變更及其缺陷分析 12.10

1、變更及其審計(jì)缺陷分析2019.12 蘇州王偉東目 錄1、GMP對變更的規(guī)定2、變更管理3、審計(jì)中的變更缺陷4、如何完善變更范圍：廠房、設(shè)施、設(shè)備、物料、配方、工藝、程序、方法、標(biāo)準(zhǔn)、人員、文件變更控制：對變更進(jìn)行審核的管理系統(tǒng)，確保變更對象處于驗(yàn)證狀態(tài)。變更是主動(dòng)性的改變（臨時(shí)變更）可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量變化質(zhì)量方針：持續(xù)改進(jìn)1、GMP對變更的規(guī)定第十條藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求：（二）生產(chǎn)工藝及其重大變更均經(jīng)過驗(yàn)證；第二十三條質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人（二）主要職責(zé)：5.審核和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的變更；第一百零四條物料供應(yīng)商的確定及變更應(yīng)當(dāng)進(jìn)行質(zhì)量評估，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后方可采購。第一百二十三條印刷包裝

2、材料的版本變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取措施，確保產(chǎn)品所用印刷包裝材料的版本正確無誤。宜收回作廢的舊版印刷模版并予以銷毀。1、GMP對變更的規(guī)定第一百四十二條當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。第一百六十二條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗(yàn)證、變更等其他重要文件應(yīng)當(dāng)長期保存。1、GMP對變更的規(guī)定第一百八十一條操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括：題目、編號、版本號、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門以及制定人、審核人、批準(zhǔn)人的簽名并注明日期，標(biāo)題、正文及變更歷史。

3、第一百八十三條下述活動(dòng)也應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的操作規(guī)程，其過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄：（七）變更控制；第二百二十三條（二）符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證：2.檢驗(yàn)方法需變更的；1、GMP對變更的規(guī)定 第二百三十條產(chǎn)品的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）在批準(zhǔn)放行前，應(yīng)當(dāng)對每批藥品進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，保證藥品及其生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合注冊和本規(guī)范要求，并確認(rèn)以下各項(xiàng)內(nèi)容：4.變更已按照相關(guān)規(guī)程處理完畢，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更已得到批準(zhǔn)；5.對變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗(yàn)和審核；1、GMP對變更的規(guī)定 第二百三十六條某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差

4、的藥品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。 第四節(jié)變更控制（專門章節(jié)） 第二百四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。1、GMP對變更的規(guī)定 第二百四十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。 第二百四十二條變更都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考

5、察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。1、GMP對變更的規(guī)定 第二百四十三條與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評估、制定實(shí)施計(jì)劃并明確實(shí)施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變更實(shí)施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。 第二百四十四條改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。1、GMP對變更的規(guī)定 第二百四十五條變更實(shí)施時(shí)，應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。 第二百四十六條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)保存所有變更的文件和記錄。 第二百五十三

6、條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立實(shí)施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容至少包括：（五）對實(shí)施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄；1、GMP對變更的規(guī)定 第二百六十六條年度回顧分析應(yīng)當(dāng)有報(bào)告。企業(yè)至少應(yīng)當(dāng)對下列情形進(jìn)行回顧分析：（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；（五）生產(chǎn)工藝或檢驗(yàn)方法等的所有變更；（六）已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊所有變更；（十）新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)當(dāng)完成的工作情況；1、GMP對變更的規(guī)定 第二百七十九條委托生產(chǎn)或委托檢驗(yàn)的所有活動(dòng)，包括在技術(shù)或其他方面擬采取的任何變更，均應(yīng)當(dāng)符合藥品生產(chǎn)許可和注冊的有關(guān)要求。2、變更管理 變更都應(yīng)該經(jīng)過以下程

7、序： 變更申請（提交申請書，質(zhì)量保證部受理并確認(rèn)評估團(tuán)隊(duì)）； 變更評估（根據(jù)變更評估結(jié)果，確認(rèn)可否變更，可以變更的，制定行動(dòng)計(jì)劃） 變更批準(zhǔn) 變更的執(zhí)行 變更效果評估 變更關(guān)閉2、3、審計(jì)中的變更缺陷1）應(yīng)該發(fā)起變更而未發(fā)起2）變更類別分類不準(zhǔn)，應(yīng)驗(yàn)證、備案而未實(shí)施3）無變更記錄，或填寫不完整4）變更風(fēng)險(xiǎn)評估不全面、不合理5）履行變更后內(nèi)部溝通不暢，實(shí)施不及時(shí)、不完整，導(dǎo)致偏差6）未通知客戶7）變更后的管控：效果跟蹤評價(jià)、年度回顧3、審計(jì)中的變更缺陷 1）企業(yè)AAAA顆粒生產(chǎn)批量由5萬袋變更為48萬袋，提取設(shè)備變更前使用一個(gè)提取罐，目前使用四個(gè)提取罐生產(chǎn)，未進(jìn)行變更控制，且未對變更的批量進(jìn)行風(fēng)

8、險(xiǎn)評估和工藝驗(yàn)證。現(xiàn)場檢查時(shí)固體制劑車間AAAA顆粒制粒（批號161203）批生產(chǎn)指令為：計(jì)劃批量30.6萬袋，與工藝規(guī)程規(guī)定的批量48萬袋不符，未進(jìn)行相關(guān)的變更管理。3、審計(jì)中的變更缺陷 2）2016年7月，BBB顆粒（0.125g規(guī)格）的投料損耗增投值從1%變?yōu)?%，投料量由101%調(diào)整至103%，未執(zhí)行變更控制程序。企業(yè)解釋因YL-44-1607006批BBB原料粒度變化導(dǎo)致過篩損耗增大，故增加投料量，但整改措施不足，未考慮加強(qiáng)對BBB原料的質(zhì)量控制。3、審計(jì)中的變更缺陷 3）生產(chǎn)部經(jīng)理XXX為企業(yè)備案生產(chǎn)負(fù)責(zé)人于2016年7月底離職，企業(yè)未按要求進(jìn)行變更備案。2016年8月9日企業(yè)免去XXX職務(wù)，任命CC為生產(chǎn)部副經(jīng)理，暫代生產(chǎn)部經(jīng)理職責(zé)，但記錄顯示CC實(shí)際于2016年8月1日已行使該職責(zé)進(jìn)行生產(chǎn)管理工作。 4）該企業(yè)于2015年11月對DDDD注射液生產(chǎn)批量放大及工藝時(shí)限延長等變更開展了兩批（批號：151101、151102）工藝驗(yàn)證工作，驗(yàn)證批次不足，驗(yàn)證參數(shù)覆蓋不全。3、審計(jì)中的變更缺陷 5）該企業(yè)生產(chǎn)的EE注射液(批號:20150501、20150502)寄存于XX藥品經(jīng)營公司；因包材變更試