化學(xué)藥品(原料)申報流程

1、 化學(xué)藥品（原料）申報流程鑒于目前在研項目的原料+制劑主要集中在化藥3+3類（先報臨床后報生產(chǎn)）；化藥4+4類（先報臨床后報生產(chǎn)）化藥3+6類（原料直接報生產(chǎn)）；化藥6+6類（仿制藥），特制訂原料的申報流程如下： （化藥3+3、4+4類）報臨床階段（附件二申報格式，CTD要求）: # #備料1L11Lr報齊所需物料，物料進(jìn)廠后，分析中心檢驗并出檢驗報告，開領(lǐng)料單領(lǐng)取物料。 工藝摸索11P11111111驗證工藝結(jié)構(gòu)確證包括關(guān)鍵步驟確定、工藝參數(shù)摸索過程（至少20個以上批次的工藝摸索），小試所用TLC圖譜、HPLC:檢測控制要有圖譜，精制如有溶劑選擇，最好有殘留溶劑氣相圖譜。同時規(guī)范書寫小試記錄

2、；中間體、粗品應(yīng)按真實時間檢驗；撰寫相關(guān)記錄（儀器、設(shè)備使用記錄）。小試工藝確定后，應(yīng)進(jìn)行3批初步驗證（小中試，或者為滿足制劑量，可以多加幾個批次）。：:小試結(jié)束5天內(nèi)，提供以下物料給制劑實驗室：提供足夠原料做制劑的小試摸索（具體數(shù)量可與制劑實驗室協(xié)商），一般口服固體制劑原輔料相容:性需20個左右的處方摸索，原料的批次量需滿足20個制劑處方的量，每個處方1000片計。如果有：!原料不同晶型，需送樣品做晶型研究。:小試工藝確定后，提供經(jīng)含量、有關(guān)物質(zhì)、溶劑殘留、水分等指標(biāo)檢測合格后的樣品1g（含：F、Cl、Br、I等有機鹵素需2g樣品），給制劑實驗室做結(jié)構(gòu)確證。制劑小試摸索;生產(chǎn)三批中試樣品（具

3、體批次量可跟制劑實驗室協(xié)商）；中間體、粗品按真實時間檢驗；撰報齊所需物料，物料進(jìn)廠后，分析中心檢驗并出檢驗報告，項目組開領(lǐng)料單領(lǐng)取物料。物料:要有發(fā)票、廠家檢驗報告；索取廠家起始物料合成工藝、分析報告和公司資質(zhì)證明。； # 質(zhì)量研究、穩(wěn)定性考察中試工藝合格后，提供三批樣品（每批ioog左右）給制劑實驗室做原料的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考：察，提供原料的合成工藝做原料的溶劑殘留；提供原料用起始物料、合成工藝、標(biāo)準(zhǔn)給制劑實驗室做質(zhì)量研究；提供中間體、粗品給分析研究室做中間體的方法學(xué)研究，并制定中間體質(zhì)控；TOC o 1-5 h zIII中試三批結(jié)束30天內(nèi)，送如下資料制劑實驗室核對：；分析研究室：提供中間

4、體、粗品質(zhì)控、方法學(xué)研究資料（包括圖譜）、中間體放置的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。：中試結(jié)束:項目組：詳細(xì)的小試工藝開發(fā)過程（電子版）、小試記錄（紙質(zhì)版）、中試批生產(chǎn)記錄（紙質(zhì)版）：J!起始物料、原料（制劑實驗室）；中間體、粗品（分析研究室）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成后，應(yīng)在工藝驗證之前跟;分析中心進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)移。；一II如資料所需，還需提供部分原料做藥效、藥代、藥理等相關(guān)實驗。：II備料工藝；驗證I報齊所需物料，物料進(jìn)廠后，分析中心檢驗并出檢驗報告，協(xié)調(diào)車間開領(lǐng)料單領(lǐng)取物料。物料要:有發(fā)票、廠家檢驗報告；同時記錄所用重要起始物料的批號，找到該批次的廠家檢驗報告和自檢;報告?zhèn)溆?。i原料穩(wěn)定性考察36個月內(nèi)，生產(chǎn)三批中試

5、或車間規(guī)模樣品（具體批次量可跟制劑實驗室協(xié)商）進(jìn)行工藝驗證；中間體、粗品及重要起始物料按照內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)真實檢驗并找到分析中心檢驗報告?zhèn)溆?；車告，；間（或項目組）撰寫相關(guān)記錄（打印版批生產(chǎn)記錄，工藝驗證方案和報告，儀器、設(shè)備使用記錄）；：:項目組撰寫8號資料；同時送樣品給分析中心出檢驗報告。 #工藝驗證樣品留樣制劑工藝驗證 # |工藝驗證完成20天內(nèi)，送以下資料給制劑實驗室，以備上報資料用：上報資料撰寫:8號資料（原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料）告、|工藝驗證方案和報告、工藝驗證批生產(chǎn)記錄交給制劑實驗室核對，迎接市局研制現(xiàn)場核查。：市局核查資料申報，省局受理后，最短5日左右，市局進(jìn)行研制現(xiàn)場核查

6、（藥物研制情況及原始資料、不抽樣）臨床試驗k；原料+制劑獲得臨床批件后，及時備齊物料生產(chǎn)一批原料，由分析中心出分析報告合格后送制劑室用于臨床用制劑樣品的試制。報生產(chǎn)階段（CTD申報格式）:工藝驗證V報生產(chǎn)工藝與報臨床工藝一致直接生產(chǎn)3批工藝驗證樣品（車間規(guī)模），同時撰寫CTD資料32S22-3.2.S.2.6部分。 # 報生產(chǎn)工藝與報臨I床工藝不一致市局核查-國家局核查繼續(xù)重復(fù)小試、中試3批、工藝驗證3批的流程，同時撰寫CTD資料;3.2.S.2.232S26部分。資料申報，省局受理后，最早5日左右，市局進(jìn)行研制現(xiàn)場核查（藥物研制情況及原料:；資料），并抽取3批工藝驗證樣品。.資料審評通過，批

7、生產(chǎn)之前，國家局藥品認(rèn)證中心進(jìn)行1批動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，并抽取1:批樣品。：（化藥3+6類）直接報生產(chǎn)（CTD格式申報）: # #備料1L11Lr報齊所需物料，物料進(jìn)廠后，分析中心檢驗并出檢驗報告，開領(lǐng)料單領(lǐng)取物料。 工藝摸索11P11111111驗證工藝結(jié)構(gòu)確證包括關(guān)鍵步驟確定、工藝參數(shù)摸索過程（至少20個以上批次的工藝摸索），小試所用TLC圖譜、HPLC:檢測控制要有圖譜，精制如有溶劑選擇，最好有殘留溶劑氣相圖譜。同時規(guī)范書寫小試記錄；中間體、粗品應(yīng)按真實時間檢驗；撰寫相關(guān)記錄（儀器、設(shè)備使用記錄）。小試工藝確定后，應(yīng)進(jìn)行3批初步驗證（小中試，或者為滿足制劑量，可以多加幾個批次）。：:小試結(jié)

8、束5天內(nèi)，提供以下物料給制劑實驗室：提供足夠原料做制劑的小試摸索（具體批次可與制劑實驗室協(xié)商），一般口服固體制劑原輔料相容:性需20個左右的處方摸索，原料的批次量需滿足20個制劑處方的量，每個處方1000片計。如果有：!原料不同晶型，需送樣品做晶型研究。:小試工藝確定后，提供經(jīng)含量、有關(guān)物質(zhì)、溶劑殘留、水分等指標(biāo)檢測合格后的樣品1g（含：F、Cl、Br、I等有機鹵素需2g樣品），給制劑實驗室做結(jié)構(gòu)確證。制劑小試摸索;生產(chǎn)三批中試樣品（具體批次量可跟制劑實驗室協(xié)商）；中間體、粗品按真實時間檢驗；撰報齊所需物料，物料進(jìn)廠后，分析中心檢驗并出檢驗報告，項目組開領(lǐng)料單領(lǐng)取物料。物料:要有發(fā)票、廠家檢驗

9、報告；索取廠家起始物料合成工藝、分析報告和公司資質(zhì)證明。； # 質(zhì)量研究、穩(wěn)定性考察中試工藝合格后，提供三批樣品（每批ioog左右）給制劑實驗室做原料的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考：察，提供原料的合成工藝做原料的溶劑殘留；提供原料用起始物料、合成工藝、標(biāo)準(zhǔn)給制劑實驗室做質(zhì)量研究；提供中間體、粗品給分析研究室做中間體的方法學(xué)研究，并制定中間體質(zhì)控；TOC o 1-5 h zIII中試三批結(jié)束30天內(nèi)，送如下資料制劑實驗室核對：；分析研究室：提供中間體、粗品質(zhì)控、方法學(xué)研究資料（包括圖譜）、中間體放置的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。：中試結(jié)束:項目組：詳細(xì)的小試工藝開發(fā)過程（電子版）、小試記錄（紙質(zhì)版）、中試批生產(chǎn)記錄（紙質(zhì)

10、版）：J!起始物料、原料（制劑實驗室）；中間體、粗品（分析研究室）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成后，應(yīng)在工藝驗證之前跟;分析中心進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)移。；一II如資料所需，還需提供部分原料做藥效、藥代、藥理等相關(guān)實驗。：II:報齊所需物料，物料進(jìn)廠后，分析中心檢驗并出檢驗報告，協(xié)調(diào)車間開領(lǐng)料單領(lǐng)取物料。物料要:1有發(fā)票、廠家檢驗報告；同時記錄所用重要起始物料的批號，找到該批次的廠家檢驗報告和自檢報告?zhèn)溆?。I1工藝驗證i原料穩(wěn)定性考察36個月內(nèi)，生產(chǎn)車間規(guī)模樣品（具體批次量可跟制劑實驗室協(xié)商）進(jìn)行工藝驗證；中間體、粗品及重要起始物料按照內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)真實檢驗并找到分析中心檢驗報告?zhèn)溆?；車間撰寫相關(guān)記；錄（打印版批生產(chǎn)記錄，

11、工藝驗證方案和報告，儀器、設(shè)備使用記錄）；項目組撰寫CTD資料；同時：:送樣品給分析中心出檢驗報告。 #工藝驗證樣品留樣制劑工藝驗證 |工藝驗證完成20天內(nèi)，送以下資料給制劑實驗室，以備上報資料用：市局核查上報資料撰寫；CTD資料（原料部分）:工藝驗證方案和報告、工藝驗證批生產(chǎn)記錄交給制劑實驗室核對，迎接市局研制現(xiàn)場核查。:資料申報，省局受理后，最短5日左右，市局進(jìn)行研制現(xiàn)場核查（藥物研制情況及原始資料、抽樣三批）國家局收到資料后，經(jīng)審查符合規(guī)定，發(fā)給藥物臨床試驗批件的，口服固體制劑則需要提供一批原料，供生生物等效性試驗產(chǎn)臨床用樣品試用（可用有效期內(nèi)的、有剩余的工藝驗證原料），注射劑不需要。生產(chǎn)現(xiàn)場檢J國家局認(rèn)證中心通知申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時，備料（1批工藝驗證規(guī)模用起始物料），以迎接國家局認(rèn)證中心的現(xiàn)場檢查，檢查時抽取1批樣品。（化藥6+6類）報生產(chǎn)階段（CTD格式申報）：