循證醫(yī)學-阿立哌唑課件

1、抗精神病藥的臨床應用與循證醫(yī)學劉重陽鞍鋼康復醫(yī)院循證醫(yī)學的思考方法幫助我們找到更科學的臨床解決方案循證醫(yī)學：EVIDENCE-BASED MEDICINE 指遵循證據(jù)的醫(yī)學。循證醫(yī)學提倡將臨床實踐和從文獻得到的研究證據(jù)結(jié)合起來，為病人的診治做出最佳決策目的 保證臨床醫(yī)療決策的科學化最好的研究證據(jù)醫(yī)師的臨床實踐循證醫(yī)學將為我們解決上述難題提供一條有效的捷徑！ 循證醫(yī)學證據(jù)分級水平及依據(jù)分級證據(jù)水平 研究種類A1aMeta-Analysis分析多個RCT的系統(tǒng)綜述1b高質(zhì)量的單一RCTB2a隊列研究的系統(tǒng)綜述2b單一的隊列研究（包括質(zhì)量較差的RCT）2c結(jié)局研究3a病例對照研究的系統(tǒng)綜述3b單一的

2、病例對照研究C4系列病例分析及質(zhì)量較差的病例對照研究D5專家意見根據(jù)研究的性質(zhì)分4個等級，根據(jù)資料的證據(jù)強度分5個水平證據(jù)力度最強最弱薈萃分析（MetaAnalysis）Meta-Analysis產(chǎn)生的背景隨機對照試驗（RCT）有可能存在樣本量小、或出現(xiàn)假陽性、假陰性的問題所以，對同一問題的臨床試驗有可能得出不同的結(jié)果，導致對藥物評價的不準確Meta-Analysis是綜合多個RCT研究結(jié)果，使用精準的統(tǒng)計分析方法，從而解決單個RCT研究的缺陷增加了樣本量，增大了論證的把握最大程度地解決假陽性、假陰性問題對設(shè)計及執(zhí)行質(zhì)量很差的研究、有偏倚的資料、沒有意義的資料，不能寄希望通過Meta-Anal

3、ysis得到可信的結(jié)論完整的隨機對照臨床試驗；納入的試驗應與研究題目相關(guān)；納入的試驗在設(shè)計上應具有可比行;檢索研究文獻的標準應客觀、統(tǒng)一，相關(guān)文獻的檢索應盡可能在權(quán)威的公共文獻庫或公共網(wǎng)站；應盡可能全面地檢索、分析已發(fā)表或已公布的研究結(jié)果，有傾向性的選擇文獻將帶來研究結(jié)果的偏倚，甚至誤導。納入 Meta-analysis 的 RCT 要求薈萃分析的舉例2003年精神病學檔案 Archives of General Psychiatry本究是迄今為止規(guī)模最大、最全面的薈萃分析(meta-analysis）-0.30-0.20-0.100.000.100.200.300.400.500.600.7

4、0氯氮平阿米舒必利維思通 奧氮平左替平壽廷多阿立哌唑喹硫平齊拉西酮瑞莫必利 相對于氟哌啶醇的效應值p=2x10-18p=3x10-17p=2x10-12p=3x10-9p=0.03p=NSp=NSp=NSp=NSp=0.08新型藥物 傳統(tǒng)藥物Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003(June);60(6):553-564 ES:0.25ES:0.21ES:-0.003ES:-0.008是否所有新型抗精神病藥都一樣有效？維思通的療效優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥物喹硫平和阿立哌唑與傳統(tǒng)藥物相當多巴胺通路 中腦邊緣通路 DA功能亢進：陽性癥狀中

5、腦皮質(zhì)通路DA功能低下：陰性癥狀認知損害精神分裂癥病理機制 中腦邊緣通路 DA功能亢進：陽性癥狀中腦皮質(zhì)通路DA功能低下：陰性癥狀認知損害阿立哌唑MOA改善陽性癥狀2.阻斷5-HT2a受體增加DA功能改善陰性癥狀增加5-HT1a興奮性3.不作用于黑質(zhì)紋狀體1.阻斷突觸后膜DA2受體2.激動突觸前膜DA2自受體改善陰性癥狀2.激動5-HT1a受體改善情感、陰性癥狀改善情感癥狀降低EPS對阿立哌唑機制的幾個疑問？國內(nèi)經(jīng)銷廠家也在探討的問題1. 作用部位選擇的不確定性 中腦邊緣：對突觸前膜 DA2 自受體是否也有激動作用？ 中腦皮質(zhì)：對突觸后膜DA2受體是否也有拮抗作用？因為作用部位的不確定性將導致

6、： 陽性癥狀惡化，加重患者的精神癥狀 療效不明確、無法進行劑量滴定 無法進行“用藥管理”臨床證據(jù)已證明使用阿立哌唑會加重患者的陽性癥狀2. 沒有明確的量效關(guān)系 多通路作用 激動/拮抗作用同時存在作用機制并不明確，因為 多通路作用往往對劑量掌控有更高要求，而阿立哌唑沒有準確的滴定原則 激動/拮抗同時存在使得作用機制間的互相牽制而導致量效關(guān)系的不明確（已被臨床數(shù)據(jù)證實)3. 阿立哌唑不作用于結(jié)節(jié)漏斗和黑質(zhì)紋狀體作用機制與臨床表現(xiàn)不一致現(xiàn)有的臨床資料并不支持阿立哌唑不作用于黑質(zhì)紋狀體的理論，相反其發(fā)生靜坐不能和 EPS 的比率并不低 “血催乳素水平”與“催乳素相關(guān)癥狀”是否具因果關(guān)系，目前學術(shù)界尚無

7、定論臨床資料顯示阿立哌唑會導致血催乳素水平下降，這將產(chǎn)生怎樣的臨床結(jié)局，由于阿立哌唑的用藥經(jīng)驗太少，有關(guān)資料尚需積累國外臨床研究中阿立哌唑與安慰劑和RIS的療效和安全性的比較（國內(nèi)仿制品的RCT研究尚少）與新型藥物急性期的療效比較阿立哌唑療效好于安慰劑；但并不優(yōu)于維思通6mg阿立哌唑30mg組療效并不好于20mg，提示高劑量不一定獲得療效的改善 Potkin et al; Arch. Gen. Psych 2003; 60: 681-690 P0.001 *P低劑量組長期療效，較安慰劑降低復發(fā)，與氟哌啶醇比較優(yōu)勢不明顯 EPS發(fā)生率并不低，靜坐不能發(fā)生率高于維思通 體重增加較奧氮平輕，但與維思

8、通的比較不明確；糖尿 病問題已被警示 泌乳素水平較安慰劑降低，可能對免疫系統(tǒng)有影響 量效關(guān)系不明確，劑量調(diào)整需在2周后維思通與喹硫平對精神分裂癥住院患者的癥狀改善及準備出院患者比例的觀察隨機、雙盲、國際多中心的與安慰劑對照研究Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 20042周時維思通的療效明顯優(yōu)于喹硫平Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 20042周時PANSS總減分比較PANSS總分減分*P0.001 vs 安慰劑P 0.001vs 喹硫平2周時維思通對五維癥狀的改善明顯優(yōu)于喹硫平Greenspan et al.

9、the 24th CINP, Paris 20042周時PANSS五維癥狀減分比較陽性癥狀陰性癥狀思維紊亂敵意/興奮焦慮/抑郁PANSS減分維思通(n=153)喹硫平(n=156)安慰劑(n=73)*P0.05 vs 安慰劑P0.05 vs 喹硫平2周時維思通組有效患者的比例 明顯高于喹硫平組有效*患者比例(%)維思通(n=153)喹硫平(n=156)安慰劑(n=73)2周時有效率比較Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 2004臨床有效的定義：PANSS總分減分30；CGI-C2P=0.002 vs 安慰劑; P0.001 vs 喹硫平4528242周時

10、維思通組的準出院概率及 患者滿意度比率均明顯優(yōu)于喹硫平組 維思通 喹硫平 安慰劑 P值 準出院概率 0.63 0.45 0.42 0.024 (Ris vs. Pla) 0.011 (Ris vs. Qui)對治療滿意患者比率 43 24 23 Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 2004準出院概率和患者滿意度比較6周時維思通的療效明顯優(yōu)于喹硫平維思通(n=153)喹硫平(n=156)安慰劑(n=73)P0.001 vs 喹硫平&安慰劑6周時PANSS總減分比較PANSS總減分Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 2

11、0046周時喹硫平組合并其它精神藥物 的比率明顯高于維思通組 Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 2004合并用藥比率6周終點時合并用藥比率 40%57%62%*P=0.004 Ris vs Que33%53%P0.001 Ris vs Que57%國外2個換用或合用阿利哌唑的病例報告Int Clin Psychopharmacology 2004, 19:45-48國際臨床精神藥理雜志Sriram Ramaswamy等病例1換用阿立哌唑治療某患，女，57歲診斷：情感障礙病史20歲開始多次住院治療。本次就診患者服用奧氮平20mg/d丙戊酸2000mg/d

12、住院治療1年，病情穩(wěn)定而出院。患者自述服用奧氮平治療期間食欲明顯增強，體重增加近60磅（約27.5kg）。盡管精神癥狀得到控制，但由于過度的體重增加感到非常自卑而換用阿立哌唑30mg/d治療，并持續(xù)4-6周。期間患者的幻覺、妄想癥狀明顯惡化并需再次住院治療。換用阿立哌唑后由于奧氮平引起的體重增加、精神運動遲滯等副反應沒有緩解因為阿立哌唑加重了患者的精神癥狀，患者對其治療不滿意，要求換用其它藥物繼續(xù)治療Int Clin Psychopharmacology 2004, 19:45-48病例2合并阿立哌唑治療某患，女，67歲診斷：精神分裂癥未分型病史35年病史，一直服用齊哌西酮80mg，40mg，

13、80mg Tid治療。因無法耐受過度鎮(zhèn)靜減量至80mg Bid.治療，減量后因精神癥狀加重而合并阿立哌唑治療。阿立哌唑7.5mg/d起始，逐漸加量至30mg/d.。2月后患者丈夫報告患者合并阿立哌唑后癥狀進一步惡化?；颊咦允龌寐牎⒒靡暟Y狀加重；出現(xiàn)激越行為捶打胸部；幻嗅，患者自述可以嗅到體內(nèi)血液的氣味。變得退縮、孤僻并抱怨失眠。未發(fā)現(xiàn)新的社會心理及生物學問題。后因精神癥狀的惡化而再次住院治療本次住院前服用阿立哌唑30mg/d+齊哌西酮80mg/d治療Int Clin Psychopharmacology 2004, 19:45-48討論：當患者的精神癥狀出現(xiàn)惡化時，應考慮多種因素影響的可能性評估服藥依從性是否需要劑量的調(diào)整是否存在新的社會心理及生物學因素排除以上因素后，精神病性癥狀的惡化的原因可以歸結(jié)為近期換藥的結(jié)果在上述的2個病例中，換用或合并阿立哌唑進行治療，患者的精神癥狀惡化。在沒有新的生物學或社會心理學因素的影響下，最大的變化就是治療藥物的改變使用 Naranjo ADR Probability Scale進行評估，提示服用阿立哌唑與患者的癥狀惡化之間存在極大的相關(guān)性Int Clin Psychopharmacology 2004, 19:45-48作者的建議：臨床醫(yī)生應了解使用阿立哌唑治療導致癥狀惡化的可能性由于目前尚缺乏足夠的阿立哌唑的使用經(jīng)驗，所以