假單胞菌與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷及預(yù)防策略探討-黎毅敏

1、假單胞菌與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷及預(yù)防策略探討廣州醫(yī)學(xué)院 第一臨床學(xué)院廣州呼吸疾病研究所英東廣州危重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)中心黎毅敏 醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)肺炎 (VAP)醫(yī)院獲得性肺炎指住院48小時以后發(fā)生的肺炎，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)指接受機(jī)械通氣(MV)48小時或以后發(fā)生的肺炎早發(fā)VAP：指機(jī)械通氣后4天內(nèi)發(fā)生 晚發(fā)VAP：認(rèn)為5天或者更后發(fā)生VAP （Langer,1987；ATS,1995)接受機(jī)械通氣的患者發(fā)生肺炎的風(fēng)險增加621倍VAP發(fā)病機(jī)制機(jī)體呼吸道與全身防御機(jī)制受損機(jī)械通氣時病原菌侵入和定植呼吸道的方式 口咽部定植菌的“誤吸” 胃腸內(nèi)細(xì)菌的逆行 吸入帶菌氣溶膠 氣管導(dǎo)管和醫(yī)療操作

2、如吸痰 高強(qiáng)度致病菌醫(yī)院獲得性肺炎的發(fā)病機(jī)制假單胞呼吸機(jī)相關(guān)肺炎 (PAVAP)主要的危險因素:氣管內(nèi)插管患者的危重狀態(tài)醫(yī)院和ICU內(nèi)細(xì)菌的定植獨(dú)立的危險因素：年齡、基礎(chǔ)疾病、免疫抑制、昏迷VAP常見的危險因素血漿白蛋白水平 年齡 60 yrsARDS, COPD, 昏迷燒傷, 創(chuàng)傷多器官衰竭/功能紊亂大量的胃內(nèi)容返流誤吸胃/氣管細(xì)菌的定植Chastre J, Fagon J-Y AJRCCM 2002肌松劑、持續(xù)的鎮(zhèn)靜 4 單位的血液制品MV (? intubation) 2 d經(jīng)常更換呼吸機(jī)管道重新插管鼻胃管仰臥位曾經(jīng)+/- 抗生素宿主方面的因素干預(yù)因素ICU患者VAP的發(fā)生率與粗死亡率比

3、較作者 年份 病例數(shù) 發(fā)生率%診斷方法 死亡率%Salata 1987 51 41 臨床活檢 76Craven 1986 233 21 臨床 55Langer 1989 724 23 臨床 44Fagon 1989 567 9 保護(hù)毛刷 71Kerver 1987 39 67 臨床 30Driks 1987 130 18 臨床 56Torres 1990 322 24 臨床保護(hù)毛刷 33Baker 1996 514 5 保護(hù)毛刷/灌洗 24Kollef 1993 277 16 臨床 37Fagon 1996 1118 28 保護(hù)毛刷/灌洗 53Timsit 1996 387 15 保護(hù)毛刷/灌

4、洗 57Cook 1998 1014 18 臨床-保護(hù)毛刷/灌洗 24Tejada 2001 103 22 保護(hù)毛刷 44 ICU患者的醫(yī)院獲得性肺炎醫(yī)院獲得性肺炎的發(fā)生率 10%3-21 x （如接受 MV）VAP 發(fā)生率 8-67%, 一般為 20-28%VAP ARDS 患者發(fā)生率死亡率： 2-3 x VAP than withoutG 桿菌的肺炎的預(yù)后比G+ 球菌感染更差因假單胞菌感染引起的VAP死亡率30%Chastre J, Fagon J-Y AJRCCM Garau J. Curr Opin Infect Dis 16:135143Etiology of VAP as docu

5、mented by bronchoscopic techniques in 24 studies for a total of 1689 episodes and 2490 pathogensPathogenFrequency%PseudomonasAcinetobacter spp.Stenotrophomonas maltophiliaEnterobacteriaceaeHaemophilus spp. Staphylococcus aureusStreptococcus pneumoniae CoagulaseNeisseria sppJean Chastre Am J Respir C

6、rit Care Med 165, 2002 2003年廣州呼研所細(xì)菌監(jiān)測結(jié)果革蘭氏陰性桿菌 桿 菌 總株數(shù) 百分率 銅綠假單胞菌 334 39.3 嗜麥芽單胞菌 107 12.6 鮑曼不動菌 83 9.8 克雷伯菌屬 65 6.8 產(chǎn)鹼桿菌屬 56 6.5 2003年廣州呼研所細(xì)菌監(jiān)測結(jié)果革蘭氏陽性球菌 球 菌 總株數(shù) 百分率 金黃色葡球菌 96 23.2 凝陰葡球菌 86 20.7 他莫拉氏菌 83 20.0 草綠鏈球菌屬 57 13.7 鏈球菌屬 56 13.5 2003年英東-廣州重癥監(jiān)護(hù)中心VAP患者監(jiān)測（PSB/BAL) 細(xì) 菌 總株數(shù) 百分率銅綠假單胞 嗜麥芽單胞菌 金黃色葡球菌

7、 凝陰葡球菌 36 6.9 鮑曼不動菌 41 7.9 2003年英東-廣州重癥監(jiān)護(hù)中心G-桿菌監(jiān)測結(jié)果2003年英東-廣州重癥監(jiān)護(hù)中心G+球菌監(jiān)測結(jié)果MRSA 89.8% (53/59)的診斷臨床診斷的VAP常常只有50左右得到細(xì)菌學(xué)的證實(shí)Fagon Am Rev Respir Dis 139,1989Tejada Crit Care Med 28, 2000And 8 other studiesBacteriological confirmation of clinically suspected VAPAuthor Clinically BacteriologicalSuspected V

8、AP confirmation(n)(n)%Fagon842732Croce1364634Rodriguez1104541Luna1326549Bonten1387252Kollef1306046Sanchez513671Ruiz764255Fagon2049044Tejada1032322VAP的診斷的三個基本參考因素肺部感染的系統(tǒng)判斷胸部影像學(xué)上新出現(xiàn)或原來的滲出病灶增加肺間質(zhì)感染的細(xì)菌學(xué)證據(jù) Andrews C P, Chest 1981;80 t 38,3 CWBC 12 X 109 /ml 膿性氣管分泌物影像學(xué)異常表現(xiàn)敏感性69%，特異性75%（尸檢病理）Torres A. Am J

9、 Respir Crit Care Med 1994;149臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)24個ARDS機(jī)械通氣病人回顧性研究病理證實(shí)肺炎 : 14 病人臨床診斷肺炎 :敏感性 : 64%特異性 : 80%Andrews et al. Chest 81臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)問題臨床肺部感染評分Clinical Pulmonary Infection Score （CPIS）* temperature C 36.5 and 38.5 and 39 or 4,000 and 11,000 : 0 point 11,000 : 1 point + band forms 500 = + 1 point* tracheal sec

10、retionsabsence of tracheal secretions = 0 pointpresence of tracheal secretions = 1 point + purulent secretions = + 1 point* PaO2/FiO2, mmHg 240 or ARDS = 1 point 240 and no evidence of ARDS = 0 point* pulmonary radiographyno infiltrate = 0 pointdiffused (or patchy) infiltrate = 1 pointlocalized infi

11、ltrate = 2 points* culture of TA (semiquantitative : 0,1,2 or 3 +)pathogenic bacteria cultured 1 = 1 point + same bacteria on Gram stain 1 + = + 1 pointPugin et al. ARRD 91與肺泡灌洗（BAL）比較 : CPIS 6敏感性 : 93 %特異性 : 100 %Pugin et al. ARRD 91臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)Clinical Pulmonary Infection Score臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)Clinical Pulmonary I

12、nfection Score modifiedSingh et al. 后又增加了一個指標(biāo)： 肺部X片陰影 如肺部X片陰影無進(jìn)展或變化，則CPIS=0 如有異常（除去心功能不全和ARDS）， = 2第一天計(jì)算前5個指標(biāo)：體溫、白細(xì)胞、氣管吸出物、氧和情況和X片，第三天計(jì)算全部7個指標(biāo)，如CPIS大于6則提示VAPSingh N, Am J Respir Crit Care med 162, 2000改良CPIS評分系統(tǒng)Luna: Crit CPIS預(yù)測VAP患者預(yù)后的價值Luna CM et al. Crit Care Med 31(3):676-82 March 2003治療反應(yīng)差治療反應(yīng)好

13、病死率Luna Carlos：等對6個中心的患者進(jìn)行評分 其中472例機(jī)械通氣患者有VAP的臨床證據(jù) 但僅63例經(jīng)BAL或血培養(yǎng)得到證實(shí). 結(jié)果:CPIS從VAP-3天升高 31例幸存者經(jīng)治療后下降 32例死亡者無降低 Luna Carlos,et al. Criti Care Med, 2003,31(3):676-682CIPS評分系統(tǒng)的作用Muriel Fartoukh等對79例疑診肺炎患者進(jìn)行CPIS評分, 并以BAL定量培養(yǎng)作參考對照 結(jié)果： 敏感性:60% 特異性:59% Fartoukh M, et al: Am J Respir Crit Care Med 2003;168:1

14、73-179Neus 等對25例疑診肺炎的危重患者進(jìn)行CPIS評分,并在 患者死亡后取肺組織作定量培養(yǎng)作參考標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)果： 敏感性:77% 特異性:44% Neus et al. Thorax, 1999; 54:867-873 臨床肺部感染評分（CPIS）對初期的篩選有用有助于指導(dǎo)臨床治療評分為1-10分判斷標(biāo)準(zhǔn):6分敏感性及特異性均不甚理想 PSBBAL ATCombCPIS seuil =103104 104 105 106 1036Torrs AJRCCM 9436/5050/45 - - - -Marquette AJRCCM 9558/8947/10067/7567/7553/87

15、-Chastre AJRCCM 9582/8991/78 - - - - -Papazian AJRCCM 9533/9550/9572/8056/9544/10067/8072/85臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)與病理結(jié)果相比較的研究敏感性/特異性VAP的診斷方法有創(chuàng)診斷和無創(chuàng)診斷方法的矛盾通過常規(guī)吸痰或盲目小灌洗對氣管分泌物進(jìn)行采樣，盡管能夠分離出致病菌，但同時也能夠得到更多的污染細(xì)菌支氣管肺泡灌洗(BAL)或保護(hù)性毛刷技術(shù)(PSB)能夠提供更為準(zhǔn)確的資料，幫助醫(yī)生決定是否停用經(jīng)驗(yàn)性抗生素，或?qū)V譜抗生素改為窄譜VAP的微生物學(xué)病原學(xué)診斷無創(chuàng)方式 氣道內(nèi)吸痰：定量/半定量有創(chuàng)方式 保護(hù)性毛刷（PSB） 支氣

16、管肺泡灌洗（BAL） 肺組織活檢培養(yǎng)(可能金標(biāo)準(zhǔn))開胸活檢Papazian et al. Anesthesiology 98ARDS 病人4 年37 例活檢床邊: 25 病人手術(shù)室: 12 病人 活檢前 活檢后PaO2 /FiO2* 120 47 152 60PEEP cmH2010 3 10 3 VAP病原診斷方法臨床診斷：癥狀 體征 CIPS無創(chuàng)方法： ETA 經(jīng)氣道吸引：定量/半定量培養(yǎng) 1067 cfu/ml有創(chuàng)的方法： PSB： 103 cfu/ml BAL/MiniBAL: 104 cfu/ml 開胸肺活檢: “可能” 金標(biāo)準(zhǔn)有創(chuàng)檢查vs.無創(chuàng)檢查技術(shù)對VAP的影響 Ruiz M

17、。 AJRCCM Vol 162. pp 119125, 2000VAP患者（ATS，1995，2001）76 例患者 (Group 1, 無創(chuàng)技術(shù)經(jīng)氣管吸痰, n=39 Group 2, 有創(chuàng)檢查, n= 37 PSB = 8 PSB/+BAL = 29).Non= tracheobronchial aspirates TBASInvasive= bronchoscopically retrieved protected specimen brush PSB and bronchoalveolar lavage BAL.GENERAL CHARACTERISTICS OF THE STUDY

18、 POPULATION AND OUTCOMEMORTALITY RATES IN BOTH GROUPS AND DIFFERENT SUBGROUPS OF BOTH GROUPS結(jié) 論 Current evidence supports noninvasive microbial investigation as the principal approach to microbial investigation in suspected VAP.有創(chuàng)檢查技術(shù)在VAP診療中的價值 Andrew FS，et al. Crit Care Med 2005;33:46-53比較有創(chuàng)檢查技術(shù)對用藥

19、的影響： 19962003年 678項(xiàng)研究中 4項(xiàng)隨機(jī)研究 n= 628 pts 5項(xiàng)描述性研究 n= 635 ptsTable 1. Characteristics of the randomized studies of diagnostic strategiesTable 2. Antibiotics and outcomes in randomized studies of diagnostic strategiesFigure 1. Invasive strategies for the diagnosis of ventilator-associated pneumonia and

20、 their impact on mortalityFigure 3. Impact of invasive strategies for the diagnosis of ventilator-associated pneumonia on alterations in antibiotic management.Figure 4. Changes in antibiotic prescribing based on invasive testing: observational studies.FOB有創(chuàng)檢查與臨床診斷VAP對預(yù)后的影響 結(jié) 論仍然缺乏系統(tǒng)和大規(guī)模的臨床研究有創(chuàng)檢查技術(shù)降低

21、VAP的死亡率 X影響VAP應(yīng)用抗生素的選擇 其他的實(shí)驗(yàn)室診斷方法炎癥介質(zhì)的測定：TNFa、IL1、6內(nèi)毒素的測定(GNB)：NBL/BAL n=64 pts 59 BALs and 92 NBLs P G Flanagan J. Clin. Pathol 2001;54;107-110Type III secretory proteins：6 x n=108 pts 動物模型 Roy-Burman A J Infect Dis 2001; 183:17671774. 有關(guān)PA在ETVAP患者中的定植 Intensive Care Med (2004) 30:17681775脈沖凝膠電泳N=7

22、2 pts 1067 isolates來源：水源、胃、口咽部、聲門下的分泌物、氣管和 直腸結(jié)果：54.2%(n=39)的患者有定植氣管：30.5%.10pts 插管時存在， 4pts VAP 4 2 days. 31pts 獲得； 4 pts VAP 10 5 days62.4% 水的樣本可分離到PA, PT1,PT28pts PA-VAP(BAL), 50% 外源性結(jié)論插管患者PA感染不應(yīng)忽略外源性的定植有關(guān)影像學(xué)的診斷研究 Journal of Thoracic Imaging 17:5357 2002N=28 patients PAP (12 men, 16 women; mean ag

23、e, 57 yrs)PAVAP的治療原則VAP治療最為關(guān)鍵的階段是前3天，此時尚無法得到致病菌或藥敏的檢查結(jié)果。Core organisms responsible for VAP and recommended antimicrobial therapy(1)Core OrganismsCore AntibioticsEarly-onset VAP, no risk factor Enteric gram- (nonpseudomonal)Cephalosporin Enterobacter spp. Second generation Escherichia coli Nonpseudom

24、ona 3rd or Klebsiella spp. B-lactam-B-lactamaseProteus spp. Inhibitor combination Serratia marcescens Haemophilus influenzaeIf allergic to penicillin: MSSA Fluoroquinolone or Streptococcus pneumoniae Clindamycin +aztreonamAdapted from the American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 153,1996

25、Core organisms responsible for VAP and recommended antimicrobial therapy(2)Core OrganismsCore Antibioticslate-onset VAP Core organisms plusAminoglycoside orciprofloxacin plus PseudomonasAntipseudo penicillin Acinetobacter baumanniB-Lactam-B-lactamase inhibitorCeftazidime ImipenemAztreonam Consider M

26、RSA+Vancomycin Adapted from the American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 153,1996針對VAP錯誤的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療能夠增加病死率參考文獻(xiàn)病例數(shù)病死率 （正確)病死率不正確)p-值Luna5037.5%*91.2%*p0.001Lerma43016.2%#24.7%#p=0.039Rello11315.6%#37%#p0.05*總病死率, #歸因病死率Luna CM et al Chest 111:676-85, 1997Alvarez-Lerma F Intensive Care Med 2

27、2:387-94, 1996Rello J et al Am J Resp Crit Care Med 156:196-200, 1997VAP致病菌與經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療錯誤的比例銅綠假單胞菌MRSA不動桿菌屬Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 2000機(jī)械通氣時間與既往抗生素治療是多重耐藥致病菌VAP的獨(dú)立危險因素多重耐藥致病菌N=22MV 7天抗生素：否N=12MV 7天抗生素：是N=17MV 7天抗生素：否N=84MV 7天抗生素：是銅綠假單胞菌04(20%)2(6.3%)33(21.7%)鮑曼不動桿菌01(5.0%

28、)1(3.1%)20(13.2%)嗜麥芽窄食單胞菌0006(3.9%)MRSA01(5.0%)1(3.1%)30(19.7%)Trouillet JL et al.Am J Respir Crit Care Med 157:531-39, 1998抗生素治療作用 = 在感染部位細(xì)菌種植數(shù)量，依靠機(jī)體自身抗感染能力清除消滅病原體哪些細(xì)菌 ?呼吸道感染P. aeruginosa (30-35%)S. aureus (30-35%)Enterobacter (5-10%)Acinetobacter (5-10%)K. pneumoniae (3-5%)E. coli (3-5%)經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療原則

29、取決于什么病房 (環(huán)境)什么病人是否免疫抑制是否有感染性休克是否前面用過抗生素腎功能情況經(jīng)濟(jì)情況Mortality rates according to initial empiric antibiotic therapyAuthorCrude Mortality Rates of patients Receiving Inadequate AdequateP valueAlvarez34.9%(n=146)32.5%(n=284)NSRelloKollefSanchez42.9%(n=14)25.0%(n=24)NSRuiz50.0%(n=18)39.3%(n=28)NSDupont60.7

30、%(n=56)47.3%(n=55)NS Jean Chastre AJRCCM ；165, 2002單藥治療或聯(lián)合治療 確診呼吸道感染P. aeruginosa, Acinetobacter, Enterobacter, Klebsiella : 聯(lián)合治療-lactamine + aminosideE. coli, SAOS, H. influenzae : 單藥治療 如無感染性休克 -lactamine晚期VAP= 聯(lián)合治療 = B-lactamine + aminoside 猛擊策略 = 快, 狠, 短一次注射, 高峰濃度, 3-5 天喹喏酮喹喏酮耐藥與 B-lactamines交叉耐藥

31、抗生素治療：動物實(shí)驗(yàn) 經(jīng) Cipro處理的鼠炎癥反應(yīng)imipenem or cephalosporins Chemotherapy 2001;47:421429.14員環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類：減少生物膜的形成 慢性感染，CF？ J Antimicrob Chemother 2002;49:867870imipenem, cefepime, ceftazidime, piperacillin/tazobactam, and aztreonam可顯著降低細(xì)菌在肺內(nèi)的滴度 Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:20322034 臨床的建議：缺乏EBM的證據(jù)頭孢類：CTZ，

32、CEP碳氰霉烯類：Imipenem vs. Meropenemlac+ inh: Piperacillin/tazobactam -lactam + antipseudomonal fluoroquinolone+AminoglycosideVAP的經(jīng)驗(yàn)治療VAP的預(yù)防預(yù)防VAP的策略(2) Marin H. Kollef Crit Care Med 2004; 32:1396 1405Recommendations for Strategies To Prevent VAP Ann Intern Med. 2003;138:494-501VAP的預(yù)防策略（3）Evidence-Based Clinical Practic