藥品質(zhì)量管理與質(zhì)量控制課件

1、 藥品質(zhì)量管理&質(zhì)量控制8/26/20221藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程是指為了確保藥品質(zhì)量萬無一失，綜合運用藥學(xué)、工程學(xué)、管理學(xué)及相關(guān)的科學(xué)理論和技術(shù)手段，對生產(chǎn)中影響藥品質(zhì)量的各種因素進行具體的規(guī)范化控制的過程。8/26/20222 藥品的特殊性 藥品的專屬性對癥治療,患什么病用什么藥,較難互相替代藥品的復(fù)雜性要在種類繁多的藥品中選擇對癥藥品非常復(fù)雜,稍有不慎就會造成嚴重后果藥品的兩重性防病治病不良反應(yīng)8/26/20223藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理是一個復(fù)雜的體系，是一個大的系統(tǒng)工程。至少包括五個子系統(tǒng)，從藥品的研究(GLP/GCP)開始，經(jīng)過生產(chǎn)(GMP/GAP)、經(jīng)營(GSP)、使用(GUP

2、)、最后是藥品上市后的再評價(ADR)。只有這五個階段的質(zhì)量都得到可靠的保證，整個藥品的質(zhì)量才可萬無一失。它們構(gòu)成了藥品質(zhì)量管理的完整鏈環(huán)。8/26/20225藥品質(zhì)量管理體系臨床前階段： 化學(xué) 藥學(xué) 毒理學(xué)臨床階段：一期(確認藥學(xué)作用和安全性)二期(劑量研究，50-100病例)三期(對照試驗，500-5000病例) 藥政審查(資料和工廠)生產(chǎn) / 四期臨床商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)銷商藥政檢查醫(yī)藥 / 消費者 GLP 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 GCP藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范GMP / GCPGMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范GUP 醫(yī)療機構(gòu)制劑配制管理規(guī)范G

3、PP 優(yōu)良藥房工作規(guī)范新藥證書 生產(chǎn)許可證批準/轉(zhuǎn)正8/26/20226質(zhì)量管理概述8/26/20227質(zhì)量的定義與概念一組固有特性滿足要求的程度(ISO 9000:2000)。特性：可區(qū)分的特征，可以是固有的或賦予，可以是定 性或定量的。要求：明示的、通常隱含的或必須履行的需求或期望。8/26/20228質(zhì)量管理的發(fā)展歷程質(zhì)量檢驗階段 事后檢驗(20世紀初至30年代末)統(tǒng)計質(zhì)量管理(SQC)階段 過程控制(20世紀40-50年代) 最終檢驗 事前預(yù)防全面質(zhì)量管理(TQM)階段 過程控制(20世紀60年代至今) 最終檢驗 8/26/202210質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制（QC）定義： 質(zhì)量管理

4、的一部分，致力于滿足質(zhì)量要求。 ISO 9000:2000 質(zhì)量控制的目標就是確保產(chǎn)品的質(zhì)量能滿足顧客、法律 法規(guī)等方面所提出的質(zhì)量要求（如適用性、可靠性、安 全性等）。8/26/202212質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量保證（QA）定義： 質(zhì)量管理的一部分，致力于提高質(zhì)量要求會得到滿足的信任。 ISO 9000:2000 隨著技術(shù)的發(fā)展，許多產(chǎn)品的質(zhì)量性能已不能僅僅通過檢驗來鑒定。企業(yè)必須通過各種質(zhì)量活動，對產(chǎn)品設(shè)計、生產(chǎn)等各環(huán)節(jié)進行管理，使客戶建立信心，相信提供的產(chǎn)品能達到所規(guī)定的質(zhì)量要求。8/26/202214質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量保證職責（GMP）：文件管理決定物料和中間產(chǎn)品的使用審核批生產(chǎn)記

5、錄，決定成品的釋放適合不合格品處理程序?qū)徍?、校對藥品標簽、說明書藥品質(zhì)量投訴處理供應(yīng)商質(zhì)量審計組織企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量體系自檢8/26/202215 目前，質(zhì)量管理中廣泛使用各種方法，統(tǒng)計方法是重要的組成部分。常用的質(zhì)量管理方法有所謂的老七種工具，具體包括因果圖、排列圖、直方圖、控制圖、散布圖、分層圖、調(diào)查表；還有新七種工具，具體包括：關(guān)聯(lián)圖法、KJ法、系統(tǒng)圖法、矩陣圖法、矩陣數(shù)據(jù)分析法、PDPC法、矢線圖法。 質(zhì)量管理方法8/26/202216質(zhì)量管理方法除了以上方法外，還有很多方法，尤其是一些新方法近年來得到了廣泛的關(guān)注，具體包括：質(zhì)量功能展開(QFD)、田口方法、故障模式和影響分析(FMEA)、

6、頭腦風暴法(Brainstorming)、六西格瑪法(6)、水平對比法(Benchmarking)、業(yè)務(wù)流程再造(BPR)等。還有對分法；0.681法；t檢驗；F檢驗；正交試驗等。日本的5S(6S)管理：“我們沒有第二次機會再建立第一印象”8/26/202217質(zhì)量管理方法過程控制圖8/26/202218質(zhì)量管理方法因果圖 在實際生產(chǎn)中，為了解決質(zhì)量問題，需對影響工作結(jié)果的各種原因進行分析，用箭頭表示其因果關(guān)系而作成的魚刺狀的圖，稱為“因果圖”，又稱“魚刺圖”。8/26/202220沖頭防護圈漏油動力中斷將剔除品放回產(chǎn)品中未執(zhí)行SOP公司政策變化空氣粉塵清潔PVC受污染供戶或工藝變更操作方法變

7、更影響質(zhì)量的因素 ？機器物料人員環(huán)境方法其他8/26/202221質(zhì)量管理方法PDCA循環(huán) C (Check) 檢查檢查執(zhí)行情況是否達到預(yù)期目標 A (Action) - 處理 總結(jié)確認，將改進的方法形成新的標準程序批準執(zhí)行遺留問題轉(zhuǎn)入下一個PDCA循環(huán) 每循環(huán)一次質(zhì)量管理就提高一步，反復(fù)循環(huán)，螺旋上升，持續(xù)改進，永無止境 8/26/202223質(zhì)量管理方法8/26/202224質(zhì)量管理體系(QMS)的持續(xù)改進 顧客 要求 顧客 滿意 管理職責資源管理測量/分析/改進產(chǎn)品實現(xiàn)產(chǎn)品輸入輸出 增值活動 信息流8/26/202226工作開展1：標準化工作 標準化工作是質(zhì)量管理的基礎(chǔ)工作之一，也是企業(yè)

8、生產(chǎn)技術(shù)管理質(zhì)量管理的依據(jù)。 狹義的標準化是指技術(shù)標準本身，而廣義的標準化則包括技術(shù)標準；管理標準；工作標準。 企業(yè)標準是法定體系中的一個重要組成部分，企業(yè)標準既是法定標準的基礎(chǔ)，又是法定標準的補充，企業(yè)所有產(chǎn)品都要制訂高于法定標準的內(nèi)控標準，并定期進行修改。8/26/202227工作開展2：計量工作 計量工作是統(tǒng)一國家計量制度和統(tǒng)一量值的科學(xué)技術(shù)工作，它同生產(chǎn)、建設(shè)、科研、國防和人民生活各方面都有密切的關(guān)系，計量工作是一項重要的基礎(chǔ)工作，沒有計量工作，量值不能統(tǒng)一，產(chǎn)品質(zhì)量就無法保證，勞動生產(chǎn)率就無法提高，各項經(jīng)濟指標就無法核算，專業(yè)化協(xié)作生產(chǎn)就無法完成。 國家規(guī)定的檢定方式：入庫檢定； 入

9、室檢定； 周期檢定； 返還檢定；8/26/202228工作開展對質(zhì)量情報的要求 a:準確性：它是質(zhì)量情報工作的生命，如情報不準，就會給 質(zhì)量管理帶來極大影響； b:及時性：由于影響產(chǎn)品質(zhì)量各方面的因素是不斷發(fā)展變化的，只有及時如實反映出來，便于及時采取措施； c:系統(tǒng)性：質(zhì)量情報工作必須做到全面系統(tǒng)，才能使我們切實掌握產(chǎn)品質(zhì)量運動發(fā)展的規(guī)律，積極進行預(yù)防； d:質(zhì)量情報的管理：應(yīng)做好情報的收集、整理、分類、歸納，并要建立檔案，實行科學(xué)管理。8/26/202230工作開展4：質(zhì)量責任制 建立健全質(zhì)量責任制是保證生產(chǎn)、保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要手段。要對企業(yè)的每個人都明確地規(guī)定他在質(zhì)量工作上的具體任務(wù)、責

10、任和權(quán)力，以便做到質(zhì)量工作事事有人管；人人有專責；辦事有標準工作有檢查。5：質(zhì)量教育工作 質(zhì)量教育工作是質(zhì)量管理工作又一項基礎(chǔ)工作，它一般包括兩個方面的內(nèi)容：一是技術(shù)培訓(xùn)；另一是理論培訓(xùn)。8/26/202231GMP與ISO9000的比較相同點 其目的都是保證產(chǎn)品質(zhì)量,確保產(chǎn)品質(zhì)量達到一定要求，兩者的指導(dǎo)思想是完全一致的；都是通過對產(chǎn)品質(zhì)量的影響因素實施控制來達到確保產(chǎn)品質(zhì)量的目的;都強調(diào)從事后把關(guān)變?yōu)轭A(yù)防為主,實施工序控制,變管結(jié)果為管因素;都是對生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本要求,而且標準是隨著科學(xué)技術(shù)和生產(chǎn)的發(fā)展而不斷發(fā)展和完善的。8/26/202232GMP與ISO9000的比較不同點性質(zhì)不同。

11、絕大多數(shù)國家和地區(qū)的GMP具有法律效力，而ISO9000則是推薦性技術(shù)標準。使用范圍不同。ISO9000使用于各行各業(yè)，而GMP只適用于藥品生產(chǎn)企業(yè)。側(cè)重點不同。ISO9000系統(tǒng)性思維管理較強，而GMP則具有較強的針對性和可操作性（專用性標準）。 8/26/202233GMP與TQM的中心內(nèi)容藥品質(zhì)量第一！實現(xiàn)這一目的，要求達到：（1）廠房、環(huán)境潔凈化（2）質(zhì)量管理嚴格化（3）制藥設(shè)備現(xiàn)代化（4）生產(chǎn)操作程序化（5）各種管理標準化（6）人員培訓(xùn)制度化（7）驗證工作科學(xué)化（8）衛(wèi)生工作經(jīng)常化 8/26/202234GMP與TQMGMP是全面質(zhì)量管理（TQ）在藥品生產(chǎn)中的具體化。TQ是一切用數(shù)據(jù)

12、說話，貴在一個“全“字，GMP則是要一切有據(jù)可查，貴在一個“嚴”字。因此可以說，TQ是GMP的指導(dǎo)思想，GMP是TQ的實施方案。 TQ強調(diào)顧客滿意，是一種不斷前進，積極的進攻型質(zhì)量管理，而藥品是一種特殊的產(chǎn)品，它的顧客不能自己決定如何才能滿意，必須按照既定的標準生產(chǎn)，它是一種預(yù)防出錯的防守型的質(zhì)量管理8/26/202235與QA（quality assurance ）其主要工作是文件制訂、審查、監(jiān)督和成品審核簽發(fā)、原輔料包材取樣驗收、供應(yīng)商審計、自檢、驗證、現(xiàn)場監(jiān)管、偏差處理、監(jiān)控。文件執(zhí)行中的“警察”，部門間溝通的“橋梁” QC（quality contral ）利用微生物、物理學(xué)和化學(xué)鑒定

13、等方面，對質(zhì)量進行控制。質(zhì)量“衛(wèi)士”8/26/202236藥品質(zhì)量控制藥品質(zhì)量控制的責任主體：藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)是藥品質(zhì)量控制的責任主體：1、生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供科學(xué)、規(guī)范、可行的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準和說明書。2、各環(huán)節(jié)嚴格執(zhí)行相應(yīng)規(guī)范。藥品監(jiān)督管理部門依法監(jiān)督各責任主體落實其責任。8/26/202237藥品質(zhì)量控制藥品質(zhì)量控制的要素：1、如何確保生產(chǎn)企業(yè)提供的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準和說明書的科學(xué)性、規(guī)范性和可行性事前控制。2、如何保證規(guī)范的落實監(jiān)督管理事后控制。8/26/202238藥品質(zhì)量控制藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容（以化學(xué)藥為例） 原料藥的制備工藝研究 原料藥的結(jié)構(gòu)確證的研究 劑型的選擇和處方工藝

14、的研究 質(zhì)量控制的方法學(xué)研究 穩(wěn)定性研究 包材的選擇研究 質(zhì)量標準的建立與修訂8/26/202239藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究是藥物研發(fā)的基礎(chǔ) 為藥物研發(fā)過程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究等提供合格的原料藥。 為質(zhì)量研究提供詳細的信息支持。 提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝。8/26/202240藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究 主要內(nèi)容： (1) 確定目標化合物 (2) 設(shè)計合成路線 (3) 制備目標化合物 (4) 結(jié)構(gòu)確證 (5) 工藝優(yōu)化 (6) 中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)8/26/202241藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究 核心內(nèi)容和要求主要有：（1）工藝路線的選擇（2）起始原料

15、、試劑、有機溶劑的要求（3）中間體質(zhì)量控制的研究 （4）工藝的優(yōu)化與放大（5）工藝數(shù)據(jù)的積累和分析（6）雜質(zhì)分析（7）產(chǎn)品的精制（8）工藝的綜合分析（9）“三廢”處理方案8/26/202242藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究 評價要素： 確定的目標化合物 工藝選擇的依據(jù) 不同規(guī)模的真實與完整的制備工藝 中間體的質(zhì)量控制 有機溶劑的使用情況 關(guān)鍵原料和試劑的來源及標準 可能的有機和無機雜質(zhì) 真實完整系統(tǒng)的數(shù)據(jù)積累8/26/202243藥品質(zhì)量控制質(zhì)量控制的方法學(xué)研究 目的： 制訂質(zhì)量標準 指導(dǎo)生產(chǎn)工藝的完善 研究內(nèi)容： 與質(zhì)量標準相關(guān)的理化性質(zhì)研究 鑒別研究 檢查研究 含量（效價）測定研究8/2

16、6/202244藥品質(zhì)量控制質(zhì)量控制的方法學(xué)研究 要求： 研究內(nèi)容的全面性（充分考慮藥物的化學(xué)特征、劑型特征、工藝過程、標準要素等） 方法學(xué)研究的科學(xué)性與可行性 （1）充分體現(xiàn)方法學(xué)研究的規(guī)范化過程，包括方法的選擇、方法的驗證、數(shù)據(jù)的積累。 （2）充分體現(xiàn)方法學(xué)研究的階段性與系統(tǒng)性的統(tǒng)一。8/26/202245藥品質(zhì)量控制質(zhì)量標準的建立和修訂研制質(zhì)量標準的三要素：真?zhèn)巍⒓兌?、品質(zhì)。質(zhì)量標準的建立和修訂是在質(zhì)量控制方法學(xué)研究的基礎(chǔ)上，充分考慮藥品安全有效性的要求，以及生產(chǎn)、流通和使用環(huán)節(jié)的影響，確定控制藥品質(zhì)量的項目和限度，制定出合理、可行，并能反映藥品特征的質(zhì)量標準。 隨著藥物研發(fā)進程的深入，

17、方法學(xué)研究的完善和技術(shù)發(fā)展的要求，須對藥品的質(zhì)量標準進行修訂。8/26/202246藥品質(zhì)量控制質(zhì)量標準的建立和修訂評價要素： 項目設(shè)定的針對性和全面性 檢測方法的科學(xué)和可行性 限度確定的依據(jù)及合理性 質(zhì)量標準的格式和用語 起草說明的規(guī)范性等8/26/202247驗證藥品生產(chǎn)驗證的內(nèi)容應(yīng)包括廠房、設(shè)施驗證、水系統(tǒng)驗證、生產(chǎn)工藝驗證、設(shè)備驗證、清潔方法驗證等。驗證文件內(nèi)容驗證方案、驗證報告、驗證記錄及驗證結(jié)果。制藥設(shè)備驗證確認的內(nèi)容（1）予確認；（2）安裝確認；（3）運行確認；（4）性能確認。在完成以上確認程序后，由廠GMP認證委員會簽發(fā)準予使用的證書。再驗證指一項工藝、一個系統(tǒng)、一臺設(shè)備或材料

18、、經(jīng)過驗證合格后，準予使用，在使用一個階段后進行的再次驗證。其目的在于證實已驗證狀態(tài)未發(fā)生變化。對關(guān)健工序，往往需要定期再驗證。 8/26/202248驗證廠房設(shè)施驗證內(nèi)容（1）溫度；（2）相對濕度；（3）換氣次數(shù)；（4）過濾器等級；（5）照度；（6）噪聲；（7）不同潔凈級別區(qū)域的壓力差；（8）塵埃粒子數(shù)；（9）微生物數(shù)等。 生產(chǎn)工藝驗證在水系統(tǒng)、HVAC系統(tǒng)、設(shè)備、檢驗儀器、計量器具驗證之后進行。目的是對有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工序進行驗證以證明在規(guī)定的工藝條件下，能如終如生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。（1）驗證各關(guān)鍵工序工藝條件的可控性；（2）物料收率與消耗的穩(wěn)定性；（3）中間產(chǎn)品或成品的性能的符合必性

19、。 8/26/202249自檢為了保證企業(yè)的有效性，使藥品生產(chǎn)全過程能得到始終如一的控制，在GMP實施過程中，每隔一個周期，組織專人對本企業(yè)GMP實施情況，作一次全面自查，或?qū)ζ髽I(yè)的重大質(zhì)量問題列出來，進行整改，隨后進行抽查或隨訪，并記錄其結(jié)果。在下一個周期自查時，先檢查上一次查出的問題是否已經(jīng)整改，整改中有什么問題，同時將本次查出的問題一并列出來作為再次整改內(nèi)容。每次自查結(jié)果和整改方案，均要作詳細記錄。 8/26/202250產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察對象：經(jīng)正式批準生產(chǎn)的成品 由經(jīng)授權(quán)的人員擔任此項工作 穩(wěn)定性試驗方案：規(guī)格、標準、檢驗方法、檢驗周期、考察批次、每批數(shù)量、考察頻次與時限，成品質(zhì)量標

20、準，取樣方法與數(shù)量，考察項目、考察方式等。方案經(jīng)批準后執(zhí)行?？疾旆绞?：影響因素試驗 加速試驗 室溫留樣考察 8/26/202251產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察、記錄與報告嚴格按穩(wěn)定性試驗方案進行試驗并做好考察記錄。 每年做一次考察小結(jié) 總結(jié)：試驗結(jié)束后，對試驗進行分析（數(shù)理統(tǒng)計學(xué)處理）、評定、作出結(jié)論。 穩(wěn)定性試驗報告。 所有資料歸檔保存。 8/26/202252產(chǎn)品質(zhì)量檔案凡正式生產(chǎn)的產(chǎn)品（包括試產(chǎn)品種在內(nèi)）都應(yīng)建立產(chǎn)品質(zhì)量檔案，產(chǎn)品質(zhì)量檔案主要內(nèi)容： 產(chǎn)品概況與特點 藥品的申請和審批文件 批準文號及標準依據(jù) 物料質(zhì)量標準 工藝路線和質(zhì)量標準的變革 檢驗方法的改進 質(zhì)量指標完成情況及與國內(nèi)

21、外先進水平和實物質(zhì)量水平對比的差距 穩(wěn)定性考察結(jié)果和質(zhì)量惡性循環(huán)分析報告 重大質(zhì)量事故、返工退貨收回情況 用戶意見、用戶訪問記錄 提高質(zhì)量的試驗總結(jié)、創(chuàng)優(yōu)、創(chuàng)名牌資料 其他 8/26/202253生產(chǎn)過程監(jiān)控監(jiān)控主要內(nèi)容a生產(chǎn)指令與現(xiàn)場生產(chǎn)一致；b物料外觀、標志、放置；c稱量復(fù)核（抽查）；d批號管理；e質(zhì)量監(jiān)控點的檢查和文件執(zhí)行情況；f物料平衡；g加工時間控制符合工藝規(guī)定；h生產(chǎn)衛(wèi)生（個人，環(huán)境，設(shè)備，工房，工藝衛(wèi)生）；i計量器具的校正，核對合格證；j狀態(tài)標記正確；k水質(zhì)監(jiān)控（取樣點，時間間隔）；l生產(chǎn)條件（溫濕度、靜壓差，真空度，壓縮空氣等）；m重新加工；n偏差分析；o清場檢查； 8/26/

22、202254偏差處理偏差處理范圍適用于生產(chǎn)過程中一切偏差。包括：物料平衡超出收率的合格范圍生產(chǎn)過程時間控制超出工藝規(guī)定范圍生產(chǎn)過程條件發(fā)生偏移、變化生產(chǎn)過程中設(shè)備突然異常，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量 產(chǎn)品質(zhì)量（含量、外觀、工序加工）發(fā)生偏移跑料標簽實用數(shù)、剩數(shù)、殘損數(shù)之和與領(lǐng)用數(shù)發(fā)生差額 生產(chǎn)中一切異常8/26/202255偏差處理偏差處理原則確認不影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量，符合偏差允許范圍之內(nèi)。偏差處理程序（）凡發(fā)生偏差時，必須由發(fā)放人填寫偏差通知單，寫明品名、批號、規(guī)格、批量、工序、偏差內(nèi)容、發(fā)生的過程及原因、地點，填表人簽字、日期。將偏差通知單交給車間管理人員，并通知車間技術(shù)主任及質(zhì)監(jiān)員。（）車間主任及

23、車間管理員會同有關(guān)人員進行調(diào)查，根據(jù)調(diào)查結(jié)果提出處理建議：確認不影響產(chǎn)品最終質(zhì)量情況下繼續(xù)加工進行重新加工采取再回收，或采取補救措施。 確認可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)報廢或銷毀。 （）車間技術(shù)人員將上述處理建議（必要時應(yīng)驗證），寫出書面報告，一式兩份，經(jīng)車間文件主任簽字后附于偏差通知單之后，報質(zhì)管部，經(jīng)該部門負責人審核、批準、簽字（必要時需經(jīng)廠技術(shù)負責人批準、簽字）一份留質(zhì)管部，一份送回車間。（）車間按批準的建議組織實施。措施實施過程要在車間技術(shù)人員和質(zhì)管部質(zhì)監(jiān)員的控制下進行。并詳細記入批記錄，同時將偏差報告單及調(diào)查報告和處理措施及實施結(jié)果等附于批記錄之后。 若調(diào)查發(fā)現(xiàn)有可能與本批次前后的批次的產(chǎn)品有關(guān)連