中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理第1頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日 概述 中樞神經(jīng)系統(tǒng)在機(jī)體的生理活動(dòng)中起主導(dǎo)、協(xié)調(diào)作用，功能復(fù)雜。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要遞質(zhì)乙酰膽堿 與運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)記憶、警覺及內(nèi)臟活動(dòng)有關(guān)。去甲腎上腺素 增強(qiáng)傳入興奮的程度。多巴胺 與錐體外系功能、情緒情感、精神理智及內(nèi) 分泌調(diào)節(jié)有關(guān)。5-羥色胺 與覺醒睡眠、情緒反應(yīng)及感覺傳遞等有關(guān)。5. -氨基丁酸 中樞抑制性遞質(zhì)，多種藥物可直接或間 接影響-氨基丁酸 功能而發(fā)揮作用。谷氨酸 中樞興奮性遞質(zhì)內(nèi)阿片肽 與疼痛刺激傳入、痛覺的整合、情緒及精 神活動(dòng)、呼吸及胃腸活動(dòng)調(diào)節(jié)等有關(guān)。第2頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54

2、分，星期日Sedative-hypnotic drugsBenzodiazepinesBarbituratesOthersShort actionIntermediate actionLong actionUltra-short actionShort actionLong action第12章 鎮(zhèn)靜催眠和抗焦慮藥 Sedatives-hypnotics-anxiolytics第3頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日1 IntroductionSedative and anxiolytics : Reduction of anxietyHypnotic: Induction

3、 of sleepAnesthesia: Loss of consciousness associated with absence of response to painComa: Extremely deep anesthesia or depression of brain activitySedatives-hypnotics- anxiolytics ？第4頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日ComaAnesthesiaHypnosisSedationCNS effectsDrug ADrug BIncreasing sedative-hypnotic dose第

4、5頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日 睡眠的生理意義： （一）促進(jìn)腦功能的發(fā)育和發(fā)展 （二）保持腦功能的能量 （三）鞏固記憶及保證大腦發(fā)揮最佳功能 （四）促進(jìn)機(jī)體生長，延緩衰老 （五）增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能第6頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日 老年人、成人、兒童所需睡眠量不同，個(gè)體差異大。對(duì)睡眠的生理意義，有些問題還有待進(jìn)一步闡明。從目前對(duì)睡眠的研究，可作出以下概述：睡眠不是被動(dòng)過程，而是一個(gè)主動(dòng)過程；它由特定的睡眠中樞進(jìn)行調(diào)節(jié)，并與某些神經(jīng)遞質(zhì)的代謝活動(dòng)有關(guān)。睡眠期間，人腦并未休息，只是換了一種工作方式。人腦也像心、肝、肺、腎等器官一樣日夜不停的工作

5、，進(jìn)行著“重組”和“整頓”，腦電圖清楚地揭示，睡眠不是一個(gè)平靜的過程，而是一系列主動(dòng)調(diào)節(jié)的睡眠周期組成，長期剝奪睡眠危害比饑餓危害更大，能更快使機(jī)體損耗，甚至死亡。第7頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日快動(dòng)眼時(shí)相(rapid eye movement sleep, REM) 特點(diǎn)：眼球活動(dòng)頻繁，骨骼肌極度松弛，做夢(mèng)，呼吸、心跳快，血壓升高。Physiological sleep & pharmacological sleep特點(diǎn)：由淺入深可分為4階段，第1、2階段為淺睡眠，3、4階段為深睡眠（慢波睡眠），大腦皮層高度抑制。非快動(dòng)眼時(shí)相(non rapid eye move

6、ment sleep, NREM)第8頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日Physiological sleep：NREM約80-120分，REM 20-30分，相互交替，一晝夜發(fā)生4-5次，越往后REM越長。NREM和REM代表腦的不同功能狀態(tài)，都是生理所需要的，尤以REM相對(duì)穩(wěn)定很重要。第9頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日Pharmacological sleep：有以下特點(diǎn)： REM縮短 * NREM/REM交替數(shù)增多，總睡眠時(shí)延長 * 長期用藥一旦停藥易出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象，REM出現(xiàn)頻率增加，時(shí)間延長，患者主訴多夢(mèng)、惡夢(mèng)增加，病人不愿停藥，出現(xiàn)

7、濫用(abuse)現(xiàn)象，產(chǎn)生依賴和成癮。第10頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日Classification of drugsI 苯二氮卓類（benzodiazapines，BDZs）：地西泮（安定）、氯氮卓（利眠寧）、硝西泮（硝基安定）、艾司唑侖（舒樂安定）等。II 巴比妥類（barbiturates）：苯巴比妥（魯米那）、異戊巴比妥（阿米妥）、司可巴比妥（速可眠）、硫噴妥 III 其它類水合氯醛、甲丙氨酯（眠而通） 、丁螺環(huán)酮等。第11頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日鎮(zhèn)靜催眠藥物臨床應(yīng)用概況苯二氮卓類為鎮(zhèn)靜催眠的主要藥物，也用于抗焦慮、抗驚厥和

8、抗癲癇。較安全。巴比妥類現(xiàn)主要用于麻醉、抗驚厥和抗癲癇。其中樞抑制作用有明顯量效關(guān)系。其它類偶用于鎮(zhèn)靜催眠。特點(diǎn)基本類似于巴比妥類。第12頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日pharmacokineticsAbsorption 口服迅速吸收，t1/2 44小時(shí)2 苯二氮卓類（benzodiazapines，BDZs）地西泮(Diazepam)又名：安定（valium)Distribution 容易通過血腦屏障和胎盤屏障，血漿蛋白結(jié)合率99%Metabolisms 肝臟氧化，活性代謝物肝腸循環(huán)；主要經(jīng)腎排泄第13頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日Phar

9、macological effects & clinical uses1.reducing anxiety抗焦慮作用：用于以焦慮為主的神經(jīng)官能癥，可使焦慮、緊張、恐懼等癥狀消除，疲倦、失眠、心悸和胃腸功能紊亂得到改善2.sedation and hypnosis鎮(zhèn)靜催眠作用：縮短入睡潛伏期，減少覺醒次數(shù)，延長睡眠時(shí)間。NREM與REM交替次數(shù)增多，對(duì)REM縮短不明顯長效催眠；iv 可使記憶暫時(shí)缺失，用于心臟電擊復(fù)律前給藥（因電擊時(shí)會(huì)出現(xiàn)好多恐怖記憶）第14頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日主要優(yōu)點(diǎn)：A 治療指數(shù)高，大量亦不麻醉和中樞麻痹；B 無肝藥酶誘導(dǎo)作用；C 副作用小

10、；D 耐受性、依賴性和成癮性輕作用部位可能為大腦邊緣系，抑制邊緣系統(tǒng)反復(fù)激活網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，而對(duì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)影響小，故而對(duì)由于焦慮引起的失眠效好。第15頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日抗驚厥作用強(qiáng)，可抗戊四唑，漢防己毒素誘發(fā)的驚厥。臨床用于破傷風(fēng)、子癇、藥物中毒引起的驚厥和小兒高熱驚厥3. anticonvulsant effects抗驚厥作用Pharmacological effects & clinical uses4. antiepileptic effects抗癲癇iv治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，首選！ 因?yàn)橛性俜植迹S持 時(shí)間短（30-40分鐘），提倡iv后立即口服。

11、硝西泮和氯硝西泮為常用的抗癲癇藥第16頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日6.other effects1）與其他中樞抑制藥有協(xié)同作用，有麻醉增強(qiáng)作用，用于麻醉前給藥。 2）抑制夜間胃酸分泌（可降低50%），適于胃炎和胃潰瘍病人。Pharmacological effects & clinical uses5.muscle relaxation肌松作用有較強(qiáng)的肌松作用，使肌張力下降用于：腦血管意外，脊髓損傷等中樞性肌強(qiáng)直以及由腰肌勞損所致肌肉痙攣；用于小手術(shù)及胃鏡、膀胱鏡和麻醉前肌松第17頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日Mechanisms of e

12、ffectsBDZ與BDZ-R結(jié)合后， BDZ易化了GABA與GABAA-R的結(jié)合，Cl-通道開放， Cl- 內(nèi)流，突觸后膜超極化，增加GABA突觸后抑制效應(yīng)。 現(xiàn)認(rèn)為， BDZ 可使Cl-通道開放頻度增加。 已知：BDZ-R，GABAA-R和Cl-通道相結(jié)合，在神經(jīng)細(xì)胞膜上形成GABAAR-Cl-通道復(fù)合物（ GABAAreceptor - Cl- -channel complex, 又稱超分子Supermolecular功能單位），BDZ的作用是通過超分子功能單位發(fā)出的。第18頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日第19頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星

13、期日一般劑量無毒，偶有頭暈，思想不集中，嗜睡2.其他：偶有核黃疸，粒細(xì)胞降低，唾液、氣管分泌增加，致畸（兔唇）。1. 中樞毒性：共濟(jì)失調(diào)（步態(tài)不穩(wěn)，定向不準(zhǔn)，動(dòng)作不協(xié)調(diào)）。反應(yīng)與血藥濃度有關(guān)Untoward effects第20頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日中效硝西泮（nitrazepam）：特點(diǎn)：口服吸收好，作用較持久（維持睡眠6-8h)；醒后無明顯后遺效應(yīng)。（兼抗癲癇作用）短效艾司唑侖（estazolam），又名：舒樂安定。特點(diǎn)：吸收快，T 1/2短；作用強(qiáng)，副作用??；兼抗癲癇、抗驚厥作用。長效氟西泮（flurazepam）特點(diǎn)： 原形藥起效快（達(dá)峰時(shí)1h），代謝

14、物(去烷基氟西泮）有活性，使作用持久（ T 1/2 40-100h）。 同類藥物第21頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日2. 側(cè)鏈取代基種類短鏈：如苯環(huán)，起效慢， 時(shí)間長。長鏈，有分支或雙鍵：效強(qiáng)、快、短構(gòu)效關(guān)系1. C5上兩個(gè)氫原子被取代方有作用：烴、烯、芳 香基。3. C5上其一為苯環(huán)所取代，具有抗癲癇作用。4. C2上的O為S所取代，脂溶性，效更強(qiáng)、快、 短，可靜注。3 巴比妥類Barbiturates第22頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日巴比妥酸苯巴比妥第23頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日分類 藥物 起效/分 維持

15、/小時(shí) 臨床應(yīng)用 長效 苯巴比妥 （phenobarbital） 60 68 鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗癲癇中效 異戊巴比妥 （amobarbital） 45 36 鎮(zhèn)靜催眠、術(shù)前給藥、 抗驚厥短效 司可巴比妥 （secobarbital） 10 23 鎮(zhèn)靜催眠、術(shù)前給藥、抗驚厥超短效 硫噴妥 （thiopental） 1 0.25 靜脈麻醉、抗驚厥常用制劑及臨床應(yīng)用第24頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日1.鎮(zhèn)靜作用： 選作用緩和、持續(xù)時(shí)間長的苯巴比妥（1/4-1/3催眠量） 用于甲亢、高血壓、高熱病人，可平息煩躁、焦慮和 不安情緒在較小劑量可引起鎮(zhèn)靜作用Pharmacologi

16、cal effects & clinical uses2.催眠作用：選中、短效的藥物，因起效快，第二天后遺作用輕催眠特點(diǎn)：縮短REM，停藥反跳，多夢(mèng)，惡夢(mèng)。不宜長期用。與其他藥物交替用。第25頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日(1)與GABAA受體和Cl-通道復(fù)合物上的某些結(jié)合位 點(diǎn)結(jié)合，延長Cl-通道開放時(shí)間Mechanisms of action(2)抑制谷氨酸受體(3)抑制電位依賴性Ca2通道 (4)大劑量抑制電壓依賴性Na通道 (5)催眠劑量下主要抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)接收感覺N上行傳導(dǎo)束的側(cè)枝傳導(dǎo)沖動(dòng)，經(jīng)上行激活系統(tǒng)彌散投射于大腦皮層，使處興奮

17、狀態(tài)。第26頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日3.抗驚厥和抗癲癇抗驚：苯巴比妥肌注用于小兒高熱、子癇、破傷風(fēng)、腦膜炎、腦溢血引起的驚厥；對(duì)由中樞興奮藥引起的驚厥，選用短或超短效巴比妥藥靜注。4.麻醉及麻醉前給藥：硫噴妥iv，起麻醉或誘導(dǎo)麻醉作 用; 長、中效藥于手術(shù)前夜給予，消除緊張情緒5.肝藥酶誘導(dǎo)作用：加速自身代謝，加速其它藥物代謝Pharmacological effects & clinical uses（continue)第27頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日Untoward effects1.后遺效應(yīng)：次日CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)） 抑制癥狀，精確思維、判斷和精細(xì)操作 障礙。2.過敏反應(yīng)：有I型變態(tài)反應(yīng)者，易出現(xiàn)眼 瞼、面頰、唇部紅斑性皮炎。3.依賴性：成癮停藥戒斷焦慮、失眠、 震顫、驚厥。4. 耐受性：與誘導(dǎo)肝藥酶有關(guān)。第28頁，共30頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日BDZ類與巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠作用的比較BDZ類安全，過量也不會(huì)引起麻醉和中樞麻痹（作用主要依賴于內(nèi)源性GABA）。BDZ類無肝藥酶誘導(dǎo)作用（巴比妥類有），耐