遺傳4-2染色體病

1、第四章 染色體畸變與染色體病第二節(jié) 染色體病課程名稱：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)目 錄常染色體病1性染色體病2染色體異常攜帶者3一、常染色體病（一）Down綜合征（二）（三）（四）（五）18三體綜合征13三體綜合征5p- 綜合征染色體微小畸變綜合征一、常染色體病 常染色體病是由于1-22號常染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病。男女均發(fā)病。共同的發(fā)病機(jī)制是基因組失衡。常染色體病的共同特征：智力低下、發(fā)育遲緩、多發(fā)畸形。 （一）Down綜合征1.發(fā)病率 大約為1/8002.主要臨床癥狀 智力發(fā)育不全，發(fā)育遲緩，面容呆滯，眼 距寬。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，張口伸 舌，流涎水缺乏抽象的思維能力，只會發(fā)單音節(jié)。常伴有

2、四肢、五官、內(nèi)臟、皮膚等方面的異常。 50%患者伴有先天性心臟病。 四肢短，由于韌帶松弛，關(guān)節(jié)可過度彎曲，手指粗短，小指向內(nèi)彎曲。 皮膚紋理變異：通貫手，aid角增大；第4，5指箕撓增多；腳拇指球脛側(cè)弓形紋和第5指只有一條指褶紋等。腳趾脛側(cè)弓型紋實(shí)驗室檢查：實(shí)驗室檢查：過氧化物岐化酶（SOD1）活性可增高50，該酶基因定位21q22，即具有基因劑量效應(yīng)。 生育年齡與21-三體發(fā)病率的關(guān)系Y15-19 Y20-24 Y25-29 Y30 Y32 Y35 Y38 Y40 0.0120.010.0080.0060.0040.002一、常染色體病3. Down綜合征的遺傳學(xué)及其主要核型 （1）21三體

3、型 92.5% （2）易位型 5% （3）嵌合型 2.5% (受精卵在早期的有絲分裂中，發(fā)生了21號染色體的不分離 )一、常染色體病47，XX（XY），21 成因：生殖細(xì)胞減數(shù)分裂時21號染色體發(fā)生了不分離 （1）21三體型一、常染色體病46，XY，-14，+t（14q21q） （2）易位型D/G平衡易位攜帶者遺傳圖解成活的胚胎有1/3可能性為21-三體減數(shù)分裂（種配子）211421142121141414211421正常21142114易位攜帶者21142114易位型21-三體2121142114死胎211414死胎2114211414死胎21142121142114211421141421

4、正常14/21平衡易位攜帶者易位型先天愚形21單體型(流產(chǎn))14單體型(流產(chǎn))14三體型(可能致死)一、常染色體病Down綜合征的分子解剖示意圖 DS的24種特征定位于21號染色體的6個小區(qū)域，其中，D21S52和D21S55-MX1兩個區(qū)域最為關(guān)鍵。21q22.2跨0.43kb。D21S55及21q22.3遠(yuǎn)端被稱為DS關(guān)鍵區(qū)（Downs syndrome critical region ，DCR）。 4.Down綜合征發(fā)生的分子遺傳機(jī)制一、常染色體病5.Down綜合征的產(chǎn)前診斷、治療及預(yù)后 診斷 ：產(chǎn)前診斷 出生后診斷方法：細(xì)胞遺傳學(xué)染色體分析 分子細(xì)胞遺傳學(xué)FISH 分子生物學(xué)PCR S

5、outhern Blot 等細(xì)胞遺傳學(xué)分子遺傳學(xué)羊膜腔穿刺、取絨毛Down綜合征的分子學(xué)診斷方法一、常染色體病孕婦血清標(biāo)記物檢查 由于大多數(shù)21三體的母親小于35歲，又不可能對所有孕婦做羊水染色體檢查，所以檢查孕婦血清標(biāo)記物不失為一種實(shí)用的方法。 血清標(biāo)記物為: AFP(甲胎蛋白) UE3(雌三醇) HCG(絨毛膜促性腺激素) 檢出率為48%83%。假陽性率為5%。一、常染色體?。ǘ?8三體綜合征1.發(fā)病率 新生兒中的發(fā)病率大約為1/35001/8000，但在某些地區(qū)或季節(jié)增高，達(dá)到1/4501/800，患者總男女性別比例為1:4， 。發(fā)病率與母親年齡有關(guān)。一、常染色體病2. 18三體主要臨

6、床癥狀 患兒生命力嚴(yán)重低下出生不久死亡，宮內(nèi)發(fā)育遲緩，羊水過多，患兒出生體重較輕， 平均出生體重僅2243克。 嚴(yán)重多發(fā)畸形，頭面部和手足嚴(yán)重畸形，頭長而枕部凸出。眼裂小、眼球小、內(nèi)眥贅皮；耳畸畸形伴低位，小額、頸短、有多余皮膚；全身骨骼發(fā)育異常、胸骨小、骨盆狹窄，臍疝或腹股溝疝，腹直肌分離等。 出生時有特殊的握拳姿勢，第2和第5指壓在第3和第4指的上面，手皮紋異常，1/3通貫掌，手掌紋理示高三叉點(diǎn) t” ，手指弓形紋較多，有“搖椅樣足”。外生殖器畸形，常有隱睪或大陰唇和陰蒂發(fā)育不良等。95%伴有先天性心臟病，這是造成患兒死亡的主要原因。一、常染色體病18三體綜合征患者體征及其核型成因：母親卵

7、母細(xì)胞減數(shù)分裂時發(fā)生了18號染色體的不分離 一、常染色體病（三）13三體綜合征 1. 13三體綜合征的發(fā)病率 約為1/25000 2. 13三體綜合征的主要臨床表現(xiàn) 發(fā)育畸形，較21-三體和18-三體更嚴(yán)重。小頭畸形，前額、前腦發(fā)育障礙，無嗅腦，常伴有唇裂腭裂，耳位低，耳廓畸形，80%伴有先天性心臟病，男性伴有隱睪，女性半數(shù)為雙角子宮，卵巢發(fā)育不良，指弓形紋多，通貫手，atd角大等。 一、常染色體病13三體綜合征患者外觀及核型 成因：多是由于卵母細(xì)胞第一次減數(shù)分裂的染色體不分離 一、常染色體?。ㄋ模?p-綜合征 1. 5p-綜合征的發(fā)病率及臨床特征 發(fā)病率為1/50000，在常染色體結(jié)構(gòu)畸變中

8、占首位 大部分患者能活到兒童期，少數(shù)可到成年。 臨床表現(xiàn)：患兒在嬰幼兒期的哭聲象小貓的叫聲。小頭、滿月臉、矛盾性精明面容、眼距寬、外眼角下斜、斜視、內(nèi)眥贅皮、 鼻塌、耳位低下、小頜、并指、髖關(guān)節(jié)脫臼、皮紋異常等。50%患兒為先天性心臟病。嚴(yán)重智力低下。一、常染色體病貓叫綜合征患者特殊面容及核型 成因：多是由患兒雙親生殖細(xì)胞中新的染色體結(jié)構(gòu)畸變引起 一、常染色體病(五)染色體微小畸變綜合征 染色體微小畸變綜合征是由于染色體微小片段缺失或重復(fù)使正?；蚪M劑量發(fā)生改變而導(dǎo)致的一組疾病。以染色體微小片段缺失多見，故曾一度被稱為微小缺失綜合征(small deletion syndrome)。這種片段所

9、含DNA的大小一般小于3Mb，通常包括了鄰近多個基因，在普通顯微鏡下難以檢測出這些微小畸變, 需通過高分辨染色體分析或FISH檢測才能確定。 二、性染色體?。ㄒ唬㎏linefelter綜合征 （二）（三）（四）（五）Turner綜合征 XYY綜合征 X三體綜合征 脆性X染色體綜合征 （六）性發(fā)育異常（兩性畸形） 二、性染色體?。ㄒ唬㎏linefelter綜合征 也稱先天性睪丸發(fā)育不全或原發(fā)性小睪丸癥?；颊呒?xì)胞內(nèi)X染色質(zhì)呈陽性，核型為47，XXY，因此也叫做47，XXY綜合征。1. Klinefelter綜合征的發(fā)病率男性新生兒中為1/10001/2000，身高180cm以上的男性中占1/260

10、，在精神病患者或刑事收容所中占1/100，在不育的男性中占1/10。二、性染色體病 2. Klinefelter綜合征的臨床特征 睪丸發(fā)育障礙和不育。 患者第二性征發(fā)育不良，陰莖發(fā)育不良、睪丸小或隱睪，精曲小管萎縮呈玻璃樣病變，不能產(chǎn)生精子，因此不育。 體態(tài)呈女性分布，無胡須、體毛少或無毛、皮下脂肪豐富、皮膚細(xì)嫩，性情和體態(tài)趨向于女性特點(diǎn)。 頭圍小、指距寬、耳畸形、骨骼異常、先天性心臟病等畸形，有輕度至中度的智力障礙，表現(xiàn)為語言能力低下，一些患者有精神分裂傾向。二、性染色體病 Klinefelter綜合征患者體態(tài)及核型 二、性染色體病 3. Klinefelter綜合征的形成原因 患者細(xì)胞中的

11、額外的X染色體來源于生殖母細(xì)胞減數(shù)分裂時的X染色體不分離。4. Klinefelter綜合征的治療 青春期使用睪丸酮治療，以維持男性表型，改善其心理狀態(tài)。男性乳房發(fā)育，可用手術(shù)切除術(shù)。二、性染色體病 （二）Turner綜合征1. Turner綜合征的發(fā)病率 新生女嬰中為1/5000自發(fā)流產(chǎn)的胎兒中高達(dá)18%20%約有1.4%的胎兒患本病，其中99%流產(chǎn)。二、性染色體病 2. Turner綜合征的臨床表現(xiàn) 患者一般為女性，身材矮小，僅在120cm140cm之間;頸部發(fā)際低，可延伸至肩部;50%個體有頸蹼 ;卵巢發(fā)育差（索狀性腺），無濾泡形成，子宮發(fā)育不全，常因原發(fā)性閉經(jīng) 。3. Turner綜合

12、征的核型：45，X 4. Turner綜合征的治療 可使用女性激素以促進(jìn)第二性征和生殖器官的發(fā)育，使月經(jīng)來潮，增加身高，改善患者的心理狀態(tài)二、性染色體病 Turner綜合征患者體態(tài)特征 二、性染色體病 （三）XYY綜合征 1.男嬰中發(fā)病率為1/900，核型為47，XYY 。2. 表型正常，身材高大，常超過180cm，偶爾可見尿道下裂，隱睪，睪丸發(fā)育不全并有精神障礙脾氣暴烈，易激動， 具有攻擊傾向和反社會行為,生育能力低下，但是大多數(shù)患者可以生育,患者。3.額外的Y染色體來自于父親的精子形成過程中Y染色體不分離造成的，但是也有來自于47，XYY的父親的生殖細(xì)胞發(fā)生的次級不分離。 1 in 900

13、 malesTall statureXYY syndrome (47, XYY)1 in 30 male prison populations Predisposition to violent, criminal behavior180 cm: 1/200190 cm: 1/30200 cm: 1/10二、性染色體病 （四）X三體綜合征 發(fā)病率為1/1000。女性精神病患者中發(fā)病率約為4/1000?；颊咴谕庑巍⑿怨δ芘c生育能力上無異常，少數(shù)患者有月經(jīng)減少、卵巢功能低下，原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)，過早絕經(jīng)，乳房發(fā)育不良，1/3伴有先天畸形，如先天性心臟病、髖脫位，并有患精神病傾向。 二、性染色體病 X三

14、體綜合征核型 患者細(xì)胞內(nèi)多余的X染色體幾乎都來自母方減數(shù)分裂的不分離，主要在第一次分裂 .（五）脆性X染色體綜合征（fragile X syndrome） 把Xq27處有脆性位點(diǎn)的X染色體稱為脆性X染色體（fragile X，fra X）尤其所致的疾病稱為脆性X染色體綜合征。 核型：46，fra X（q27）Y二、性染色體病 1.脆性X染色體綜合征的發(fā)病率 男性中為1/1250，在女性中約為1/1200，無明顯的種族特異性。2. 脆性X染色體綜合征的的臨床癥狀 主要表現(xiàn)為中度（IQ為3549）至重度（IQ為2034）的智力低下，語言障礙及算術(shù)能力低下，多動癥，性情孤僻、精神分裂傾向。大睪丸、大

15、耳、高鄂弓，唇厚，下唇突出。睪丸功能正常，有正常的生育力。1/3的女性雜合子有輕度智力低下，發(fā)育障礙 。二、性染色體病 脆性X綜合征患者的脆性X染色體及外觀體征（箭頭示X染色體脆性部位） 二、性染色體病 3. 脆性X染色體綜合征的分子機(jī)制 本病的致病基因位于Xq27.3，F(xiàn)MR（Fragile X mental retardation ），高表達(dá)于腦、睪丸及卵巢。基因5末端含有（CGG）三核苷酸重復(fù)序列。正常人中，重復(fù)次數(shù)約為650，攜帶者體內(nèi)增加至150500，患者重復(fù)次數(shù)大約為2301000。 重復(fù)次數(shù)在52200之間稱為前突變（premutation），前突變攜帶者無或只有輕微癥狀。 攜

16、帶者在減數(shù)分裂中（CGG）繼續(xù)增加至200次以上，同時使相鄰區(qū)域高度甲基化，稱為全突變（full mutation）。全突變的男性和約半數(shù)女性會出現(xiàn)臨床癥狀。 治療： Lejeune 認(rèn)為葉酸缺乏是Fra X綜合征時智力低下的原因，他用大劑量葉酸治療患者獲得了良好的效果，但其他作者未能證實(shí)葉酸的療效。新近一些作者認(rèn)為中樞神經(jīng)興奮劑療效較好，但副作用大。其它有用可樂定（clonidine）、心得安者，據(jù)稱可減輕多動癥。(六)性發(fā)育異常（兩性畸形） 兩性畸形（hermaphroditisim)是指患者的性腺或內(nèi)外生殖器官、副性征具有兩性特征者。根據(jù)患者體內(nèi)性腺組成的不同，兩性畸形可分為真兩性畸形和

17、假兩性畸形兩類。真兩性畸形 特點(diǎn)： 具有男女兩種性腺：可單獨(dú)存在或結(jié)合形成卵巢睪。 外生殖器和第二性征不同程度介于兩性之間。約40%患者性腺一側(cè)為卵巢，另一側(cè)為睪丸 約40%患者一側(cè)為卵巢或睪丸，另一側(cè)為卵巢組織和睪丸組織混合而成的卵巢睪20%的患者兩側(cè)均為卵巢睪?；颊叩膬?nèi)外生殖器及副性征不同程度地介于兩性之間，外觀為男性或女性。假兩性畸形 特點(diǎn)：體內(nèi)僅具有一種性腺。外生殖器和第二性征兼有兩性特征/相反性別。 也就是說患者體內(nèi)只有一種性腺，但外生殖器、副性征介于兩性之間者。 類型：根據(jù)患者體內(nèi)的性腺是睪丸還是卵巢，假兩性畸形又分為：男性假兩性畸形女性假兩性畸形兩類。 （2）女性假兩性畸形 患者性腺為卵巢，但外生殖器及副性征發(fā)育有男性化傾向。核型：46，XX。X染色質(zhì)陽性，Y染色質(zhì)陰性。 形成原因： 腎上腺皮質(zhì)激素合成障礙，導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加和腎上腺皮質(zhì)增生，造成雄激素產(chǎn)生過多。 母孕期不適當(dāng)使用孕激素或雄激素或母親腎上腺皮質(zhì)功能異?；钴S。 類型： 腎上腺性征異常綜合征（AR）(2)男性假兩性畸性 性腺為睪丸，外生殖器介于兩性之間，副性征異常，部分有女性化表型。 形成原因： 雄激素合成障礙