活血化瘀中藥治療子宮內(nèi)膜異位癥的機(jī)理初探

1、活血化瘀中藥治療子宮內(nèi)膜異位癥的機(jī)理初探【摘要】子宮內(nèi)膜異位癥是婦科常見(jiàn)病，中醫(yī)認(rèn)為本病與血瘀有關(guān)，多采用活血化瘀之法加以治療。本文就活血化瘀中藥治療子宮內(nèi)膜異位癥的機(jī)理進(jìn)展綜述?！娟P(guān)鍵詞】子宮內(nèi)膜異位癥；活血化瘀；綜述子宮內(nèi)膜異位癥ET是指具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜出如今子宮腔被覆黏膜以外的身體其他部位，主要的臨床表現(xiàn)是痛經(jīng)，呈繼發(fā)性并進(jìn)展性加劇，月經(jīng)異常，不孕和性交疼痛，盆腔包塊等。近數(shù)10年來(lái)，醫(yī)學(xué)界對(duì)其進(jìn)展了大量不懈的研究。但迄今為止，子宮內(nèi)膜異位癥的真正病理生理學(xué)機(jī)制并未最終說(shuō)明。中醫(yī)學(xué)無(wú)此病名，按其病癥屬于“痛經(jīng)、“不孕、“癥瘕等范疇。中醫(yī)認(rèn)為本病與血瘀有關(guān)，臨床上多用活血化瘀法治療，

2、獲得了較好的療效?；钛鲋兴幹委熥訉m內(nèi)膜異位癥的作用機(jī)理可能與以下各方面有關(guān)。1抑制異位子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)研究說(shuō)明，活血化瘀中藥能直接抑制異位內(nèi)膜的生長(zhǎng)。常氏等1研究了活血化瘀、補(bǔ)腎化瘀及補(bǔ)腎方藥對(duì)大鼠子宮內(nèi)膜異位癥異位內(nèi)膜及在位內(nèi)膜的影響，發(fā)現(xiàn)活血化瘀組異位包塊明顯縮小甚至萎縮P0.01，光鏡及電鏡下異位內(nèi)膜呈現(xiàn)明顯萎縮相，對(duì)在位內(nèi)膜無(wú)明顯影響。提示活血化瘀方藥能有效抑制大鼠內(nèi)膜異位癥異位內(nèi)膜的生長(zhǎng)和代謝而使其萎縮。余曉輝2等制備活血化瘀中藥含藥血清，干預(yù)體外原代培養(yǎng)的大鼠異位內(nèi)膜和在位內(nèi)膜細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)活血化瘀中藥含藥血清對(duì)ET模型鼠異位內(nèi)膜的增殖有顯著抑制作用而對(duì)在位內(nèi)膜的增殖無(wú)明顯影響。

3、徐邦生3等也發(fā)現(xiàn)活血化瘀中藥能促進(jìn)大鼠ET動(dòng)物模型的異位組織消退，促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞凋亡。2改善部分血液循環(huán)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)內(nèi)異癥患者存在血液流變學(xué)的改變，而活血化瘀中藥可改善內(nèi)異癥患者的部分血液循環(huán)，改變盆腔瘀血病灶，從而到達(dá)治療的目的。司徒儀4等自擬活血化瘀方藥治療102例內(nèi)異癥患者一療程后，除血沉外，血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)高切全血比粘度、低切全血比粘度、血漿比粘度、紅細(xì)胞聚積指數(shù)、紅細(xì)胞壓積與治療前比擬有顯著性下降P0.01,其高粘滯血癥得到了明顯改善?；矢ΧY5等對(duì)18例氣滯血瘀型患者的血液流變學(xué)指標(biāo)做治療前后比照，發(fā)現(xiàn)有不同程度的改善P0.05或0.01。3調(diào)節(jié)免疫功能大量研究說(shuō)明，免疫學(xué)變化在

4、ET的病理生理學(xué)中具有重要的作用?；颊叱０橛胁糠旨叭砑?xì)胞和體液免疫功能異常，主要表現(xiàn)為免疫細(xì)胞數(shù)量及功能異常、自身抗體產(chǎn)生、細(xì)胞因子含量及活性改變以及補(bǔ)體沉積等。研究說(shuō)明68內(nèi)異癥患者外周血及腹腔液中抑制性T細(xì)胞Ts顯著升高，而細(xì)胞毒性T細(xì)胞T顯著降低。腹腔液中單核細(xì)胞數(shù)量明顯增多，其中70.3%為巨噬細(xì)胞，D4/D8比值降低，甚至出現(xiàn)倒置。在ET患者，外周血淋巴細(xì)胞對(duì)自身內(nèi)膜抗原的識(shí)別才能下降，對(duì)自身內(nèi)膜細(xì)胞的細(xì)胞毒作用亦明顯減弱。sterlynk9等證實(shí)外周血的這種細(xì)胞毒作用主要是由NK細(xì)胞介導(dǎo)的。NK細(xì)胞對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞特異性識(shí)別和溶解作用的缺陷可能是ET發(fā)病機(jī)理中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。韓璐1

5、0等認(rèn)為ET患者存在高雌激素程度和低NK細(xì)胞活性現(xiàn)象。ET患者血中免疫球蛋白增高，多克隆B細(xì)胞活化出現(xiàn)各種非特異性抗體如抗多核苷酸、抗組蛋白、抗磷脂抗體及器官特異性抗體如抗子宮內(nèi)膜和卵巢抗體滴度明顯上升，細(xì)胞因子IL-1、IL-6、TNF等活性及含量異常及補(bǔ)體3沉積?；钛鲋兴幙杉m正ET患者失衡的免疫狀況，有效地改善臨床病癥和體征。曹立幸11等發(fā)現(xiàn)活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)的婦痛寧對(duì)ET模型大鼠的脾臟NK細(xì)胞具有顯著的調(diào)整作用。李佶12等用益氣活血、化瘀通腑中藥內(nèi)異一號(hào)治療ET患者，結(jié)果患者外周血NK細(xì)胞活性升高，D4降低，D8升高，D4/D8比值下降，IL-2降低P0.01。52.38%的患者EA

6、b轉(zhuǎn)陰，與西藥組比擬差異無(wú)顯著性P0.05。李淑萍13等研究了活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)法對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥模型鼠免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)活血化瘀組和腹痛寧組降低了血清IgG、IgA、Ig含量，進(jìn)步了D3、D4、D4/D8比例及腹腔液NK細(xì)胞活性，IL-1、IL-6分泌程度有降低。曹立幸14等也通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)的代表方婦痛寧，對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥免疫功能異常具有顯著調(diào)整作用。司徒儀15等研究發(fā)現(xiàn)莪棱膠囊具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，能抑制血清中EAb程度。白淑芳16等發(fā)現(xiàn)中藥活血化瘀煎劑通過(guò)降低子宮內(nèi)膜異位癥模型鼠腹腔液中的TNF-程度抑制異位內(nèi)膜的生長(zhǎng)。4調(diào)節(jié)內(nèi)分泌一直以來(lái)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為子宮內(nèi)膜異

7、位癥是雌激素依賴性疾病，其形成和開(kāi)展是受激素調(diào)控的。子宮內(nèi)膜異位癥多發(fā)生于育齡期，異位內(nèi)膜可因去勢(shì)而萎縮，也可依存卵巢激素尤其雌激素而增加開(kāi)展。激素需通過(guò)與相應(yīng)組織中細(xì)胞的受體結(jié)合才發(fā)生作用，在異位灶的上皮與基質(zhì)中均可檢測(cè)到雌激素受體ER與孕激素受體PR，但其含量較正常子宮內(nèi)膜低且其周期性變化與正常子宮內(nèi)膜中不一致?；钛鲋兴幙烧{(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位癥患者的內(nèi)分泌激素程度和激素受體程度。楊洪艷17等研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)的羅氏內(nèi)異方在無(wú)顯著性降低血清雌激素程度根底上，對(duì)ER、PR，尤其是異位內(nèi)膜的ER、PR起降調(diào)作用。推測(cè)其可能原因?yàn)镋R、PR除受甾體激素調(diào)節(jié)外，還受非甾體激素的調(diào)節(jié)。內(nèi)異方

8、可能通過(guò)非甾體激素降調(diào)作用而抑制內(nèi)膜細(xì)胞，也有學(xué)者認(rèn)為活血化瘀中藥可影響異位內(nèi)膜的超微構(gòu)造。李祥云18等研究了中藥“內(nèi)異消對(duì)兔實(shí)驗(yàn)性異位子宮內(nèi)膜雌孕激素受體的作用，發(fā)現(xiàn)內(nèi)異消對(duì)雌孕激素受體有直接作用也是其治療內(nèi)異癥的機(jī)理之一。楊東霞19等發(fā)現(xiàn)活血化瘀方藥對(duì)模型大鼠外周血清E2、P含量有不同的降調(diào)或抑制作用，具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的作用。中藥對(duì)ET患者的神經(jīng)內(nèi)分泌也有調(diào)節(jié)作用。許麗芬20等研究了活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)法婦痛寧對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥大鼠模型神經(jīng)內(nèi)分泌的影響，檢測(cè)了大鼠垂體、下丘腦、異位內(nèi)膜組織中-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽，血清中內(nèi)皮素-1等含量的變化，結(jié)果婦痛寧治療組明顯高于其他組，認(rèn)為中藥可通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌的

9、整體調(diào)節(jié)作用，到達(dá)治療子宮內(nèi)膜異位癥的目的。付金榮21等通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異消能通過(guò)進(jìn)步低丘腦-內(nèi)啡肽程度，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，并進(jìn)步外周血漿中-內(nèi)啡肽含量協(xié)助調(diào)節(jié)子宮功能。5抑制血管生成異位子宮內(nèi)膜的種植、存活與開(kāi)展離不開(kāi)新生血管的支持，新生血管生成已成為子宮內(nèi)膜異位癥一個(gè)新的病因?qū)W說(shuō)。與血管生成有關(guān)的因子VEGF、IL-8、bFGF、整合素等均參與了子宮內(nèi)膜異位癥的病理過(guò)程，提示血管生成在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。目前研究較多，與血管生成關(guān)系最親密的是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF又稱血管通透因子VPF，是內(nèi)皮細(xì)胞特異性的有絲分裂原，在生理及病理性血管生成中均有重要作用

10、。不僅參與月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜的血管生成，而且與以過(guò)度血管生成為特點(diǎn)的病理過(guò)程親密相關(guān)。其主要來(lái)源為在位子宮內(nèi)膜、異位子宮內(nèi)膜及腹腔液中被激活的巨噬細(xì)胞。laren22等報(bào)道，在正常婦女腹腔液及ET患者腹腔液中都有VEGF的存在，但ET患者腹腔液中的VEGF含量明顯高于正常對(duì)照組婦女。Dnnez23等用免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，ET患者的在位子宮內(nèi)膜和非ET患者的對(duì)照子宮內(nèi)膜之間在VEGF蛋白的表達(dá)方面有差異。VEGF表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制目前尚未完全說(shuō)明。有研究說(shuō)明24，部分氧濃度是調(diào)節(jié)VEGF分泌最為重要的因素，同時(shí)激素、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及一部分癌基因及抑癌基因，高酸或低糖微環(huán)境都可不同程度地調(diào)節(jié)VEGF

11、的表達(dá)。Sharkey25等發(fā)現(xiàn)，人體子宮內(nèi)膜細(xì)胞在24h缺氧條件下離體培養(yǎng)，間質(zhì)細(xì)胞及腺上皮分泌VEGF分別增加1.83.4倍程度。SithSK26等發(fā)現(xiàn)月經(jīng)期脫落的子宮內(nèi)膜本身處于缺氧狀態(tài)，是VEGF產(chǎn)生的重要來(lái)源，缺氧條件下子宮內(nèi)膜細(xì)胞分泌VEGF上調(diào)。VEGF在ET的發(fā)病中起重要作用，近年來(lái)許多學(xué)者對(duì)其進(jìn)展了研究。在中醫(yī)藥領(lǐng)域，有關(guān)中藥治療ET對(duì)VEGF的作用之報(bào)道相對(duì)較少。俞超芹等27研究了內(nèi)異方對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子RNA表達(dá)的影響,認(rèn)為VEGFRNA的過(guò)度表達(dá)與內(nèi)異灶血管的形成相關(guān)。內(nèi)異方可顯著抑制異位內(nèi)膜組織的生長(zhǎng)，同時(shí)抑制異位灶VEGFRNA的過(guò)度表達(dá)，減少

12、異位灶血管的生成。張旭賓28研究了活血化瘀中藥羅氏內(nèi)異方對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠異位內(nèi)膜VEGF的影響。發(fā)現(xiàn)羅氏內(nèi)異方可以減少VEGF的染色強(qiáng)度，推測(cè)這可能是活血化瘀方法治療子宮內(nèi)膜異位癥的機(jī)理之一。李佶29選取桂枝茯苓丸及魚(yú)精蛋白做陽(yáng)性對(duì)照，生理鹽水做陰性對(duì)照，觀察不同劑量益氣活血化瘀通腑方對(duì)雞胚絨毛尿囊膜A血管生成的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方具有抑制A血管生成的作用，且作用大小呈劑量依賴關(guān)系。王假設(shè)光30等運(yùn)用活血化瘀藥物治療婦科血瘀證，結(jié)果證明許多活血藥因劑量不同，而具有止血和行血的不同作用，即其效應(yīng)的雙向性。根據(jù)活血化瘀藥作用的雙重性以及血瘀證的微循環(huán)表現(xiàn)，提出這類藥物對(duì)微血管生成因子和抑制因子有不同的調(diào)控

13、效應(yīng)。6展望綜上所述，對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥這一臨床常見(jiàn)疾病，人們已進(jìn)展了多年的努力研究，然而尚未能完全說(shuō)明其病因與機(jī)制。中醫(yī)認(rèn)為本病與血瘀有關(guān)，在臨床上多用活血化瘀法加以治療，獲得了良好的臨床療效。對(duì)活血化瘀方藥治療內(nèi)異癥的機(jī)理，研究人員也進(jìn)展了多方面的探究，然而多局限于微循環(huán)、內(nèi)分泌方面。近年來(lái)多從免疫、病理組織學(xué)等方面加以研究，較少涉及血管生成、基因等領(lǐng)域的研究。目前，研究思路和方法還較單一，在中醫(yī)子宮內(nèi)膜異位癥動(dòng)物模型的建立方面還是個(gè)薄弱環(huán)節(jié)，今后應(yīng)從多方面、更深化的加以研究，以最大限度的發(fā)揮祖國(guó)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1常暖，韓冰.活血化瘀、補(bǔ)腎化瘀及補(bǔ)腎方藥對(duì)大鼠子宮內(nèi)膜異位癥異位內(nèi)膜

14、及在位內(nèi)膜的影響.中國(guó)中醫(yī)根底醫(yī)學(xué)雜志,2000,61，S:S:249-251.2余曉輝，黃光英.活血化瘀中藥對(duì)大鼠異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖的影響.華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)醫(yī)學(xué)版，2022，351：93-95.3徐邦生，蔡云平.子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠異位組織中巨噬細(xì)胞和凋亡細(xì)胞數(shù)的變化及活血化瘀中藥的影響.解剖學(xué)雜志，2022，275：472-475.4司徒儀,沈碧瓊.子宮內(nèi)膜異位癥瘀證本質(zhì)及活血化瘀療效機(jī)理討論.北京中醫(yī),1998,3：11-13.5皇甫禮，文娜.活血化瘀為主治療子宮內(nèi)膜異位癥42例臨床觀察.云南中醫(yī)中藥雜志,1995,165：14-16.6IasakiK.Leukytesubppula

15、tinsandnaturalkillerativityinendetrisis.IntJFertilenpausalStud,1993,384:229-234.7sterlynkDJ.Flytetryanalysisflyphytesubppulatinsinperitnealfluidfenithendetrisis.AJReprdIunl,1994,311:25-31.8sterlynkDJ.Iunsuppressiveativityfperitnealfluidinenithendetrisis.bstetGynel,1993,822:206-212.9sterlynkDJ.Thenat

16、uralkillerativityfperitnealfluidlyphytesisdereasedinenithendetrisis.FertilSteril,1992,582:290-295.10韓璐，常德安.子宮內(nèi)膜異位癥患者血中自然殺傷細(xì)胞及腹腔液中腫瘤壞死因子的測(cè)定.中華婦產(chǎn)科雜志,1999,341：43-44.11曹立幸，韓冰.活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)法對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥自然殺傷細(xì)胞活性影響的實(shí)驗(yàn)研究.河北中醫(yī)，2022，264：311-313.12李佶,鄭錦.益氣活血、化瘀通腑法治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床觀察.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,1999,199：533-535.13李淑萍,白淑芳.活血化

17、瘀軟堅(jiān)散結(jié)法對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥模型鼠免疫功能的影響.武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2000,94：260-262.14曹立幸，韓冰.活血化瘀軟堅(jiān)散結(jié)法對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞免疫和體液免疫功能影響的實(shí)驗(yàn)研究.天津中醫(yī)藥，2022，204：25-28.15司徒儀,向東方.莪棱膠囊對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥抗子宮內(nèi)膜抗體的影響.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),1999,163：176-178.16白淑芳，李玲.活血化瘀劑對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥大鼠腹腔液TNF-a的影響.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2022，262：64.17楊洪艷,歐陽(yáng)惠卿.中藥對(duì)實(shí)驗(yàn)性子宮內(nèi)膜異位癥血清內(nèi)分泌激素及激素受體的影響.新中醫(yī)，2001,336：75-77.18李祥云,付金榮.中

18、藥內(nèi)異消對(duì)兔實(shí)驗(yàn)性異位內(nèi)膜雌、孕激素受體的影響.浙江中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1997,215：29-30.19楊東霞，曲凡.活血化瘀法對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠E2、P、VEGF的影響.成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2022，292：28-29.20許麗芬,韓冰.活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)法婦痛寧對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥神經(jīng)內(nèi)分泌影響的實(shí)驗(yàn)研究.天津中醫(yī),2002,191：61-62.21付金榮,許峰.“內(nèi)異消對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥盆腔疼痛作用的機(jī)理研究.上海中醫(yī)藥雜志,1998,10：40-42.22larenJ.Vasularendthelialgrthfatrnentratinsareelevatedinperitnealfluidfenithendetri