活血化瘀中藥治療子宮內(nèi)膜異位癥的機理初探

1、活血化瘀中藥治療子宮內(nèi)膜異位癥的機理初探【摘要】子宮內(nèi)膜異位癥是婦科常見病，中醫(yī)認為本病與血瘀有關，多采用活血化瘀之法加以治療。本文就活血化瘀中藥治療子宮內(nèi)膜異位癥的機理進展綜述?！娟P鍵詞】子宮內(nèi)膜異位癥；活血化瘀；綜述子宮內(nèi)膜異位癥ET是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜出如今子宮腔被覆黏膜以外的身體其他部位，主要的臨床表現(xiàn)是痛經(jīng)，呈繼發(fā)性并進展性加劇，月經(jīng)異常，不孕和性交疼痛，盆腔包塊等。近數(shù)10年來，醫(yī)學界對其進展了大量不懈的研究。但迄今為止，子宮內(nèi)膜異位癥的真正病理生理學機制并未最終說明。中醫(yī)學無此病名，按其病癥屬于“痛經(jīng)、“不孕、“癥瘕等范疇。中醫(yī)認為本病與血瘀有關，臨床上多用活血化瘀法治療，

2、獲得了較好的療效?；钛鲋兴幹委熥訉m內(nèi)膜異位癥的作用機理可能與以下各方面有關。1抑制異位子宮內(nèi)膜的生長研究說明，活血化瘀中藥能直接抑制異位內(nèi)膜的生長。常氏等1研究了活血化瘀、補腎化瘀及補腎方藥對大鼠子宮內(nèi)膜異位癥異位內(nèi)膜及在位內(nèi)膜的影響，發(fā)現(xiàn)活血化瘀組異位包塊明顯縮小甚至萎縮P0.01，光鏡及電鏡下異位內(nèi)膜呈現(xiàn)明顯萎縮相，對在位內(nèi)膜無明顯影響。提示活血化瘀方藥能有效抑制大鼠內(nèi)膜異位癥異位內(nèi)膜的生長和代謝而使其萎縮。余曉輝2等制備活血化瘀中藥含藥血清，干預體外原代培養(yǎng)的大鼠異位內(nèi)膜和在位內(nèi)膜細胞，結果發(fā)現(xiàn)活血化瘀中藥含藥血清對ET模型鼠異位內(nèi)膜的增殖有顯著抑制作用而對在位內(nèi)膜的增殖無明顯影響。

3、徐邦生3等也發(fā)現(xiàn)活血化瘀中藥能促進大鼠ET動物模型的異位組織消退，促進異位內(nèi)膜細胞凋亡。2改善部分血液循環(huán)現(xiàn)代醫(yī)學證實內(nèi)異癥患者存在血液流變學的改變，而活血化瘀中藥可改善內(nèi)異癥患者的部分血液循環(huán)，改變盆腔瘀血病灶，從而到達治療的目的。司徒儀4等自擬活血化瘀方藥治療102例內(nèi)異癥患者一療程后，除血沉外，血液流變學各項指標高切全血比粘度、低切全血比粘度、血漿比粘度、紅細胞聚積指數(shù)、紅細胞壓積與治療前比擬有顯著性下降P0.01,其高粘滯血癥得到了明顯改善?；矢ΧY5等對18例氣滯血瘀型患者的血液流變學指標做治療前后比照，發(fā)現(xiàn)有不同程度的改善P0.05或0.01。3調(diào)節(jié)免疫功能大量研究說明，免疫學變化在

4、ET的病理生理學中具有重要的作用?；颊叱０橛胁糠旨叭砑毎腕w液免疫功能異常，主要表現(xiàn)為免疫細胞數(shù)量及功能異常、自身抗體產(chǎn)生、細胞因子含量及活性改變以及補體沉積等。研究說明68內(nèi)異癥患者外周血及腹腔液中抑制性T細胞Ts顯著升高，而細胞毒性T細胞T顯著降低。腹腔液中單核細胞數(shù)量明顯增多，其中70.3%為巨噬細胞，D4/D8比值降低，甚至出現(xiàn)倒置。在ET患者，外周血淋巴細胞對自身內(nèi)膜抗原的識別才能下降，對自身內(nèi)膜細胞的細胞毒作用亦明顯減弱。sterlynk9等證實外周血的這種細胞毒作用主要是由NK細胞介導的。NK細胞對子宮內(nèi)膜細胞特異性識別和溶解作用的缺陷可能是ET發(fā)病機理中的關鍵環(huán)節(jié)之一。韓璐1

5、0等認為ET患者存在高雌激素程度和低NK細胞活性現(xiàn)象。ET患者血中免疫球蛋白增高，多克隆B細胞活化出現(xiàn)各種非特異性抗體如抗多核苷酸、抗組蛋白、抗磷脂抗體及器官特異性抗體如抗子宮內(nèi)膜和卵巢抗體滴度明顯上升，細胞因子IL-1、IL-6、TNF等活性及含量異常及補體3沉積?；钛鲋兴幙杉m正ET患者失衡的免疫狀況，有效地改善臨床病癥和體征。曹立幸11等發(fā)現(xiàn)活血化瘀、軟堅散結的婦痛寧對ET模型大鼠的脾臟NK細胞具有顯著的調(diào)整作用。李佶12等用益氣活血、化瘀通腑中藥內(nèi)異一號治療ET患者，結果患者外周血NK細胞活性升高，D4降低，D8升高，D4/D8比值下降，IL-2降低P0.01。52.38%的患者EA

6、b轉陰，與西藥組比擬差異無顯著性P0.05。李淑萍13等研究了活血化瘀、軟堅散結法對子宮內(nèi)膜異位癥模型鼠免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)活血化瘀組和腹痛寧組降低了血清IgG、IgA、Ig含量，進步了D3、D4、D4/D8比例及腹腔液NK細胞活性，IL-1、IL-6分泌程度有降低。曹立幸14等也通過動物實驗發(fā)現(xiàn)活血化瘀、軟堅散結的代表方婦痛寧，對子宮內(nèi)膜異位癥免疫功能異常具有顯著調(diào)整作用。司徒儀15等研究發(fā)現(xiàn)莪棱膠囊具有較強的免疫調(diào)節(jié)作用，能抑制血清中EAb程度。白淑芳16等發(fā)現(xiàn)中藥活血化瘀煎劑通過降低子宮內(nèi)膜異位癥模型鼠腹腔液中的TNF-程度抑制異位內(nèi)膜的生長。4調(diào)節(jié)內(nèi)分泌一直以來，多數(shù)學者認為子宮內(nèi)膜異

7、位癥是雌激素依賴性疾病，其形成和開展是受激素調(diào)控的。子宮內(nèi)膜異位癥多發(fā)生于育齡期，異位內(nèi)膜可因去勢而萎縮，也可依存卵巢激素尤其雌激素而增加開展。激素需通過與相應組織中細胞的受體結合才發(fā)生作用，在異位灶的上皮與基質(zhì)中均可檢測到雌激素受體ER與孕激素受體PR，但其含量較正常子宮內(nèi)膜低且其周期性變化與正常子宮內(nèi)膜中不一致。活血化瘀中藥可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位癥患者的內(nèi)分泌激素程度和激素受體程度。楊洪艷17等研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀、軟堅散結的羅氏內(nèi)異方在無顯著性降低血清雌激素程度根底上，對ER、PR，尤其是異位內(nèi)膜的ER、PR起降調(diào)作用。推測其可能原因為ER、PR除受甾體激素調(diào)節(jié)外，還受非甾體激素的調(diào)節(jié)。內(nèi)異方

8、可能通過非甾體激素降調(diào)作用而抑制內(nèi)膜細胞，也有學者認為活血化瘀中藥可影響異位內(nèi)膜的超微構造。李祥云18等研究了中藥“內(nèi)異消對兔實驗性異位子宮內(nèi)膜雌孕激素受體的作用，發(fā)現(xiàn)內(nèi)異消對雌孕激素受體有直接作用也是其治療內(nèi)異癥的機理之一。楊東霞19等發(fā)現(xiàn)活血化瘀方藥對模型大鼠外周血清E2、P含量有不同的降調(diào)或抑制作用，具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的作用。中藥對ET患者的神經(jīng)內(nèi)分泌也有調(diào)節(jié)作用。許麗芬20等研究了活血化瘀、軟堅散結法婦痛寧對子宮內(nèi)膜異位癥大鼠模型神經(jīng)內(nèi)分泌的影響，檢測了大鼠垂體、下丘腦、異位內(nèi)膜組織中-內(nèi)啡肽、強啡肽，血清中內(nèi)皮素-1等含量的變化，結果婦痛寧治療組明顯高于其他組，認為中藥可通過神經(jīng)內(nèi)分泌的

9、整體調(diào)節(jié)作用，到達治療子宮內(nèi)膜異位癥的目的。付金榮21等通過大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異消能通過進步低丘腦-內(nèi)啡肽程度，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，并進步外周血漿中-內(nèi)啡肽含量協(xié)助調(diào)節(jié)子宮功能。5抑制血管生成異位子宮內(nèi)膜的種植、存活與開展離不開新生血管的支持，新生血管生成已成為子宮內(nèi)膜異位癥一個新的病因學說。與血管生成有關的因子VEGF、IL-8、bFGF、整合素等均參與了子宮內(nèi)膜異位癥的病理過程，提示血管生成在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制中起重要作用。目前研究較多，與血管生成關系最親密的是血管內(nèi)皮生長因子。血管內(nèi)皮生長因子VEGF又稱血管通透因子VPF，是內(nèi)皮細胞特異性的有絲分裂原，在生理及病理性血管生成中均有重要作用

10、。不僅參與月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜的血管生成，而且與以過度血管生成為特點的病理過程親密相關。其主要來源為在位子宮內(nèi)膜、異位子宮內(nèi)膜及腹腔液中被激活的巨噬細胞。laren22等報道，在正常婦女腹腔液及ET患者腹腔液中都有VEGF的存在，但ET患者腹腔液中的VEGF含量明顯高于正常對照組婦女。Dnnez23等用免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，ET患者的在位子宮內(nèi)膜和非ET患者的對照子宮內(nèi)膜之間在VEGF蛋白的表達方面有差異。VEGF表達的調(diào)節(jié)機制目前尚未完全說明。有研究說明24，部分氧濃度是調(diào)節(jié)VEGF分泌最為重要的因素，同時激素、細胞因子、生長因子及一部分癌基因及抑癌基因，高酸或低糖微環(huán)境都可不同程度地調(diào)節(jié)VEGF

11、的表達。Sharkey25等發(fā)現(xiàn)，人體子宮內(nèi)膜細胞在24h缺氧條件下離體培養(yǎng)，間質(zhì)細胞及腺上皮分泌VEGF分別增加1.83.4倍程度。SithSK26等發(fā)現(xiàn)月經(jīng)期脫落的子宮內(nèi)膜本身處于缺氧狀態(tài)，是VEGF產(chǎn)生的重要來源，缺氧條件下子宮內(nèi)膜細胞分泌VEGF上調(diào)。VEGF在ET的發(fā)病中起重要作用，近年來許多學者對其進展了研究。在中醫(yī)藥領域，有關中藥治療ET對VEGF的作用之報道相對較少。俞超芹等27研究了內(nèi)異方對子宮內(nèi)膜異位癥大鼠血管內(nèi)皮細胞生長因子RNA表達的影響,認為VEGFRNA的過度表達與內(nèi)異灶血管的形成相關。內(nèi)異方可顯著抑制異位內(nèi)膜組織的生長，同時抑制異位灶VEGFRNA的過度表達，減少

12、異位灶血管的生成。張旭賓28研究了活血化瘀中藥羅氏內(nèi)異方對實驗大鼠異位內(nèi)膜VEGF的影響。發(fā)現(xiàn)羅氏內(nèi)異方可以減少VEGF的染色強度，推測這可能是活血化瘀方法治療子宮內(nèi)膜異位癥的機理之一。李佶29選取桂枝茯苓丸及魚精蛋白做陽性對照，生理鹽水做陰性對照，觀察不同劑量益氣活血化瘀通腑方對雞胚絨毛尿囊膜A血管生成的影響。結果發(fā)現(xiàn)該方具有抑制A血管生成的作用，且作用大小呈劑量依賴關系。王假設光30等運用活血化瘀藥物治療婦科血瘀證，結果證明許多活血藥因劑量不同，而具有止血和行血的不同作用，即其效應的雙向性。根據(jù)活血化瘀藥作用的雙重性以及血瘀證的微循環(huán)表現(xiàn)，提出這類藥物對微血管生成因子和抑制因子有不同的調(diào)控

13、效應。6展望綜上所述，對于子宮內(nèi)膜異位癥這一臨床常見疾病，人們已進展了多年的努力研究，然而尚未能完全說明其病因與機制。中醫(yī)認為本病與血瘀有關，在臨床上多用活血化瘀法加以治療，獲得了良好的臨床療效。對活血化瘀方藥治療內(nèi)異癥的機理，研究人員也進展了多方面的探究，然而多局限于微循環(huán)、內(nèi)分泌方面。近年來多從免疫、病理組織學等方面加以研究，較少涉及血管生成、基因等領域的研究。目前，研究思路和方法還較單一，在中醫(yī)子宮內(nèi)膜異位癥動物模型的建立方面還是個薄弱環(huán)節(jié)，今后應從多方面、更深化的加以研究，以最大限度的發(fā)揮祖國醫(yī)學的優(yōu)勢?！緟⒖嘉墨I】1常暖，韓冰.活血化瘀、補腎化瘀及補腎方藥對大鼠子宮內(nèi)膜異位癥異位內(nèi)膜

14、及在位內(nèi)膜的影響.中國中醫(yī)根底醫(yī)學雜志,2000,61，S:S:249-251.2余曉輝，黃光英.活血化瘀中藥對大鼠異位子宮內(nèi)膜細胞增殖的影響.華中科技大學學報醫(yī)學版，2022，351：93-95.3徐邦生，蔡云平.子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠異位組織中巨噬細胞和凋亡細胞數(shù)的變化及活血化瘀中藥的影響.解剖學雜志，2022，275：472-475.4司徒儀,沈碧瓊.子宮內(nèi)膜異位癥瘀證本質(zhì)及活血化瘀療效機理討論.北京中醫(yī),1998,3：11-13.5皇甫禮，文娜.活血化瘀為主治療子宮內(nèi)膜異位癥42例臨床觀察.云南中醫(yī)中藥雜志,1995,165：14-16.6IasakiK.Leukytesubppula

15、tinsandnaturalkillerativityinendetrisis.IntJFertilenpausalStud,1993,384:229-234.7sterlynkDJ.Flytetryanalysisflyphytesubppulatinsinperitnealfluidfenithendetrisis.AJReprdIunl,1994,311:25-31.8sterlynkDJ.Iunsuppressiveativityfperitnealfluidinenithendetrisis.bstetGynel,1993,822:206-212.9sterlynkDJ.Thenat

16、uralkillerativityfperitnealfluidlyphytesisdereasedinenithendetrisis.FertilSteril,1992,582:290-295.10韓璐，常德安.子宮內(nèi)膜異位癥患者血中自然殺傷細胞及腹腔液中腫瘤壞死因子的測定.中華婦產(chǎn)科雜志,1999,341：43-44.11曹立幸，韓冰.活血化瘀、軟堅散結法對子宮內(nèi)膜異位癥自然殺傷細胞活性影響的實驗研究.河北中醫(yī)，2022，264：311-313.12李佶,鄭錦.益氣活血、化瘀通腑法治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床觀察.中國中西醫(yī)結合雜志,1999,199：533-535.13李淑萍,白淑芳.活血化

17、瘀軟堅散結法對子宮內(nèi)膜異位癥模型鼠免疫功能的影響.武警醫(yī)學院學報,2000,94：260-262.14曹立幸，韓冰.活血化瘀軟堅散結法對子宮內(nèi)膜異位癥細胞免疫和體液免疫功能影響的實驗研究.天津中醫(yī)藥，2022，204：25-28.15司徒儀,向東方.莪棱膠囊對子宮內(nèi)膜異位癥抗子宮內(nèi)膜抗體的影響.廣州中醫(yī)藥大學學報,1999,163：176-178.16白淑芳，李玲.活血化瘀劑對子宮內(nèi)膜異位癥大鼠腹腔液TNF-a的影響.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2022，262：64.17楊洪艷,歐陽惠卿.中藥對實驗性子宮內(nèi)膜異位癥血清內(nèi)分泌激素及激素受體的影響.新中醫(yī)，2001,336：75-77.18李祥云,付金榮.中

18、藥內(nèi)異消對兔實驗性異位內(nèi)膜雌、孕激素受體的影響.浙江中醫(yī)學院學報,1997,215：29-30.19楊東霞，曲凡.活血化瘀法對子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠E2、P、VEGF的影響.成都中醫(yī)藥大學學報，2022，292：28-29.20許麗芬,韓冰.活血化瘀、軟堅散結法婦痛寧對子宮內(nèi)膜異位癥神經(jīng)內(nèi)分泌影響的實驗研究.天津中醫(yī),2002,191：61-62.21付金榮,許峰.“內(nèi)異消對子宮內(nèi)膜異位癥盆腔疼痛作用的機理研究.上海中醫(yī)藥雜志,1998,10：40-42.22larenJ.Vasularendthelialgrthfatrnentratinsareelevatedinperitnealfluidfenithendetri