藥監(jiān)系統(tǒng)官方培訓(xùn) 童玉璽-化學(xué)表征Chemcial characterization of Medical device0507

1、CHEMICAL CHARACTERIZATION OFMEDICAL DEVICES醫(yī)療器械的化學(xué)表征童玉璽 Andy Tong2019.05.07OUTLINE/大綱 Background 背景 Regulations and Guidelines 法規(guī)和指南 Relevant Definitions 有關(guān)定義 Chemical Characterization Design 化學(xué)表征的設(shè)計(jì) Case Study 案例分析 Challenge and Cooperation 挑戰(zhàn)與合作2第一部分BACKGROUND背景介紹3背景介紹 醫(yī)療器械的兩大特性：有效性和安全性 安全性的體現(xiàn)：生物相

2、容性材料的化學(xué)和物理特性風(fēng)險(xiǎn)評估表征或者測試4背景介紹 醫(yī)療器械安全有效基本要求清單65條：物理性質(zhì)- 材料選擇應(yīng)考慮硬度、耐磨性和疲勞強(qiáng)度屬性；化學(xué)性質(zhì)- 材料選擇應(yīng)考慮毒性；器械設(shè)計(jì)和生產(chǎn)應(yīng)盡可能減少濾出物的釋放，從而造成的各種毒性；生物性質(zhì)- 材料選擇應(yīng)考慮與組織、細(xì)胞、體液的相容性；無菌和微生物污染 - 確保使用前符合無菌和微生物的要求；環(huán)境特性、表面形態(tài)學(xué)等。5背景介紹 國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測年度報(bào)告（2017年）1、2017年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共收到醫(yī)療器械不良事件報(bào)告表376157份，比2016年增長了6.49%。2、2017年，死亡可疑不良事件報(bào)告211份，嚴(yán)重傷害可

3、疑不良事件報(bào)告57754份，共計(jì)57965份，比2016年增長了10.38%。3、2017年，全國上報(bào)的不良事件報(bào)告中，涉及類的報(bào)告154192份，占40.99%；類報(bào)告181175份，占48.16%；類報(bào)告25555份，占6.79%；類別不詳共15235份，占4.05%。4、2017年，不良事件報(bào)告數(shù)量排名前十位的無源醫(yī)療器械分別為一次性使用輸液器、一次性使用無菌注射器、靜脈留置針、宮內(nèi)節(jié)育器、導(dǎo)尿包、角膜接觸鏡、玻璃體溫計(jì)、導(dǎo)尿管、醫(yī)用輸液貼和一次性使用心電電極，占總報(bào)告數(shù)的35.89%。5、 2017年，不良事件報(bào)告數(shù)量排名前十位的有源醫(yī)療器械分別為病人監(jiān)護(hù)儀、輸液泵和注射泵、心電圖機(jī)、

4、電子血壓計(jì)、血液透析機(jī)、呼吸機(jī)、生化分析儀、特定電磁波治療機(jī)、嬰兒培養(yǎng)箱、血糖儀，占總報(bào)告數(shù)的9.78%。6背景介紹 ISO 10993-1標(biāo)準(zhǔn)2018 版的實(shí)施：1、新版4.1 將“作為風(fēng)險(xiǎn)管理一部分的生物學(xué)評價(jià)系統(tǒng)方法流程圖”進(jìn)行了更新，將原版第一個方框中的“獲得材料識別信息，要考慮化學(xué)表征”改為“獲得物理/化學(xué)信息，考慮材料表征”；將原版第三個菱形框后移，并將其中的“化學(xué)成分是否相同”改為“幾何和物理性質(zhì)是否相同” 。* 此修訂意味著，產(chǎn)品的物理/化學(xué)特性已成為生物學(xué)評價(jià)的基本內(nèi)容。同時(shí)，新版標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)： 如果材料表征證明目標(biāo)產(chǎn)品與已評價(jià)過確認(rèn)安全的醫(yī)療器械和材料等同（具體參照 ISO 1

5、0993-18和 ISO 10993-19），且有足夠的信息對材料/醫(yī)療器械進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)，通常沒有必要進(jìn)行生物學(xué)測試。7背景介紹 ISO 10993-1標(biāo)準(zhǔn)2018 版的實(shí)施：2、新版4.3章節(jié) 整體生物學(xué)評價(jià)的相關(guān)性，新增加了對于包裝材料的考慮因素。直接或間接接觸醫(yī)療設(shè)備的包裝材料可以將化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)移到醫(yī)療器械上，然后間接地影響病人或醫(yī)生，例如包裝上的標(biāo)簽和油墨等。* 根據(jù)新版標(biāo)準(zhǔn)要求，需要考慮包裝材料在貨架期內(nèi)，是否會影響醫(yī)療器械的安全性。對于納米材料醫(yī)療器械，例如含有涂層的介入類器械，由于具有潛在的獨(dú)特特性，因此需要按照ISO/TR 10993-22：2017納米材料指南進(jìn)行研究和生物學(xué)

6、評價(jià)。新標(biāo)準(zhǔn)明確強(qiáng)調(diào)：醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)評估應(yīng)同時(shí)考慮局部和系統(tǒng)的影響。8背景介紹 ISO 10993-1標(biāo)準(zhǔn)2018 版的實(shí)施：3、新版6.1標(biāo)題 “用于生物風(fēng)險(xiǎn)分析的物理化學(xué)信息”替換前版的 “材料表征”，材料表征也由“化學(xué)表征”修訂成“物理/化學(xué)表征”，并且強(qiáng)調(diào)在生物學(xué)評價(jià)和材料表征之前，必須收集器械/組件的物理和化學(xué)信息。此類信息的獲取是生物學(xué)評價(jià)的第一步，并為材料表征和數(shù)據(jù)組提供產(chǎn)品信息依據(jù)。* 在更多表征和額外數(shù)據(jù)組豁免方面，新標(biāo)準(zhǔn)更加謹(jǐn)慎，除了前版要求“所有材料、化學(xué)物質(zhì)和工藝的結(jié)合在預(yù)期應(yīng)用中使用安全”外，增加了“物理性質(zhì)沒有改變”才有可能豁免，并且需要文檔記錄豁免理由，以便追溯。對

7、于磨損可能產(chǎn)生微粒的器械/組件，必須按照ISO/TR 10993-22:2017納米材料指南進(jìn)行納米微粒的研究。9背景介紹 ISO 10993-1標(biāo)準(zhǔn)2018 版的實(shí)施：4、將舊版“急性全身毒性”中的“熱原試驗(yàn)”單列為“材料性熱原”條款,作為生物學(xué)評價(jià)的一部分。含有生物材料的器械容易發(fā)生“材料性熱原”，故要進(jìn)行重點(diǎn)評估，例如來源于動物心包的心臟瓣膜；5、新版0“基因毒性”進(jìn)行了修訂，評價(jià)試驗(yàn)除ISO 10993-3標(biāo)準(zhǔn)外，還可以同時(shí)參考ISO/TR 10993-33:2015 基因毒性評估測試指南（ISO10993-3補(bǔ)充版）。對于體外陽性試驗(yàn)結(jié)果，舊版建議進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，否則假定材料具有致突變

8、性；新版則建議優(yōu)先進(jìn)行可浸取物和可瀝濾物研究，對未知雜質(zhì)進(jìn)行化學(xué)鑒定，探明基因毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)。同時(shí)，通過材料的化學(xué)表征，減少了動物的使用。10背景介紹 ISO 10993-1標(biāo)準(zhǔn)2018 版的實(shí)施：7、新版2“生殖和發(fā)育毒性”為附錄 A 新增評估項(xiàng)目。對于一般醫(yī)療器械不用考察評估，但對于新材料、具有已知生殖或發(fā)育毒性的材料、具有相關(guān)目標(biāo)人群（例如孕婦）的醫(yī)療器械需要考慮。8、5.1 章節(jié)舉例中對于呼吸管路（氣路）類產(chǎn)品需要按照ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估和測試；11背景介紹 材料化學(xué)表征的意義：(1) 作為總體生物安全性評價(jià)的一部分；(2) 評價(jià)可瀝濾物水平是否符合允許限量；(3)

9、 判定擬用材料與上市材料的等同性；(4) 判定最終器械與原型器械的等同性；(5) 篩選新材料。12第二部分REGULATIONS AND GUIDELINES法規(guī)和指南13法規(guī)和指南 ISO 14791-2007 Medical devices Application of riskmanagement to medical devices General requirements for risk management風(fēng)險(xiǎn)管理的通用要求 Risk analysis風(fēng)險(xiǎn)分析* 預(yù)期用途和與安全有關(guān)特征的識別 Risk evaluation風(fēng)險(xiǎn)評估 Risk control風(fēng)險(xiǎn)控制* Risk/

10、benefit analysis風(fēng)險(xiǎn) / 收益分析 Evaluation of overall residual risk acceptability總剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受性的評估 Risk management report風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告14法規(guī)和指南 ISO 10993 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn) Part 1: Evaluation and testing within a risk management process Part 2: Animal welfare requirements Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and

11、reproductive toxicity Part 4: Selection of tests for interactions with blood Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity Part 6: Tests for local effects after implantation Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals Part 8: Selection and qualification of reference materials for biological tests(取消) P

12、art 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity Part 11: Tests for systemic toxicity Part 12: Sample preparation and reference materials Part 13: Identification and quantification of degradation

13、products from polymeric medicaldevices15法規(guī)和指南 ISO 10993 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn) Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys Part 16: Toxicokinetic study design for degradation product

14、s and leachables Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances Part 18: Chemical characterization of materials（2019年版在更新批準(zhǔn)中） Part 19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization of materials(Technical specification) Part 20: Principles and methods for imm

15、unotoxicology testing of medical devices(Technical specification) Part 22： Guidance on nanomaterials(Technical Report) Part 33: Guidance on tests to evaluate genotoxicity - Supplement to ISO 10993-3(Technical Report)16法規(guī)和指南 ISO 18562 醫(yī)療應(yīng)用中呼吸管路的生物相容性評估系列標(biāo)準(zhǔn) Part 1: Evaluation and testing within a risk

16、 management process Part 2: Tests for emissions of particulate matter Part 3: Tests for emissions of volatile organic compounds (VOCs) Part 4: Tests for leachables in condensate1、所有的醫(yī)療器械都應(yīng)該評估生物相容性，但是評估并不意味著測試。2、根據(jù)最終的配方、生產(chǎn)和應(yīng)用，評估可能會得出結(jié)論，不需要進(jìn)行任何測試或不需要額外的測試。例如，醫(yī)療器械與已評估過的器械、部件或配件，在指定的功能和物理形式方面具有明顯的相似性，具有

17、相同的配方，不含任何額外的化學(xué)物質(zhì)，使用相同的制造工藝，那么它們是等同的。3、為了減少不必要的動物試驗(yàn)，必須進(jìn)行材料化學(xué)成分的鑒定，并考慮化學(xué)表征。只有當(dāng)結(jié)果顯示存在的化學(xué)物質(zhì)沒有足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)來進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)，才考慮進(jìn)行生物檢測。* FDA 部分認(rèn)可ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)17法規(guī)和指南 FDA ： Characterization of UHMWPE Used in Orthopedic Device骨科矯形器械使用的超高分子量聚乙烯材料的表征（04.26）1、指南適用于II、III類骨科矯形器械。只是推薦性質(zhì)，不具有法律強(qiáng)制性；2、分四類：傳統(tǒng)UHMWPE材料、高交聯(lián)UHMWPE材

18、料、含抗氧劑高交聯(lián)UHMWPE材料、非傳統(tǒng)UHMWPE材料。3、表征涉及到的方法和標(biāo)準(zhǔn)：14個ASTM 、13 個ISO標(biāo)準(zhǔn)；4、報(bào)批注冊需要提交的資料包括：A、起始原料樹脂的信息； B、樹脂固化方法(擠壓成型、模壓成型等)C、最終的滅菌方式；D、機(jī)械和化學(xué)表征信息及結(jié)果（拉伸性能、密度、抗沖擊性能、熔化溫度、最大氧化指數(shù)、交聯(lián)密度、抗疲勞強(qiáng)度、自由基濃度、形態(tài)學(xué)檢測、抗氧劑殘留、其它添加劑殘留等）。18法規(guī)和指南 FDA 的有關(guān)指南 1986年，美國食品藥品管理局(FDA)、加拿大健康福利部以及英國衛(wèi)生和社會服務(wù)部共同發(fā)布三方生物相容性指南； FDA隨后于1987年4月23日生效通用程序備忘

19、錄“三方生物相容性指南(G87-1)； 1995年5月1日，F(xiàn)DA發(fā)布藍(lán)皮書備忘錄G95-1“ISO 10993標(biāo)準(zhǔn)的使用醫(yī)療器械生物學(xué)評估第1部分：評價(jià)和試驗(yàn)”； FDA 2016年6月16日發(fā)布的“ISO 10993-1標(biāo)準(zhǔn)的使用醫(yī)療器械生物學(xué)評估第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)指南”； *ISO和FDA的要求差異19法規(guī)和指南USP41-NF36 藥物容器、醫(yī)療器械和植入物中所使用材料的生物相容性 參考了FDA的藍(lán)皮書備忘錄G95-1和ISO 10993-1：1997； 提出了USP塑料材料分級 USP - ；與體表接觸器械的塑料材料分級20法規(guī)和指南USP41-NF36 藥物容器、

20、醫(yī)療器械和植入物中所使用材料的生物相容性 提出了USP 材料分級 USP - 體內(nèi)接觸器械的塑料材料分級21法規(guī)和指南 醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例修正案（征求意見稿）第一條 為了保證醫(yī)療器械的安全、有效, 保障人體健康和生命安全,制定本條例。第七條 醫(yī)療器械行業(yè)組織應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)行業(yè)自律，推進(jìn)誠信體系建設(shè)，督促企業(yè)依法開展生產(chǎn)經(jīng)營活動，引導(dǎo)企業(yè)誠實(shí)守信。第十二條 第一類醫(yī)療器械產(chǎn)品備案和申請第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊，應(yīng)當(dāng)提交下列資料：（一）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料；（七）證明產(chǎn)品安全、有效所需的其他資料。 完善醫(yī)療器械上市許可持有人制度。 改革臨床試驗(yàn)管理制度。 優(yōu)化審批程序；完善上市后監(jiān)管要求，實(shí)行全生命

21、周期管理22法規(guī)和指南 YY/T 0316 - 2016 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用 風(fēng)險(xiǎn)管理的通用要求 風(fēng)險(xiǎn)分析* 預(yù)期用途和與安全有關(guān)特征的識別 風(fēng)險(xiǎn)評估 風(fēng)險(xiǎn)控制* 風(fēng)險(xiǎn) / 收益分析 總剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受性的評估 風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告23法規(guī)和指南 GB T 16886 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)GBT 16886.1-2011 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)GBT 16886.2-2011 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第2部分：動物福利要求GBT 16886.3-2008 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn)GBT 16886.4-2003 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第4

22、部分：與血液相互作用試驗(yàn)選擇GBT 16886.5-2017 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)GBT 16886.6-2015 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)GBT 16886.7-2015 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量GBT 16886.9-2017 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第9部分：潛在降解產(chǎn)物的定性與定量框架GBT 16886.10-2017 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn)GBT 16886.11-2011 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第11部分：全身毒性試驗(yàn)GBT 16886.12-2017醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第12部分：樣品制備與參

23、照樣品GBT 16886.13-2017醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第13部分：聚合物醫(yī)療器械的降解產(chǎn)物的定性與定量GBT 16886.14-2003 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物的定性與定量GBT 16886.15-2003 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第15部分：金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量GBT 16886.16-2013 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第16部分：降解產(chǎn)物和可溶出物的毒代動力學(xué)研究設(shè)計(jì)GBT 16886.17-2005-醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第17部分：可瀝濾物允許限量的建立GBT 16886.18-2011 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第18部分：材料化學(xué)表征GBT 16886.19-2011 醫(yī)

24、療器械生物學(xué)評價(jià)第19部分：材料物理化學(xué)、形態(tài)學(xué)和表面特性表征GBT 16886.20-2015 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第20 部分：醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗(yàn)原則和方法24法規(guī)和指南 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南3在進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)過程中應(yīng)當(dāng)注重運(yùn)用已有信息（包括材料、文獻(xiàn)資料、體外和體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)），不應(yīng)當(dāng)局限在生物學(xué)試驗(yàn)上。7生物學(xué)評價(jià)報(bào)告可以考慮（但不限于）包括以下方面：（1）醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)的策略和所含程序；（2）醫(yī)療器械所用材料選擇的描述；（3）材料表征：材料的定性與定量的說明或分析；醫(yī)療器械材料與市售產(chǎn)品的等同性比較25法規(guī)和指南 一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則原材料

25、控制：1、應(yīng)當(dāng)進(jìn)行質(zhì)量控制并符合相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)要求（物理化學(xué)性能等）。生物學(xué)性 能應(yīng)符合GB/T 16886.1 的具體要求并提交生物學(xué)評價(jià)報(bào)告。2、對于輸注藥物的器具，企業(yè)需提交相容性研究報(bào)告，至少應(yīng)包括所申報(bào)的器具對所輸注藥物的吸附情況的實(shí)驗(yàn)研究的數(shù)據(jù)與結(jié)論。產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理：如材料發(fā)生變更，同時(shí)還應(yīng)特別關(guān)注如：1、可浸提物的成分與潛在的生物學(xué)危險(xiǎn)；2、用于藥物輸注的器材，還應(yīng)考慮由于吸附而導(dǎo)致藥物濃度不足的影響。26法規(guī)和指南 YY/T 1550 - 2017一次性使用輸注器具與藥物相容性研究指南 第一部分: 藥物吸附研究（已發(fā)布）（1）需要提取雙樣，同時(shí)做空白；常規(guī)需要測試三批樣品；（2）測

26、試方法需要進(jìn)行方法學(xué)確認(rèn)或者驗(yàn)證考察； 第二部分: 可瀝濾物研究 - 已知物（已發(fā)布）（1）需要明確可能存在的可瀝濾物；（2）需要提取雙樣，同時(shí)做空白；常規(guī)需要測試三批樣品；（3）測試方法需要進(jìn)行方法學(xué)確認(rèn)或者驗(yàn)證考察； 第三部分:可瀝濾物研究 - 未知物（暫未發(fā)布）對提取液進(jìn)行掃描（GC-MS、LC-MS），鑒定并半定量未知可瀝濾物，根據(jù)結(jié)果進(jìn)行毒理評估，評估器具材料的風(fēng)險(xiǎn)。27第三部分RELEVANT DEFINITIONS有關(guān)定義28有關(guān)定義 材料 Material任何用于器械及其部件生產(chǎn)的合成或天然的聚合物、金屬、合金、陶瓷或其他無活性的物質(zhì)，包括無活性的組織。 表征 Characte

27、rization建立器械生產(chǎn)過程中使用材料和組件的化學(xué)、理化和生物相容性等特性的過程。 化學(xué)表征 Chemical Characterization對材料的鑒別和對材料/醫(yī)療器械中存在的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行定性和定量(的過程)。29有關(guān)定義 組件 Component由一種原材料制成的醫(yī)療器械的一個組成部分，其本身并不是醫(yī)療器械。 可浸提物（可提取物）Extractables某一醫(yī)療器械、材料或組件用浸提溶劑和/或至少 與預(yù)期臨床使用相同嚴(yán)格的條件下浸提時(shí)，能釋放出的物質(zhì)?？山嵛?可瀝濾物（浸出物）Leachables指在臨床使用過程中，從醫(yī)療器械中釋放出的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱?？蔀r濾物30有關(guān)定義 生物相

28、容性 Biocompatibility指器械產(chǎn)品和使用者身體接觸的整個過程中保持生物反應(yīng)惰性的趨勢。 極限浸提 Exhaustive Extraction隨后浸提至浸提液中的殘留物量小于首次浸提液中10%檢出量的浸提方式 模擬浸提 Simulated Extraction系指采用適宜介質(zhì)并模擬產(chǎn)品使用的浸提方式。一般用于評價(jià)器械常規(guī)應(yīng)用期間對病人或使用者潛在的風(fēng)險(xiǎn)。31第四部分CHEMICAL CHARACTERIZATION DESIGN化學(xué)表征的設(shè)計(jì)32化學(xué)表征的設(shè)計(jì) 目前材料化學(xué)表征的方式：目前生物相容性評估比較合理的方式，是在動物實(shí)驗(yàn)開始前，收集材料的有關(guān)詳細(xì)信息，對材料信息進(jìn)行分析和

29、評估，確認(rèn)它們和現(xiàn)有的臨床使用材料之間是否等同；如果信息不足，則通過對材料進(jìn)行化學(xué)表征，來發(fā)現(xiàn)并定量可能遷移到患者體內(nèi)的可瀝濾物。最后通過對這些可瀝濾物的毒理評估，并且結(jié)合體內(nèi)測試的數(shù)據(jù)，來更好的評估材料總體的生物相容性。收集信息 分析評估 等同性比較 化學(xué)表征可瀝濾物分析 毒理評估 生物相容性評價(jià)33化學(xué)表征的設(shè)計(jì) 材料化學(xué)表征目的(1) 確定材料滿足生物學(xué)試驗(yàn)要求的規(guī)格；(2) 鑒別不符合要求的材料；(3) 在研究的早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的問題；(4) 減少不必要的動物試驗(yàn)；(5) 確保不同批次材料的一致性;(6) 建立化學(xué)性能和生物相容性的關(guān)系;34化學(xué)表征的設(shè)計(jì)材料化學(xué)表征的原則 首先要充分

30、了解材料合成的詳細(xì)資料，包括：聚合單體和溶劑；制備過程中加入的添加劑以及加工助劑；醫(yī)療器械的滅菌方法（尤其是可能影響材料性質(zhì)的輻照滅菌方法）； 如果能獲得這些資料或信息，材料表征和化學(xué)性能檢測可以只進(jìn)行部分試驗(yàn)或只通過文獻(xiàn)分析。 如果不能獲得這些資料，則應(yīng)采用適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)方法對材料進(jìn)行分析，以獲得材料的化學(xué)成分的數(shù)據(jù)，并對其毒性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。材料化學(xué)表征的完成，需要化學(xué)分析工作者和毒理學(xué)家的密切配合。35化學(xué)表征的設(shè)計(jì)材料表征的方法 紅外分析測定的結(jié)果是橫坐標(biāo)為波數(shù)和縱坐標(biāo)為吸收值的具有材料特征的圖譜。將未知材料的圖譜和已知材料的圖譜比較，可以對材料進(jìn)行鑒別。 熱分析（熱重分析和差示掃描量熱法）

31、材料在已知的速率下加熱可以形成重量變化的曲線。在熱差分析和熱差掃描分析時(shí)，未知樣品和參照樣品在一定的程序下加熱，可以測定兩種材料的溫度差，也可以測定聚合物的熔點(diǎn)、結(jié)晶度和玻璃轉(zhuǎn)化溫度。 密度測定（浮力法測定）塑料材料的密度變化可以反映結(jié)晶度的變化、增塑劑的丟失、溶劑的吸附、空隙率的變化以及成分的變化。36化學(xué)表征的設(shè)計(jì)材料表征的方法 分子量及分子量分布測試（凝膠滲透色譜GPC）聚合物具有分子量范圍，采用平均分子量和分子量分布表示。測量分子量分布的最常用的方法是凝膠滲透色譜。分子量的微小變化可以明顯影響材料的特性。 物理特性通過各種測試儀器測定，反映張力應(yīng)力關(guān)系的指標(biāo)可以通過力學(xué)測試儀器測定（例

32、如抗張強(qiáng)度、壓縮強(qiáng)度、剪切強(qiáng)度和彎曲強(qiáng)度）。反映材料抗壓性能的指標(biāo)硬度可以通過硬度計(jì)測定。材料表面的特性可以通過光學(xué)顯微鏡、掃描電鏡和原子力顯微鏡測定。37化學(xué)表征的設(shè)計(jì)化學(xué)表征(材料鑒定)的方法學(xué) MS NMR ATR/FTIR IR/UV IR/NMR DSC NMRChemicalstructureChainconfiguration鏈構(gòu)型化學(xué)結(jié)構(gòu)Molecularmass(distribution)Surfacecomposition表面組成分子量分布 FTIR XPS EDX-SEM GPC Osmometry Viscometry38化學(xué)表征的設(shè)計(jì)可浸提物與瀝濾物研究的方法 揮發(fā)性

33、及半揮發(fā)性物質(zhì)研究揮發(fā)性物質(zhì)：頂空進(jìn)樣-氣相質(zhì)譜儀(HS-GC/MS)熱解析-氣相質(zhì)譜儀(HS-GC/MS)半揮發(fā)性物質(zhì)：火焰離子化氣相-質(zhì)譜儀聯(lián)用儀(GC-FID/MS )* 都需要配備質(zhì)譜庫（NIST） 不揮發(fā)性物質(zhì)研究液相-質(zhì)譜儀（LC-MS）、液相-質(zhì)譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（ LC-MS -MS）、超高效液相-三重四級桿-飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用儀（UPLC- Q-Tof-MS）* 需要自己建立質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫 金屬元素研究電感耦合等離子體質(zhì)譜儀（ICP-MS）、 電感耦合等離子原子發(fā)射光譜儀（ICP-OES）原子吸收分光光度計(jì)（AAS）39化學(xué)表征的設(shè)計(jì)化學(xué)表征(可浸提物與瀝濾物研究)的方法學(xué) HS-GC

34、/MS GC-FID/MS Library GC/MS LibrarySemi-Volatilevolatile易揮發(fā)性半揮發(fā)性Non-Elemental元素volatile不揮發(fā)性 LC/MS ICP/MS ICP/OES AAS LC/MS/MS Q-Tof-MS Library40化學(xué)表征的設(shè)計(jì)化學(xué)表征的步驟 步驟1-定性信息1、器械注冊資料（監(jiān)管機(jī)構(gòu)）要求對材料或器械及其預(yù)期目的進(jìn)行描述。2、研究者在對材料或器械進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估之前，需要對其進(jìn)行詳細(xì)的定性描述，內(nèi)容包括如供應(yīng)商名稱、通用名稱、化學(xué)名稱、硬度、柔韌性、化學(xué)種屬以及其他的信息。3、信息最好從原料供應(yīng)商處獲得，任何加工添加劑（例

35、如脫模劑）的信息還需要從制造環(huán)節(jié)中的有關(guān)人員（包括加工商和組件制造商）處獲得，更多的信息和數(shù)據(jù)可以大大降低所需要的材料化學(xué)表征測試項(xiàng)目。4、GB/T 16886第18部分也明確指出醫(yī)療器械制造商需要收集盡可能多而且足夠的信息，以鑒別材料化學(xué)組分可能引起的全部毒性危害，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評定。41化學(xué)表征的設(shè)計(jì)化學(xué)表征的步驟 步驟2-材料等同性（此步驟歸類在風(fēng)險(xiǎn)評估）1、材料、組件或醫(yī)療器械可以是一個企業(yè)自己已有的產(chǎn)品，也可以是從競爭對手獲得的商業(yè)化產(chǎn)品。2、足夠的已有數(shù)據(jù)支持，可以大大減少工作量。3、如果得到的信息足夠多，研究者可以直接將信息交由毒理學(xué)家進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。4、材料等同性最大的挑戰(zhàn)就是獲得相

36、關(guān)的信息和評估其完整性。42化學(xué)表征的設(shè)計(jì)化學(xué)表征的步驟 步驟3定量信息定性信息不夠充分，毒理學(xué)分析無法進(jìn)行時(shí)，研究者應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)完整的實(shí)驗(yàn)方案對材料進(jìn)行分析以得到材料的化學(xué)成分、添加劑、殘留物、雜質(zhì)及浸出物等信息。 步驟4定量風(fēng)險(xiǎn)評估在得到化學(xué)物質(zhì)實(shí)際的暴露量時(shí)，研究者應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估來確認(rèn)材料中的該化學(xué)物質(zhì)是否對人體會產(chǎn)生危害。風(fēng)險(xiǎn)評估工作一般需要由毒理學(xué)家完成（GB/T 16886.17）。 步驟5估計(jì)臨床接觸的化學(xué)物此評估是根據(jù)臨床接觸的情況，測定瀝濾物的接觸程度并預(yù)估其接觸總量。43化學(xué)表征的設(shè)計(jì) 定性和定量分析過程 信息收集醫(yī)療器械所使用材料的化學(xué)表征是從收集材料的信息、化學(xué)成分的描述、

37、組成成分的識別和用途開始，在得到這些信息后，研究者才能為材料設(shè)計(jì)定制化的可浸提物和瀝濾物研究方案。 方案設(shè)計(jì)1、可浸提物和瀝濾物測試的目的不僅是為了確保醫(yī)療器械的安全性，也是為了確認(rèn)在制造過程中不會影響醫(yī)療器械的生物相容性。2、如果工藝助劑、脫模劑、潤滑劑和其他添加劑，以及清洗劑和消毒劑等會對人體產(chǎn)生危害，那么在設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案時(shí)，一般需要選擇最終的產(chǎn)品，而不是工藝中間體。44化學(xué)表征的設(shè)計(jì) 定性和定量分析過程 實(shí)驗(yàn)過程1、樣品溶液的制備方法可以參考GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)第12部分所推薦的方法。2、實(shí)際研究中可以選用劑型更強(qiáng)的提取溶劑和更高的提取溫度來加快提取效率。3、研究者因注意長期接觸的

38、器械和永久性植入物，在37條件下測試可能不足以代表器械生命周期中可遷移的化學(xué)物質(zhì)，在這種情況下，可以進(jìn)行穩(wěn)定性放置來監(jiān)控效期內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)。選用的提取條件也不能過于苛刻，以不破壞材料的結(jié)構(gòu)為宜。4、測試材料和提取溶劑的比例也必須進(jìn)行合理的選擇。建議使用面積和提取溶劑的比確定提取溶劑的體積5、研究者可以根據(jù)實(shí)際情況設(shè)立合理的提取條件。如果醫(yī)療器械是由多個材料組裝而成時(shí)，可以針對最終器械的每個單一特定材料分別進(jìn)行分析。45化學(xué)表征的設(shè)計(jì) 定性和定量分析過程 實(shí)驗(yàn)過程1、提取溶劑的選擇必須合理并具有代表性。2、建議使用極性和非極性的溶劑進(jìn)行提取，對于特殊的化學(xué)物質(zhì)，也可采用混合的極性溶劑進(jìn)行提取。3、

39、研究時(shí)必須使用滅菌處理后的材料。4、提取后的樣品必須使用多種分析技術(shù)來定性和定量其中的可浸提物。對于某些特殊的化合物，需要采用更加靈敏和專用的分析方法，如來自彈性體中的致癌物亞硝胺或來自全氟聚合物中的全氟羧酸等。46第五部分CASE STUDY案例分析47案例1 超高分子聚乙烯(UHMWPE)人工關(guān)節(jié) 材料：超高分子聚乙烯(UHMWPE) 背景：歐盟和美國注冊 要求：按照ISO 10993-18進(jìn)行化學(xué)表征 方案設(shè)計(jì)：1、收集材料信息資料；2、器械材料的鑒定（EDX/SEM、XPS 、FTIR）；3、分子量的化學(xué)表征（GPC、黏度、FTIR-GPC）；4、物理性能測試和表征（拉伸強(qiáng)度、密度、抗

40、沖擊性能）；5、材料的可浸提物定性和定量（NVR、TOC、UV、IR、HS-GC/MS、GC-FID/MS 、LC/MS、LC/MS/MS、Q-Tof-MS、ICP/MS、ICP/OES） ；5、可浸提物的毒理評估（可選）。6、關(guān)節(jié)的瀝濾物定性和定量（ NVR、TOC、UV、IR、 HS-GC/MS、GC-FID/MS、LC/MS、LC/MS/MS、UPLC -Q-Tof-MS、ICP/MS、ICP/OES） ；7、瀝濾物的毒理評估（可選）。48案例2 醫(yī)用聚乳酸材料的化學(xué)等同性比較 聚乳酸（PLA）的優(yōu)點(diǎn)具有良好的生物相容性和安全性，是理想的醫(yī)療器械材料和最有前途的生物醫(yī)用材料。 等同性比較

41、的依據(jù)醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南和GB/T16886.18 試驗(yàn)材料的制備將粒子形態(tài)PLA，經(jīng)過相同工藝（粒子擠出、管材切割、清洗、包裝和滅菌等）加工成的片材樣品進(jìn)行測試。49案例2 醫(yī)用聚乳酸材料的化學(xué)等同性比較 聚乳酸的表征（YY/T 06612017） 結(jié)構(gòu)表征 - FTIR、 H-NMR、 C-NMR鑒定表征113 分子量表征-烏氏粘度計(jì)測特性粘度；凝膠滲透色譜（GPC）測重均相對分子量和和分子量分散系數(shù)（PDI） 物理性能測試-比旋光度、密度、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg、熔點(diǎn)及熔融熱焓（DSC）、晶體結(jié)構(gòu)（XRD）； 物質(zhì)殘留 -丙交酯單體及丙酮?dú)埩袅繙y定(GC); 錫殘留量測定(ICP-

42、OES/MS ) ; 測定硫酸鹽灰分表征碳化后的殘留物；測定重金屬殘留量表征重金屬總量；用等離子體質(zhì)譜儀（ICP-MS）和超高壓微波消解系統(tǒng)掃描金屬元素種類和定量，以表征金屬元素的影響。50案例2 醫(yī)用聚乳酸材料的化學(xué)等同性比較 表1 PLA表征測試結(jié)果51案例2 醫(yī)用聚乳酸材料的化學(xué)等同性比較 聚乳酸的表征（YY/T 06612017） 可浸提物的分析- 按GB/T 16886.122017，用浸提溫度為50 ，浸提時(shí)間為72 h，浸提比例為6 cm2/mL，浸提介質(zhì)為極性純水和非極性正己烷，對可瀝濾物進(jìn)行分析。頂空條件下，用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（GC-MS）分析揮發(fā)性有機(jī)化合物（VOC）含

43、量。純水為浸提溶劑，用ICP-MS分別對PLA浸提液及其用1%的稀硝酸稀釋10倍的稀釋液進(jìn)行全質(zhì)量數(shù)掃描分析金屬元素含量。純水和正己烷為浸提溶劑，采用乙腈復(fù)溶進(jìn)樣，用高效液相質(zhì)譜聯(lián)用儀（HPLC-MS）分析可浸提物類型。52案例2 醫(yī)用聚乳酸材料的化學(xué)等同性比較 聚乳酸的表征（YY/T 06612017） 可浸提物測試結(jié)果1、國產(chǎn)和進(jìn)口PLA浸提液中VOC種類和含量一致；2、國產(chǎn)PLA重金屬種類和含量沒有顯著超過進(jìn)口PLA，3、國產(chǎn)PLA浸提液中無新的重金屬物質(zhì)出現(xiàn)；4、國產(chǎn)PLA浸提液中無新的可浸提物出現(xiàn)，且含量均不超過進(jìn)口PLA。53案例2 醫(yī)用聚乳酸材料的化學(xué)等同性比較 聚乳酸的表征（YY/T 06612017） 降解性能研究-降解產(chǎn)物監(jiān)控和質(zhì)量損失是表征降解等同的重要指標(biāo)。1、依據(jù)YY/T 0474-2004和GB/T 16886.13-2017標(biāo)準(zhǔn)分析PLA降解和降解產(chǎn)物，測試加速降解特性，分析降解液產(chǎn)物和降解產(chǎn)物類型。2、擬采取加速降解溫度為70 oC，溶劑為磷酸緩沖液，時(shí)間點(diǎn)為0、1周、4周、8周、12周和16周，得到降解檢驗(yàn)液，將檢驗(yàn)液用1%的稀硝酸稀釋10倍后得到稀釋液。3、取各時(shí)間點(diǎn)的降解液，過濾分離定容后進(jìn)行GPC、質(zhì)量損失分析，并用FT-IR測定各時(shí)間點(diǎn)的