNA 疫苗擁有明朗的發(fā)展前景。mRNA 疫苗有望在突發(fā)疫情中發(fā)揮重要作用。mRNA 疫苗由于合成工藝簡單、生產(chǎn)速度快，從基因測序至生產(chǎn)僅需數(shù)周的時間，因此在對時間要求比較緊急的疫情中有望發(fā)揮重要作用。在此次 COVID-19 疫情中，Moderna 的 mRNA-1273 是全球首個進(jìn)入臨床I 期試驗的疫苗，COVID-19 的基因序列于 2020 年 1 月 11 日公布，Moderna 于 1 月 13 日完成 mRNA 疫苗序列研究工作，2 月 7 日完成首批

3、樣品的制備，3 月 3 日開始 I 期臨床，3 月 16 日完成首例患者給藥。mRNA 疫苗也可對腫瘤疾病發(fā)揮作用。與傳統(tǒng)疫苗不同的是，mRNA 疫苗對非感染性疾病也可以發(fā)揮作用，腫瘤是 mRNA 疫苗應(yīng)用的重要領(lǐng)域之一。全球領(lǐng)先的 3 家 mRNA 疫苗公司，Moderna、BioNTech、CureVac 均在腫瘤領(lǐng)域建立了自己的產(chǎn)品線，包括針對個體的個性化腫瘤疫苗以及通用的腫瘤疫苗，部分已經(jīng)開展 I/II期臨床。風(fēng)險臨床進(jìn)展不及預(yù)期，人體內(nèi)臨床結(jié)果與動物、體外試驗相差較大，產(chǎn)品注冊緩慢鄒朋分析員SAC 執(zhí)證編號：S0080513090001 SFC CE Ref：BCC313 HYPER

4、LINK mailto:peng.zou peng.zou趙利建聯(lián)系人SAC 執(zhí)證編號：S0080118090075 HYPERLINK mailto:Lijian.Zhao Lijian.Zhao滬深300中金醫(yī)療健康127相對值(%)11810910091822019-032019-062019-092019-122020-03目標(biāo)P/E (x)股票名稱評級價格 2020E 2021E中金一級行業(yè)醫(yī)療健康相關(guān)研究報告樂普醫(yī)療-A | 藥械降價背景下，探尋長期成長價值(2020.03.20)華潤三九-A | 業(yè)績低于預(yù)期，主要因 4Q19 計提商譽減值 1.9 億元 (2020.03.20)

5、阿里健康-H | 疫情期間彰顯全生態(tài)發(fā)展模式，再次換帥推進(jìn)創(chuàng)新升級 (2020.03.17)科倫藥業(yè)-A | 厚積薄發(fā)，創(chuàng)新轉(zhuǎn)型 (2020.03.16)醫(yī)療健康 | “醫(yī)+藥+險”全鏈路在線化，推進(jìn)藥品追溯體系搭建 (2020.03.15)醫(yī)療健康 | 全球經(jīng)濟動蕩下，尋找價值投資的確定性(2020.03.15)資料來源：萬得資訊、彭博資訊、中金公司研究部mRNA 疫苗技術(shù)發(fā)展早期技術(shù)缺陷使 mRNA 疫苗研究進(jìn)展緩慢。1990 年，Wolff 等人發(fā)現(xiàn)在小鼠肌肉組織中注射含有特定基因的質(zhì)粒 DNA 或 mRNA，小鼠組織局部會產(chǎn)生該基因編碼的蛋白產(chǎn)物，此后多項研究發(fā)現(xiàn)用核酸免疫動物，可以誘

6、導(dǎo)機體產(chǎn)生針對該核酸編碼抗原的免疫力。但由于 mRNA 不穩(wěn)定、在組織內(nèi)易被降解、細(xì)胞吸收率較低等缺陷，其研發(fā)進(jìn)展緩慢，更多研究放在 DNA 疫苗領(lǐng)域。圖表 1: mRNA 疫苗技術(shù)發(fā)展歷程資料來源：PubMed，中金公司研究部mRNA 疫苗發(fā)揮作用需要克服多重阻礙。mRNA 疫苗注射至機體內(nèi)后，1）首先需要從細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，但是 mRNA 疫苗穩(wěn)定性差，且細(xì)胞內(nèi)外均含有較多核酸酶，mRNA 疫苗需要特定的保護以避免被降解，且需要一定的幫助提高通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞的效率。2） mRNA 疫苗通常以內(nèi)涵體的形式進(jìn)入細(xì)胞，但要發(fā)揮作用需要進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，因此需要從內(nèi)涵體中釋放并避免過早被降解，其翻譯

7、表達(dá)過程也需要一些工具的調(diào)節(jié)才能有效的發(fā)揮。圖表 2: mRNA 疫苗作用過程資料來源： PubMed，中金公司研究部新技術(shù)發(fā)展使得 mRNA 疫苗重新得到重視。21 世紀(jì)后，mRNA 合成、修飾和遞送技術(shù)的發(fā)展使得克服 mRNA 疫苗上述缺陷成為可能，mRNA 疫苗的研發(fā)重新得到重視。mRNA疫苗是在體外合成含有編碼特定抗原的 mRNA 序列，然后將 mRNA 導(dǎo)入至機體內(nèi)，宿主細(xì)胞攝取 mRNA 后，mRNA 即在宿主細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行翻譯表達(dá)，合成抗原蛋白，即可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生針對該抗原的免疫應(yīng)答，從而產(chǎn)生免疫保護。mRNA 疫苗的生產(chǎn)過程如下。圖表 3: mRNA 疫苗生產(chǎn)過程資料來源： PubM

8、ed，中金公司研究部mRNA 疫苗擁有較多優(yōu)勢mRNA 疫苗擁有較多優(yōu)勢。相比傳統(tǒng)疫苗，mRNA 疫苗生產(chǎn)工藝簡單、無需細(xì)胞培養(yǎng)或動物源基質(zhì)、合成速度快（從基因測序至生產(chǎn)只需要數(shù)周的時間）、成本低。相比 DNA 疫苗，mRNA 疫苗無需進(jìn)入細(xì)胞核，沒有整合至宿主基因組的風(fēng)險，且為一過性表達(dá)，可通過正常生理代謝過程降解，半衰期可以通過修飾進(jìn)行調(diào)整。圖表 4: mRNA 疫苗較傳統(tǒng)疫苗的優(yōu)劣勢優(yōu)勢劣勢化學(xué)合成制備，無需雞蛋和細(xì)胞培 人體內(nèi)穩(wěn)定性較差養(yǎng)生產(chǎn)速度快，易于放大人體內(nèi)免疫原性的臨床證據(jù)尚較少無感染性、可通過正常生理過程代 細(xì)胞外mRNA有潛在毒性謝在人體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，可以同時刺 需要特殊的

9、遞送技術(shù)激機體產(chǎn)生固有免疫和特異免疫反可以表達(dá)多種抗原資料來源：PubMed，中金公司研究部核苷酸修飾可能引起潛在的毒性圖表 5: mRNA 疫苗和 DNA 疫苗對比的優(yōu)劣勢DNARNA需要整合至宿主基因組，可能導(dǎo)致突變和降低染色體穩(wěn)定性無需整合至宿主基因組與宿主基因整合疫苗遞送需要傳過細(xì)胞膜和細(xì)胞核膜只需穿過細(xì)胞膜蛋白表達(dá)長時間表達(dá)（數(shù)月至數(shù)年）一過性表達(dá)，可通過正常生理過程代謝，半衰期可調(diào)節(jié)免疫刺激性較強，會影響mRNA穩(wěn)定性和免疫刺激性免疫刺激性較小資料來源：PubMed，中金公司研究部翻譯表達(dá)效率，但目前mRNA疫苗的免疫刺激性可以調(diào)節(jié)傳統(tǒng) mRNA 疫苗和自我擴增 mRNA 疫苗mR

10、NA 疫苗可分為傳統(tǒng) mRNA 疫苗和自我擴增 mRNA 疫苗。目前有兩種形式的 mRNA 疫苗，傳統(tǒng)的 mRNA 疫苗（Conventional mRNA）的開放閱讀框（open reading frame，ORF）只含有編碼抗原的基因；自我擴增型 mRNA 疫苗（Self-amplifying mRNA，SAM）的 ORF不僅包含編碼抗原的基因，還包括 RNA 擴增需要的非結(jié)構(gòu)蛋白，可以使 mRNA 進(jìn)行擴增，增加目的抗原的表達(dá)量。除 ORF 外，兩種疫苗均含有由 5非翻譯區(qū)（untranslated region， UTR）、3非翻譯區(qū)、5帽子結(jié)構(gòu)（Cap）和多聚腺苷酸尾巴（Poly-A

11、5UTR 和 3UTR 中的調(diào)節(jié)元件可以增強 mRNA 的穩(wěn)定性，并提高 mRNA 的翻譯效率。Cap 可以使得 mRNA 沿著正確的方向進(jìn)行翻譯，并增強 mRNA 的穩(wěn)定性。Poly-A 一般為 100-250 個 bp 長度，其可以增強 mRNA 的穩(wěn)定性和翻譯效率。圖表 6: 傳統(tǒng) mRNA 疫苗和自我擴增 mRNA 疫苗作用機理資料來源： PubMed，中金公司研究部圖表 7：傳統(tǒng) mRNA 疫苗和自我擴增 mRNA 疫苗優(yōu)劣勢對比mRNA疫苗種類 優(yōu)勢劣勢傳統(tǒng)mRNARNA序列長度更短 可以進(jìn)行核苷酸修飾 mRNA直接表達(dá)抗原核苷酸修飾可能產(chǎn)生潛在毒性表達(dá)持續(xù)時間短需要更高的有效劑量

12、抗原表達(dá)時間更長，增強抗原表 自我擴增可能引起潛在炎癥反自我擴增mRNA 更低的有效劑量，安全性更好序列更長導(dǎo)致生產(chǎn)難度提高具有內(nèi)在佐劑效應(yīng)病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白可能與宿主 自我擴增可能導(dǎo)致宿主細(xì)胞凋亡資料來源：PubMed，中金公司研究部脂質(zhì)體載體的研究對 mRNA 疫苗發(fā)展有重要的促進(jìn)作用新的工具改善 mRNA 疫苗性能。由于 mRNA 自身的穩(wěn)定性差，易被組織內(nèi)的核酸酶降解；且進(jìn)入細(xì)胞的效率較低；翻譯效率較低，這些缺陷最開始限制了 mRNA 疫苗的應(yīng)用。但近十年來，新的技術(shù)發(fā)展逐漸產(chǎn)生了針對這些缺陷的方法，包括增強 mRNA 的穩(wěn)定性和翻譯效率、調(diào)節(jié) mRNA 疫苗的免疫原性等；主要的工具有

13、mRNA 疫苗的遞送載體、5UTR和 3UTR 的調(diào)節(jié)元件、Cap 結(jié)構(gòu)、Poly-A、codon optimization 以及給藥方式的選擇等。領(lǐng)先的 mRNA 疫苗廠商在載體、結(jié)構(gòu)元件等方面進(jìn)行了專利布局。載體：通過將 mRNA 裝配在載體中，可以避免 mRNA 進(jìn)入細(xì)胞過程中過快的被體內(nèi)的核酸酶降解，并且脂質(zhì)體載體有助于將 mRNA 輸送至細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行翻譯表達(dá)。核苷酸修飾：可以降低人體對 mRNA 的固有免疫反應(yīng)。Codon modification（密碼子修飾）：將 mRNA 中較為罕見的密碼子換為更常見的同義密碼子，可以提高蛋白表達(dá)量。5UTR 和 3UTR：其中的一些調(diào)節(jié)元件可以增

14、強 mRNA 的穩(wěn)定性，并提高 mRNA 的翻譯效率，延長 mRNA 的半衰期。Cap：可以增強 mRNA 的穩(wěn)定性和提高蛋白表達(dá)量。Poly-A：其可以增強 mRNA 的穩(wěn)定性和翻譯效率。遞送載體的研究對 mRNA 疫苗的發(fā)展起著非常重要的作用。遞送載體對改善 mRNA 疫苗的穩(wěn)定性和翻譯效率有非常重要的作用，遞送載體可分為病毒載體和非病毒載體。病毒載體由于本身有免疫原性會影響疫苗的使用；非病毒載體中以脂質(zhì)體應(yīng)用的最為廣泛，主要包陽離子括脂質(zhì)體復(fù)合物（lipoplex，LP）、脂質(zhì)體聚合物（lipopolyplex，LPR）、脂質(zhì)體納米粒（lipid nanoparticle，LNP）、陽離

15、子納米乳（cationic nanoemulsion，CNE）等。圖表 8：不同脂質(zhì)體載體對比資料來源：PubMed，中金公司研究部脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)具有明顯的優(yōu)勢。脂質(zhì)體在 mRNA 疫苗的遞送中發(fā)揮著重要的作用，其主要有以下優(yōu)勢：1）脂質(zhì)體為囊狀，可以將 mRNA 包括在空腔中，避免被核酸酶降解； 2）脂質(zhì)體性狀與細(xì)胞膜相似，可以提高疫苗進(jìn)入細(xì)胞的效率；3）脂質(zhì)體可以促進(jìn) mRNA從內(nèi)涵體中釋放至細(xì)胞質(zhì)中；4）易于量產(chǎn)。多款 mRNA 疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床階段腫瘤是 mRNA 疫苗應(yīng)用的重要領(lǐng)域之一。由于傳統(tǒng)疫苗無法對非感染性疾病發(fā)揮作用，如腫瘤等疾病，而 mRNA 疫苗可以在非感染性疾病中發(fā)揮作

16、用，因此非感染性疾病是 mRNA 應(yīng)用的重要領(lǐng)域之一，其中腫瘤是 mRNA 疫苗廠商最關(guān)注的領(lǐng)域之一。BioNTech針對黑色素瘤、乳腺癌的 mRNA 疫苗均在 I 期臨床中；CureVac 針對非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌的 mRNA 疫苗均已完成 I/II 期臨床；Moderna 針對黑色素瘤的 mRNA 疫苗已經(jīng)開展II 期臨床；Tuebingen 大學(xué)針對黑色素瘤的 mRNA 疫苗已經(jīng)完成 I/II 期臨床。圖表 9：全球針對腫瘤的臨床階段 mRNA 疫苗研發(fā)進(jìn)展公司/研究者疫苗種類（給藥方式）適應(yīng)癥臨床進(jìn)展個性化腫瘤疫苗黑色素瘤臨床II期BioNTechLiposome- complexe

17、d TAA mRNA 黑色素瘤、前列腺癌、HPV+16型頭 臨床I期(i.v.)頸癌、三陰性乳腺癌、卵巢癌瘤內(nèi)免疫療法實體瘤臨床I期CureVacRNActive TAA mRNA (i.d.)非小細(xì)胞肺癌臨床I期RNActive TAA mRNA (i.d.)黑色素瘤、腺樣囊性癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、頭頸癌臨床I期Moderna個性化腫瘤疫苗黑色素瘤臨床II期KRAS腫瘤疫苗非小細(xì)胞肺癌臨床I期Autologous tumour mRNA with黑色素癌臨床I/II期GM-CSF protein (i.d. and s.c.)Tubingen大學(xué) Protamine- complexed TA

18、AmRNA with GM-CSF protein (i.d. 黑色素癌臨床I/II期and s.c.)Florida大學(xué)RNActive TAA mRNA (i.d.)前列腺癌臨床I/II期注：截至 2020 年 3 月，僅列示部分主要疫苗的臨床試驗資料來源：公司官網(wǎng)，ClinicalTrials, PubMed，中金公司研究部mRNA 疫苗是首個進(jìn)入臨床的 COVID-19 疫苗。相比傳統(tǒng)疫苗，mRNA 疫苗的生產(chǎn)速度快，有望在大型傳染病的防控中發(fā)揮重要作用。以此次的 COVID-19 疫情為例，最先進(jìn)入臨床試驗的疫苗為 Moderna 的 mRNA 疫苗，COVID-19 的基因序列于

19、2020 年 1 月 11 日公布，Moderna 于 1 月 13 日完成 mRNA 疫苗序列研究工作，2 月 7 日完成首批樣品的制備，3月 3 日開始 I 期臨床，3 月 16 日完成首例患者給藥。除此外，多款針對感染性疾病的 mRNA 疫苗也進(jìn)入臨床階段。CureVac 兩款狂犬病 mRNA疫苗在 I 期臨床。Moderna 兩款流感疫苗（H10N8、H7N9）、RSV 疫苗、hMPV/PIV3 疫苗、 COVID-19 疫苗、Chikungunya 病毒、Zika 病毒疫苗在 I 期臨床，CMV 疫苗進(jìn)入 II 期臨床等。圖表 10：全球針對感染性疾病的臨床階段 mRNA 疫苗研發(fā)進(jìn)

20、展注：截至 2020 年 3 月，僅列示部分主要疫苗的臨床試驗資料來源：公司官網(wǎng)，ClinicalTrials, PubMed，中金公司研究部重點公司簡介現(xiàn)在全球已經(jīng)有多家企業(yè)在進(jìn)行 mRNA 疫苗的研發(fā)，其中較為領(lǐng)先的是 Moderna、 BioNTech、CureVac 等，幾家企業(yè)的簡要情況如下表所示。圖表 11：全球主要的 mRNA 疫苗研發(fā)企業(yè)公司/研究者成立時間地點研究領(lǐng)域合作者M(jìn)oderna2010美國癌癥、罕見病、心血管疾病、感染性疾病阿斯利康、默沙東、VertexBioNTech2008德國癌癥、感染性疾病基因泰克/羅氏公司、賽諾菲、拜耳CureVac2000德國感染性疾病，

21、癌癥，罕見疾病勃林格殷格翰、賽諾菲、Acuitas-GSK-自我擴增mRNA (SAM)(alphavirus replicon)Argos Therapeutics1997美國mRNA neoantigens (Arcelis-平臺)eTheRNA Immunotherapies2013比利時癌癥、感染性疾病Shire資料來源：公司官網(wǎng)，PubMed，中金公司研究部ModernaModerna 一直專注于 mRNA 相關(guān)藥物和疫苗的研發(fā)，現(xiàn)已有成熟的生產(chǎn)設(shè)施，公司有豐富的研發(fā)管線，現(xiàn)共有 24 個候選藥物/疫苗，治療領(lǐng)域涵蓋了感染性疾病、腫瘤免疫治療、罕見病、心血管疾病和自身免疫疾病等，14

22、 個已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。公司與 AZ、MSD、 Vertex 等藥企建立了研發(fā)合作。公司采用的藥物遞送技術(shù)為脂質(zhì)體納米粒（LNP），可以提高 mRNA 進(jìn)入細(xì)胞和釋放至細(xì)胞質(zhì)的效率。公司也開發(fā)了一種改進(jìn)的尿嘧啶核苷酸，可以降低人體固有免疫反應(yīng)系統(tǒng)對 mRNA 的識別。公司在 mRNA 結(jié)構(gòu)元件、核苷酸修飾、藥物遞送技術(shù)等方面均獲得了專利。公司較為領(lǐng)先的 CMV 疫苗、一款針對黑色素瘤的個性化腫瘤疫苗已經(jīng)進(jìn)入 II 期臨床， Moderna 兩款流感疫苗（H10N8、H7N9）、RSV 疫苗、hMPV/PIV3 疫苗、COVID-19 疫苗、 Chikungunya 病毒、Zika 病毒疫苗以及針

23、對 KRAS 突變的腫瘤疫苗在 I 期臨床，值得后續(xù)跟蹤。圖表 12: Moderna 研發(fā)管線類別ID適應(yīng)癥臨床前臨床I期臨床II期臨床III期及商業(yè)化階段公司權(quán)利核心品種mRNA-1647CMV全球mRNA-1893Zika全球mRNA-1172RSVmRNA-1777RSVMSD需向公司支付里程碑及銷售分成全球預(yù)防性疫苗mRNA-1653hMPV/PIV3全球mRNA-1345RSV全球mRNA-1851H7N9流感全球mRNA-1189EBV全球mRNA-1273SARS-CoV-2全球mRNA-1944AZD7970全身分泌及細(xì)胞表面療mRNA-3630法mRNA-6981Chiku

24、ngunya病毒松弛素 心臟衰竭-GAL法布瑞氏癥PD-L1自身免疫性肝炎IL-2自身免疫性疾病全球美國銷售利潤平分，阿斯利康需向公司支付美國地區(qū)以外銷售分成 全球全球mRNA-6231全球探索階段品種癌癥疫苗mRNA-4157PCV公司與MSD平分全球銷售利潤mRNA-5671mRNA-2416瘤內(nèi)腫瘤免疫mRNA-2752mRNA-3704CRC、NSCLC、胰腺癌OX40L實體腫瘤、淋巴瘤OX40L/IL-23/IL-36實體腫瘤、淋巴瘤IL-12實體腫瘤VEGF-A心肌缺血MUT甲基丙二酸血癥PCCA/PCCB丙酸血癥PAH苯丙酮尿癥G6Pase龐貝氏癥公司與MSD平分全球銷售利潤全球

25、全球MEDI1191局部再生療法AZD8601美國銷售利潤平分，阿斯利康需向公司支付美國地區(qū)以外銷售分成 阿斯利康需向公司支付里程碑及銷售分成全球全球全身細(xì)胞內(nèi)療法mRNA-3927mRNA-3283全球mRNA-3745全球注：截至 2020 年 3 月資料來源：公司官網(wǎng)，中金公司研究部BioNTechBioNTech 也是全球領(lǐng)先的 mRNA 藥物/疫苗研發(fā)企業(yè)，公司擁有多個技術(shù)平臺，除 mRNA藥物/疫苗外，公司還有細(xì)胞治療、抗體藥物、小分子免疫調(diào)節(jié)劑等藥物研發(fā)平臺。BioNTech目前有 20 余個候選藥物，主要關(guān)注腫瘤、罕見病和感染性疾病等領(lǐng)域，mRNA 藥物/疫苗共 19 個，其中

26、 7 個進(jìn)入臨床階段。公司在德國有 3 個通過 GMP 認(rèn)證的生產(chǎn)設(shè)施。2020年 3 月，公司宣布和 Pfizer、復(fù)星合作開發(fā)針對 COVID-19 的 mRNA 疫苗（BNT162），預(yù)計 4 月份進(jìn)入臨床。在 mRNA 疫苗產(chǎn)品中，公司既有可供不同人使用的通用型腫瘤疫苗，也有針對每個患者的個性化腫瘤疫苗。公司采用的藥物遞送技術(shù)主要為脂質(zhì)體，包括脂質(zhì)體復(fù)合物、脂質(zhì)體納米粒等。公司在 mRNA 結(jié)構(gòu)元件、藥物遞送技術(shù)方面也都取得了專利。FixVac：針對突變率較低的腫瘤，多數(shù)患者擁有相同的腫瘤抗原，因此公司開發(fā)了不同患者均可使用的通用型腫瘤疫苗，一款通用型疫苗含有多個特定的腫瘤抗原組合。基

27、于該技術(shù)平臺開發(fā)的針對黑色素瘤、前列腺癌、HPV16+頭頸癌、三陰乳腺癌、卵巢癌等的疫苗已經(jīng)進(jìn)入 I 期臨床。iNeST：針對突變率較高的腫瘤，由于腫瘤突變率較高，不同患者之間異質(zhì)性較高，因此公司開發(fā)了針對特定患者的個性化腫瘤疫苗，先收集患者的標(biāo)本，進(jìn)行基因測序并預(yù)測出腫瘤抗原，然后合成相應(yīng)的 mRNA。最高可表達(dá) 20 種抗原，針對該技術(shù)平臺開發(fā)的針對黑色素瘤的疫苗已經(jīng)進(jìn)入 II 期臨床，多款實體瘤在 I 期臨床。Intratumoral Immunotherapy：該類 mRNA 疫苗主要編碼細(xì)胞因子，在瘤體內(nèi)注射，可以促進(jìn)腫瘤組織的固有和特異性免疫反應(yīng)，改善腫瘤組織的微環(huán)境。目前有一款針

28、對多個實體瘤的產(chǎn)品（表達(dá) IL-12、IL15、GM-CSF、IFN-等）進(jìn)入 I 期臨床。RiboMabs：該平臺是利用 mRNA 翻譯表達(dá)蛋白的功能，在 mRNA 中導(dǎo)入編碼特定抗體的序列，利用機體自身細(xì)胞生產(chǎn)相應(yīng)抗體，相比在體外生產(chǎn)抗體藥物，該方法無需在體外進(jìn)行生產(chǎn)、純化等工作，更加方便。目前該平臺產(chǎn)品在臨床前階段。RiboCytokines：與 RiboMabs 類似，該平臺是針對細(xì)胞因子，傳統(tǒng)的體內(nèi)注射細(xì)胞因子的方法半衰期短、生物利用度低，該平臺利用機體自身細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子有望解決以上缺陷，可以在感染性疾病、自身免疫性疾病及腫瘤疾病等發(fā)揮作用。目前該平臺產(chǎn)品在臨床前階段。圖表 13:

29、 BioNTech 研發(fā)管線類別平臺候選產(chǎn)品適應(yīng)癥（靶點）臨床前臨床I期臨床II期臨床III期公司權(quán)利及合作方BNT111晚期黑色素瘤全球BNT112前列腺癌全球BNT113HPV16陽性頭頸癌全球FixVacBNT114三陰性乳腺癌全球BNT115卵巢癌全球BNT116mRNAINESTBNT122瘤內(nèi)免疫療法BNT131BNT141RiboMabsBNT142非小細(xì)胞肺癌多種實體瘤（免疫點抑制劑）實體瘤（IL-12sc, IL-15sushi, GM-CSF, IFN多種實體瘤多種實體瘤（CD3+CLDN6）多種實體瘤（IL-2）多種實體瘤（IL-7, IL- 2）多種實體瘤（CLDN6）

30、胰腺癌及其他癌癥（CLDN18.2）實體瘤全球基因泰克（全球銷售利潤五五分成）賽諾菲（全球銷售利潤一定比例分成）全球全球BNT151全球RiboCytokinesBNT152、BNT153全球BNT211全球CAR-T細(xì)胞工程細(xì)胞療法BNT212全球未披露禮來TCRs細(xì)胞篩選階段全部腫瘤多種實體瘤（PD-L1Next-Gen CP免疫調(diào)制劑GEN1046（BNT311）4-1BB）抗體GEN1042（BNT312） 多種實體瘤（CD404-全球Genmab（全球銷售利潤五五分成）全球1BB）靶向癌癥抗體 BNT321（MVT-5873）胰腺癌（sLe）全球SMM Toll型結(jié)合受體BNT411

31、實體瘤（TLR7）全球BNT161流感BNT162COVID-19傳染病免疫療法細(xì)胞篩選階段十余種適應(yīng)癥輝瑞復(fù)星醫(yī)藥（中國）BioNTech（除中國外全球）PennmRNA細(xì)胞篩選階段HIV蓋茨基金會細(xì)胞篩選階段肺結(jié)核BNT171未披露罕見疾病治療細(xì)胞篩選階段超過4中罕見病蓋茨基金會基因泰克（全球銷售利潤五五分成）基因泰克（全球銷售利潤五五分成）注：截至 2020 年 3 月資料來源：公司官網(wǎng)，中金公司研究部CureVacCureVac 一直專注于 mRNA 藥物/疫苗的研發(fā)，主要關(guān)注腫瘤、感染性疾病和罕見病。 CureVac 全球首家建立符合 GMP 標(biāo)準(zhǔn)的 RNA 生產(chǎn)線的公司，目前有 1

32、2 個候選藥物，3 個進(jìn)入臨床階段。公司與 Eli Lilly、BI 等大型藥企建立和研發(fā)合作。公司最初采用的藥物遞送技術(shù)為魚精蛋白，但由于效果不佳，后轉(zhuǎn)為脂質(zhì)體納米粒。公司在 mRNA 結(jié)構(gòu)元件部分也取得了專利。CureVac 現(xiàn)有針對腫瘤的 CVB108、CV9202 以及針對狂犬病的 CV7202 進(jìn)入 I 期臨床階段。圖表 14: CureVac 研發(fā)管線Cas9基因編輯（肝）CRISPR罕見?。ǜ危?罕見病編碼抗體的mRNA-未披露（眼、肺部疾病）-蓋茨基金會-CEPI多種適應(yīng)癥（瘧疾、輪狀病毒、流行性感冒）-CV7301（流感）預(yù)防傳染病疫苗-CV7202（狂犬?。㎜UDWIG、勃

33、林格殷格翰CV9202（非小細(xì)胞肺癌）禮來腫瘤抗原（5個項目，靶點未披露）腫瘤-CV8102（黑色素瘤、腺樣囊性癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、頭頸癌）CV0903（實體瘤）臨床前藥物發(fā)現(xiàn) 臨床前藥物開發(fā)臨床I期臨床II期合作者產(chǎn)品名稱類別注：截至 2020 年 3 月資料來源：公司官網(wǎng)，中金公司研究部應(yīng)用前景及風(fēng)險mRNA 疫苗應(yīng)用前景廣闊。理論上 mRNA 擁有合成任意一種蛋白的潛能，在解決 mRNA的穩(wěn)定性和遞送問題后，除了用作疫苗，mRNA 也可作為蛋白質(zhì)補充或替代療法治療其他多種疾病，因此，對于傳統(tǒng)疫苗無力應(yīng)對的多種新型病毒、癌癥、代謝性疾病等，mRNA疫苗均有巨大的應(yīng)用潛力。另外在癌癥基因測序

34、和抗原新表位發(fā)現(xiàn)技術(shù)發(fā)展的基礎(chǔ)上，mRNA 疫苗也可以針對腫瘤患者進(jìn)行個性化治療。但 mRNA 疫苗的發(fā)展也存在一些風(fēng)險。目前 mRNA 疫苗的安全性和有效性證據(jù)多來自動物及體外試驗，人體內(nèi)只有較少的 I、II 期臨床證據(jù)，人體環(huán)境和動物/體外試驗有較大差異，人體內(nèi)的有效性是否達(dá)到理想水平仍有待進(jìn)一步探索；此外對 mRNA 的副作用也要密切關(guān)注，如局部和全身炎癥、藥物的生物分布、免疫原的持續(xù)表達(dá)、刺激抗體的自激活，還有非原生核苷酸及載體引入的成分所具有的潛在毒性等；此外，目前藥品監(jiān)管部門對 mRNA 藥物/疫苗還未出具特定的指導(dǎo)原則。法律聲明一般聲明本報告由中國國際金融股份有限公司（已具備中國

35、證監(jiān)會批復(fù)的證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格）制作。本報告中的信息均來源于我們認(rèn)為可靠的已公開資料，但中國國際金融股份有限公司及其關(guān)聯(lián)機構(gòu)（以下統(tǒng)稱“中金公司”）對這些信息的準(zhǔn)確性及完整性不作任何保證。本報告中的信息、意見等均僅供投資者參考之用，不構(gòu)成對買賣任何證券或其他金融工具的出價或征價或提供任何投資決策建議的服務(wù)。該等信息、意見并未考慮到獲取本報告人員的具體投資目的、財務(wù)狀況以及特定需求，在任何時候均不構(gòu)成對任何人的個人推薦或投資操作性建議。投資者應(yīng)當(dāng)對本報告中的信息和意見進(jìn)行獨立評估，自主審慎做出決策并自行承擔(dān)風(fēng)險。投資者在依據(jù)本報告涉及的內(nèi)容進(jìn)行任何決策前，應(yīng)同時考量各自的投資目的、財務(wù)狀況和特

36、定需求，并就相關(guān)決策咨詢專業(yè)顧問的意見對依據(jù)或者使用本報告所造成的一切后果，中金公司及/或其關(guān)聯(lián)人員均不承擔(dān)任何責(zé)任。本報告所載的意見、評估及預(yù)測僅為本報告出具日的觀點和判斷，相關(guān)證券或金融工具的價格、價值及收益亦可能會波動。該等意見、評估及預(yù)測無需通知即可隨時更改。在不同時期，中金公司可能會發(fā)出與本報告所載意見、評估及預(yù)測不一致的研究報告。本報告署名分析師可能會不時與中金公司的客戶、銷售交易人員、其他業(yè)務(wù)人員或在本報告中針對可能對本報告所涉及的標(biāo)的證券或其他金融工具的市場價格產(chǎn)生短期影響的催化劑或事件進(jìn)行交易策略的討論。這種短期影響的分析可能與分析師已發(fā)布的關(guān)于相關(guān)證券或其他金融工具的目標(biāo)價

37、、評級、估值、預(yù)測等觀點相反或不一致，相關(guān)的交易策略不同于且也不影響分析師關(guān)于其所研究標(biāo)的證券或其他金融工具的基本面評級或評分。中金公司的銷售人員、交易人員以及其他專業(yè)人士可能會依據(jù)不同假設(shè)和標(biāo)準(zhǔn)、采用不同的分析方法而口頭或書面發(fā)表與本報告意見及建議不一致的市場評論和/或交易觀點。中金公司沒有將此意見及建議向報告所有接收者進(jìn)行更新的義務(wù)。中金公司的資產(chǎn)管理部門、自營部門以及其他投資業(yè)務(wù)部門可能獨立做出與本報告中的意見不一致的投資決策。除非另行說明，本報告中所引用的關(guān)于業(yè)績的數(shù)據(jù)代表過往表現(xiàn)。過往的業(yè)績表現(xiàn)亦不應(yīng)作為日后回報的預(yù)示。我們不承諾也不保證，任何所預(yù)示的回報會得以實現(xiàn)。分析中所做的預(yù)測可能是基于相應(yīng)的假設(shè)。任何假設(shè)的變化可能會顯著地影響所預(yù)測的回報。本報告提供給某接收人是基于該接收人被認(rèn)為有能力獨立評估投資風(fēng)險并就投資決策能行使獨立判斷。投資的獨立判斷是指，投資決策是投資者自身基于對潛在投資的目標(biāo)、需求、機會、風(fēng)險、市場因素及其他投資考慮而獨立做出的。本報告由受香港證券和期貨委員會監(jiān)管的中國國際金融香港證券有限公司（“中金香港”）于香港提供。香港的投資者若有任何關(guān)于中金公司研究報告的問題請直接聯(lián)系中金香港的銷售交易代表。本報告作者所持香港證監(jiān)會牌照的牌照編號已披露在報告首頁的作者姓