腸內(nèi)營養(yǎng)在炎癥性腸病治療中的應用現(xiàn)狀

1、腸內(nèi)營養(yǎng)在炎癥性腸病治療中的應用現(xiàn)狀炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種慢性非特異性免疫性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病。近幾十年來，IBD在亞洲地區(qū)的發(fā)病率逐年上升。腸內(nèi)營養(yǎng)是一種通過口服或管道輸送液體營養(yǎng)配方向人體提供營養(yǎng)的獨特飲食方式，通常療程為68周。腸內(nèi)營養(yǎng)包括全腸內(nèi)營養(yǎng)(exclusive enteral nutrition，EEN)和部分腸內(nèi)營養(yǎng)(partial enteral nutrition，PEN)。腸內(nèi)營養(yǎng)在控制疾病活動、維持疾病緩解和改善IBD患者營養(yǎng)不良方面具有不可忽視的

2、優(yōu)勢。本文就目前腸內(nèi)營養(yǎng)在IBD中的臨床應用現(xiàn)狀進行總結和展望，旨在為更好地應用腸內(nèi)營養(yǎng)治療IBD提供思路。一、腸內(nèi)營養(yǎng)治療IBD的潛在機制腸內(nèi)營養(yǎng)治療IBD的機制目前仍未明確，可能的機制包括以下幾個方面。腸內(nèi)營養(yǎng)能夠改善腸道菌群失衡，從而維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和免疫調(diào)控功能。已有研究表明，克羅恩病患者腸道菌群失衡主要表現(xiàn)在厚壁菌門(包括梭狀芽孢桿菌、雙歧桿菌和糞腸球菌)大幅度減少，而腸桿菌科增多。腸內(nèi)營養(yǎng)治療能夠顯著改善上述腸道菌群的變化，推測通過此機制減輕腸道的病理性炎癥。腸內(nèi)營養(yǎng)改善了必需營養(yǎng)素的供給。IBD患者體內(nèi)色氨酸(調(diào)節(jié)免疫功能)和蘇氨酸(有助于修復黏液層和維持腸道屏障功能)含量較低

3、，腸內(nèi)營養(yǎng)能夠有針對性地提供這些必需營養(yǎng)素。腸內(nèi)營養(yǎng)的另一大優(yōu)勢是能夠避免許多添加劑和食品中潛在的有害成分，并糾正微量元素的缺乏，不含麩質(zhì)的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑還能夠提高麩質(zhì)過敏患者的依從性。腸內(nèi)營養(yǎng)能夠有效調(diào)節(jié)各種炎癥因子的變化。Wedrychowicz等檢測IBD患者血清中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和轉(zhuǎn)化生長因子-(transforming growth factor-，TGF-)水平發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過腸內(nèi)營養(yǎng)治療后，VEGF在UC和克羅恩病患者中均下降，而TGF-1在克羅恩病患者中升高，在UC患者中下降，提示腸內(nèi)營養(yǎng)可能通過調(diào)節(jié)VE

4、GF和TGF-1達到治療效果，同時也提示這可能是腸內(nèi)營養(yǎng)治療克羅恩病的效果優(yōu)于UC的原因之一。腸內(nèi)營養(yǎng)能改變腸道通透性。Nahidi等研究發(fā)現(xiàn)，腸內(nèi)營養(yǎng)中的聚合配方(polymeric formula)能改善腫瘤壞死因子-引起的上皮屏障功能障礙，其恢復腸道屏障形態(tài)和功能的機制主要與抑制肌球蛋白輕鏈激酶有關。二、PEN在治療克羅恩病中的臨床應用PEN指腸內(nèi)營養(yǎng)(如口服營養(yǎng)補充劑等)占個人日常食物攝入量的35%50%。Takagi等通過11年的隨訪發(fā)現(xiàn)，半元素飲食(50%腸內(nèi)營養(yǎng)+50%不受限制飲食攝入)的患者克羅恩病復發(fā)率遠低于自由飲食(100%不受限制飲食攝入)的患者(34.6%比64.0%，

5、多變量調(diào)整后HR0.40，95%置信區(qū)間0.160.98)。同時，PEN還有助于克羅恩病緩解期兒童的生長發(fā)育。另外，Yamamoto等研究發(fā)現(xiàn)，克羅恩病患者術后接受PEN治療能夠有效降低疾病的復發(fā)率(5%比35%，P0.048)。在活動期克羅恩病的誘導緩解治療方面，目前暫未見大樣本數(shù)據(jù)證實PEN的有效性。Urlep等提出一種PEN方案(75%的EEN +一餐抗炎飲食)，通過隨機對照試驗研究評估EEN組(13例)和PEN組(12例)誘導緩解的療效差異，發(fā)現(xiàn)治療6周后兩組克羅恩病臨床緩解率(69.2%比75.0%)、內(nèi)鏡緩解率(均為45.5%)和黏膜愈合率(45.5%比27.3%)比較，差異均無統(tǒng)

6、計學意義(均P0.05)。這為提高患者依從性和改善生活質(zhì)量等提供了新的思路，但該研究樣本量小，有待進一步大樣本研究證實。三、EEN在治療克羅恩病中的臨床應用EEN是指液體營養(yǎng)配方占人體100%營養(yǎng)需求的飲食方式，目前臨床上主要用于誘導活動期克羅恩病的臨床緩解。1EEN誘導兒童克羅恩病緩解的作用：EEN已經(jīng)被指南推薦為誘導活動期兒童克羅恩病患者臨床緩解的一線治療方案。EEN可有效促進黏膜愈合、骨密度提升和兒童生長發(fā)育，且不良反應較少，在兒童克羅恩病的治療中有顯著優(yōu)勢。Grover等通過一項納入了26例兒童克羅恩病患者的前瞻性、開放標簽研究發(fā)現(xiàn)，接受6周EEN后有22例(84.6%)獲得臨床緩解，

7、15例(57.7%)早期內(nèi)鏡下黏膜反應良好(11例黏膜完全愈合，4例接近完全愈合)。荷蘭的一項關于EEN對58例兒童克羅恩病患者誘導緩解的回顧性研究顯示，完成6周EEN療程后，完全緩解率為71%，部分緩解率為26%，失應答率為3%，其中病變局限于回腸或回盲部的患兒和營養(yǎng)不良患兒的完全緩解率更高。目前證據(jù)提示EEN和糖皮質(zhì)激素對誘導克羅恩病緩解的療效相當。一項納入了8項研究共451例患者的meta分析指出，EEN在誘導兒童克羅恩病緩解方面與糖皮質(zhì)激素同樣有效，并且兩者誘導新發(fā)克羅恩病和復發(fā)克羅恩病的緩解率比較差異均無統(tǒng)計學意義，但EEN治療的患者黏膜愈合率優(yōu)于糖皮質(zhì)激素(OR4.5, 95%置信

8、區(qū)間1.6412.32，P0.003)。另一項納入了18項臨床研究的meta分析亦發(fā)現(xiàn)，EEN誘導兒童克羅恩病緩解率與糖皮質(zhì)激素相當，但EEN治療的患者獲得內(nèi)鏡黏膜愈合(OR5.24, 95%置信區(qū)間2.0613.37,P0.001)和組織學黏膜愈合(OR4.78, 95%置信區(qū)間1.8912.08,P0.001)的概率更高。關于EEN與其他療法療效差異的比較研究較少，目前尚無定論。Lochs等通過前瞻性研究比較了EEN(腸內(nèi)營養(yǎng)組，55例)與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合柳氮磺胺吡啶(藥物治療組，52例)對活動期克羅恩病的療效差異，經(jīng)過6周的治療后，腸內(nèi)營養(yǎng)組的緩解率低于藥物治療組(53%比79%,P0.0

9、1)。Luo等通過前瞻性研究比較了EEN與英夫利昔單抗誘導兒童克羅恩病緩解的療效差異，結果提示EEN組(13例)與英夫利昔單抗組(13例)在臨床緩解率(83.3%比90.9%)、黏膜愈合率(71.4%比85.7%)和體重指數(shù)的增加方面均相似，但EEN治療的不良反應發(fā)生率比英夫利昔單抗更低(0比30.7%)。目前仍缺少大樣本前瞻性研究比較EEN與其他誘導療法的差異。2EEN誘導成年人克羅恩病緩解的作用：EEN在成年人克羅恩病治療中的作用研究尚少。一項納入了8項臨床研究共223例克羅恩病患者的系統(tǒng)綜述指出，EEN和糖皮質(zhì)激素誘導克羅恩病緩解的療效比較差異無統(tǒng)計學意義(RR0.77，95%置信區(qū)間0

10、.581.03)；但年齡亞組分析結果顯示，在成年人中EEN組患者緩解率低于糖皮質(zhì)激素組45%(87/194)比73%(116/158)，RR0.65，95%置信區(qū)間0.520.82，這可能與EEN組患者較糖皮質(zhì)激素組更容易因不能耐受不良反應(主要的不良反應為燒心、胃脹、腹瀉、嘔吐)而終止治療有關(RR2.95，95%置信區(qū)間1.028.48)?；谝陨吓R床研究結果，EEN能否作為成年人克羅恩病誘導緩解的一線治療方案存在爭議。歐洲的共識不建議將EEN作為成年人克羅恩病誘導緩解的一線治療方案。我國炎癥性腸病營養(yǎng)支持治療專家共識(第二版)推薦誘導成年人克羅恩病緩解或術前預康復時應采用EEN，把維持克

11、羅恩病緩解作為目標時可采用EEN，一般維持時間為4周。目前我國尚缺少關于EEN作為一線治療方案治療成年人克羅恩病療效評估的大樣本研究。3EEN在有并發(fā)癥或難治性克羅恩病中的臨床應用：EEN對有并發(fā)癥的克羅恩病療效確切。Yang等的回顧性研究納入了41例有并發(fā)癥(10例并發(fā)狹窄，33例并發(fā)腸瘺/膿腫)的克羅恩病患者，經(jīng)EEN治療后，80.5%的患者獲得完全臨床緩解，47%的患者黏膜愈合，75%的腸外瘺患者瘺口閉合，76%的患者腹腔膿腫消退。Heerasing等的回顧性研究表明，51例狹窄型克羅恩病患者經(jīng)EEN治療后有13例(25.5%)避免了手術治療，并且接受手術治療的EEN組患者手術時間短于對

12、照組3.0 h(2.5 3.5 h)比3.5 h(3.04.0 h),P0.001。Zhu等的回顧性研究納入83例克羅恩病腹腔膿腫患者，接受EEN治療的54例患者中有15%避免了手術治療，累積手術率低于未接受EEN治療的29例患者(P0.001)。4EEN在IBD患者圍手術期的應用：EEN在IBD患者圍手術期的應用逐漸受到關注。一項回顧性研究納入120例因IBD并發(fā)癥等需行腸切除術的患者，其中45例患者術前接受至少4周的EEN治療，另外75例患者未接受術前EEN治療，結果顯示術前接受EEN治療的患者營養(yǎng)狀態(tài)(白蛋白水平、預后營養(yǎng)指數(shù)、血紅蛋白水平)和炎癥狀態(tài)(C反應蛋白水平)均有顯著改善，且術

13、后并發(fā)癥發(fā)生率和6個月后的內(nèi)鏡復發(fā)率均較低。另一項回顧性研究納入了123例克羅恩病患者，其中55例(44.7%)術前接受了3個月的EEN治療，結果顯示與術前未接受EEN治療的患者相比，術前接受EEN治療的患者術后血清白蛋白水平明顯升高，C反應蛋白水平明顯降低，發(fā)生腹腔內(nèi)感染并發(fā)癥的風險明顯降低(3.6%比17.6%，P0.05)，并且logistic回歸分析結果顯示術前是否使用EEN是術后發(fā)生腹腔內(nèi)感染并發(fā)癥的獨立危險因素。一項系統(tǒng)綜述分析了4項關于EEN對IBD患者手術影響的臨床研究(共1 024例)，結果顯示術前EEN治療能夠降低IBD患者術后并發(fā)癥(如吻合口裂開、腹腔內(nèi)膿腫、手術傷口感染

14、、腸梗阻)的發(fā)生率和再手術率。同樣，Zhu等的研究亦發(fā)現(xiàn)，使用EEN療法能夠降低克羅恩病并發(fā)腹腔膿腫患者的手術率，且能夠減少術后腹腔感染的發(fā)生風險。四、腸內(nèi)營養(yǎng)在UC治療中的應用目前尚無充足依據(jù)證明腸內(nèi)營養(yǎng)對UC有明確療效，但有不少研究結果提示腸內(nèi)營養(yǎng)在用于UC治療的可能性。一項研究發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)營養(yǎng)能夠有效降低UC兒童患者體內(nèi)VEGF的濃度。一項前瞻性隨機試驗比較了全腸外營養(yǎng)和EEN作為糖皮質(zhì)激素輔助治療對急性重癥UC患者的療效，發(fā)現(xiàn)EEN組患者血清白蛋白增高16.7%(-0.5%30.4%)，提示腸內(nèi)營養(yǎng)作為輔助的營養(yǎng)支持治療對重度活動期UC安全、有效。另外一些探索性研究探討了補充-3脂肪酸，以

15、及低發(fā)酵寡糖、二糖、單糖和多元醇(fermentable oligo-，di-，mono-saccharides, and polyols；FODMAP)飲食等其他飲食輔助治療對UC的療效，雖然未得到明確的結論，但提示飲食治療對UC有潛在的治療作用。鑒于腸內(nèi)營養(yǎng)在UC治療中的證據(jù)不足，目前歐洲臨床營養(yǎng)和代謝學會指南推薦腸內(nèi)營養(yǎng)僅用于重度UC且耐受腸內(nèi)營養(yǎng)的患者的營養(yǎng)支持治療，本質(zhì)上是作為改善營養(yǎng)不良的支持療法。五、影響EEN療效的因素和預測因子疾病部位可能影響EEN對克羅恩病的療效。一項研究回顧了EEN對241例克羅恩病患者(其中52例為結腸型克羅恩病)的療效，結果顯示EEN對結腸型克羅恩病療

16、效欠佳，且多因素分析顯示結腸型克羅恩病是對EEN無應答的獨立危險因素(OR2.74, 95%置信區(qū)間1.206.23,P0.016)；即使在EEN誘導后達到臨床緩解的患者，結腸型克羅恩病組血清炎癥標志物的下降速度也較慢，并且緩解所需時間更長。值得注意的是，該研究還指出，全結腸炎(從盲腸到直腸)對EEN的應答較節(jié)段性結腸炎差(OR16.7，95%置信區(qū)間1.0742.605,P0.044)。Afzal等同樣發(fā)現(xiàn)，接受EEN治療的3組兒童克羅恩病患者中(回腸型12例，回結腸型39例，結腸型14例)，結腸型克羅恩病療效最差(結腸型、回結腸型和回腸型緩解率分別為50.0%、82.1%和91.7%，P0

17、.021)。Afzal等就結腸型克羅恩病對EEN應答較差的原因提出假說：由于食物在結腸相對停滯時間較回腸、盲腸等其他部位久，因此接觸細菌的時間更長，導致結腸型的應答療效較差；但即便如此，糞便菌群分析表明腸內(nèi)營養(yǎng)能增加人體腸道菌群的總需氧菌，因此，腸內(nèi)營養(yǎng)可能通過這一機制有效地部分抵消腸道菌群失衡，對結腸型克羅恩病仍然有效，只是效果遜于其他類型的克羅恩病。對于結腸型克羅恩病與其他類型克羅恩病的對腸內(nèi)營養(yǎng)反應療效差異的機制未來還需要進一步探討。血清標志物可能有助于預測EEN的療效。Gong等研究發(fā)現(xiàn)接受8周的EEN治療后，達到臨床緩解的克羅恩病患者的血清剪接體相關蛋白130(spliceosome-associated protein 130，SAP130)水平下降，提示SAP130可能是EEN療效的預測因子。高血清白蛋白水平(35 g/L)可預示EEN在誘導活動性克羅恩病緩解中預后良好。Moriczi等的一項多中心回顧性研究評估了病程、年齡、回腸受累、C反應蛋白水平等數(shù)十個因素對EEN療效的預測效能，發(fā)現(xiàn)加權兒童克羅恩病活動指數(shù)(weighted pediatric Crohns disease activity index，wPCDAI)、糞便鈣防衛(wèi)蛋白、C反應蛋白能夠預測EEN療效，wPCDAI57.5分、糞便鈣防衛(wèi)蛋白15 mg/L提示患者對EEN的反應較