君實(shí)生物專題研究：行穩(wěn)致遠(yuǎn)-君子務(wù)實(shí)

1、君實(shí)生物專題研究：行穩(wěn)致遠(yuǎn)_君子務(wù)實(shí)1. 君實(shí)生物：創(chuàng)新驅(qū)動，出乎于類，拔乎其萃君實(shí)生物是一家專注于創(chuàng)新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與研發(fā)的生物科技公司。公司成立于 2012 年，旨在 開發(fā)具有 best-in-class 及 first-in-class 潛力的創(chuàng)新品種，持續(xù)尋找全新靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)從源頭的 創(chuàng)新，通過多年經(jīng)營建立起從藥物發(fā)現(xiàn)到生產(chǎn)的一體化綜合平臺。作為國內(nèi)生物創(chuàng)新藥 先行者，君實(shí)生物分別于 2018 年和 2020 年在港交所和科創(chuàng)板成功上市，并于 2020 年 7 月 15 日起去除 H 股名稱“B”標(biāo)識，在 2021 年 2 月公司 A 股及 H 股股份分別正式納入 滬股通和港股通。立足創(chuàng)新，業(yè)精

2、于勤，君實(shí)生物以特瑞普利單抗為基礎(chǔ)，深耕多元化創(chuàng)新管線，建立起 優(yōu)秀的產(chǎn)品迭代體系，支持公司長期穩(wěn)健發(fā)展。1） 核心產(chǎn)品國內(nèi)進(jìn)展方面：特瑞普利單抗治療黑色素瘤適應(yīng)癥納入醫(yī)保，治療三線鼻咽 癌及二線尿路上皮癌已獲批，一線食管鱗癌、非小細(xì)胞肺癌等多個(gè)適應(yīng)癥有望陸續(xù)進(jìn) 入收獲期。君實(shí)生物全面布局非小細(xì)胞肺癌、肝癌、食管鱗癌等多個(gè)輔助/新輔助治 療，助力特瑞普利單抗形成更具有競爭力的護(hù)城河。2） 創(chuàng)新管線進(jìn)展方面：前瞻性布局多個(gè)創(chuàng)新靶點(diǎn)，已形成多元化的創(chuàng)新產(chǎn)品布局。在腫 瘤、自身免疫、代謝、神經(jīng)系統(tǒng)和新冠病毒感染多個(gè)領(lǐng)域建立起豐富的管線。在腫瘤 免疫檢查點(diǎn)、腫瘤微環(huán)境形成較好的網(wǎng)絡(luò)覆蓋，涵蓋創(chuàng)新靶點(diǎn)與

3、成熟靶點(diǎn)，為公司打 造差異化優(yōu)勢。產(chǎn)品類型方面，君實(shí)生物立足于生物藥研發(fā)，開發(fā)了多款具有潛力的 單抗藥物和雙抗藥物，同時(shí)外延到小分子藥物，形成大分子+小分子協(xié)同推進(jìn)的良好 格局。3） 全球商業(yè)化進(jìn)展方面：特瑞普利單抗邁向出海新征程，中和抗體獲美國政府采購。目 前特瑞普利單抗已向 FDA 滾動遞交 BLA 申請，將極大地縮短在美國審批的時(shí)間。中 和抗體 JS016 與禮來 LY-CoV555 的聯(lián)用方案獲得美國 EUA 授權(quán)，成為首個(gè)被 FDA 批 準(zhǔn)的國產(chǎn)生物創(chuàng)新藥。體現(xiàn)了君實(shí)生物高效的執(zhí)行力，對于君實(shí)生物的國際形象塑造 具有重要作用。4） 商業(yè)化戰(zhàn)略方面：君實(shí)生物快速發(fā)展公司商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，目前

4、已建成 900+人的團(tuán)隊(duì)支 持核心產(chǎn)品的銷售布局，此外，君實(shí)生物與阿斯利康達(dá)成商業(yè)化合作，進(jìn)一步釋放特 瑞普利單抗在國內(nèi)市場的潛力。錢巍先生加入君實(shí)生物擔(dān)任首席商務(wù)官，錢巍先生此 前于阿斯利康、羅氏等多家著名國際制藥企業(yè)擔(dān)任高管職務(wù)。我們認(rèn)為錢巍先生將進(jìn) 一步加快君實(shí)生物銷售團(tuán)隊(duì)的建設(shè)，未來可期。1.1. 專注創(chuàng)新藥物研發(fā)，生產(chǎn)實(shí)力全面提升公司以內(nèi)生創(chuàng)新作為驅(qū)動力，建立起強(qiáng)大的研發(fā)和生產(chǎn)平臺。公司通過自主開發(fā)已經(jīng)擁 有涵蓋藥物研發(fā)到生產(chǎn)整個(gè)生命周期的技術(shù)體系，涵蓋七個(gè)技術(shù)平臺，包括：1）針對細(xì) 胞膜表面蛋白及抗體藥物篩選的“人體膜受體蛋白組庫和高通量篩選平臺”，2）實(shí)現(xiàn)抗 體藥物有效篩選功能的

5、“抗體篩選及功能測定的自動化高效篩選平臺”，3）針對抗體藥 物設(shè)計(jì)的“抗體人源化及構(gòu)建平臺”，4）提高蛋白穩(wěn)定生產(chǎn)的“高產(chǎn)穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞株篩 選構(gòu)架平臺”和 5）CHO 細(xì)胞發(fā)酵工藝開發(fā)平臺，6）提高抗體產(chǎn)品可開發(fā)性的“抗體純 化工藝及制劑工藝開發(fā)與配方優(yōu)化平臺”和 7）抗體質(zhì)量研究、控制及保證平臺。此外， 君實(shí)生物還通過與 Revitope 合作引入新一代 T 細(xì)胞嵌合活化腫瘤免疫平臺，擴(kuò)充公司 T 細(xì)胞靶向型雙抗研發(fā)管線。君實(shí)生物目前擁有兩個(gè)生產(chǎn)基地，包括蘇州吳江生產(chǎn)基地（GMP 標(biāo)準(zhǔn)），產(chǎn)能為 3000L， 以及發(fā)酵產(chǎn)能達(dá)到 30000L 的上海臨港生產(chǎn)基地（cGMP 標(biāo)準(zhǔn)），并且已取得

6、GMP 藥品生 產(chǎn)許可證，尤其是臨港基地已接受禮來現(xiàn)場核查，用于提供中和抗體 JS016 海外臨床試驗(yàn) 樣品。1.2. 股權(quán)結(jié)構(gòu)明晰，核心管理團(tuán)隊(duì)實(shí)力優(yōu)秀公司股權(quán)結(jié)構(gòu)明晰，管理團(tuán)隊(duì)優(yōu)秀，保證其持續(xù)穩(wěn)定發(fā)展。其中，董事長熊俊先生及其 父親熊鳳祥先生為公司實(shí)際控股人，分別持股 10%和 4.71%。熊俊先生香港中文大學(xué)取得 工商管理學(xué)碩士學(xué)位，曾在信達(dá)資產(chǎn)管理有限公司、國聯(lián)基金管理公司、上海寶盈等多 家公司擔(dān)任高管職務(wù)。其他管理團(tuán)隊(duì)核心成員曾任職于美國 FDA 和衛(wèi)生研究院、知名研 究院校、跨國制藥公司、大型國內(nèi)制藥企業(yè)等，具有深厚的醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、化學(xué)和企業(yè) 管理背景，擁有豐富的制藥企業(yè)工作經(jīng)驗(yàn)。

7、1.3. 在研管線豐富，多領(lǐng)域切入潛力無限高瞻遠(yuǎn)矚，大知閑閑。君實(shí)生物以源頭創(chuàng)新為核心競爭力，內(nèi)生研發(fā)+合作引進(jìn)雙輪驅(qū)動。 公司已成功開發(fā)出多款具有里程碑意義的產(chǎn)品，靶點(diǎn)覆蓋能力強(qiáng)，涵蓋腫瘤、自免、代 謝等適應(yīng)癥領(lǐng)域，多項(xiàng)已推向臨床階段。其中，1）腫瘤領(lǐng)域，核心產(chǎn)品特瑞普利單抗已 獲批黑色素瘤、三線鼻咽癌、二線尿路上皮癌三項(xiàng)適應(yīng)癥，治療黑色素瘤適應(yīng)癥納入醫(yī)保目錄，治療一線食管鱗癌 NDA 申請已獲 NMPA 受理。2022 年后，特瑞普利單抗將陸 續(xù)遞交一線肝癌、非小細(xì)胞肺癌新輔助等多個(gè)大適應(yīng)癥的 NDA 申請。此外，PARP 抑制 劑處于 III 期，BTLA 單抗、TIGIT 單抗、TRO

8、P2 ADC、PD-1/TGF-雙抗已進(jìn)入臨床階段， CTLA-4 單抗、XPO1 抑制劑、EGFR exon 20 抑制劑、IL-21 的 IND 申請已獲批。2）自免 領(lǐng)域，公司的修美樂類似物已經(jīng)遞交 NDA 申請，IL-17A 單抗進(jìn)入臨床 II 期。3）代謝領(lǐng) 域，PCSK9 單抗進(jìn)入臨床 III 期，Uricase 抑制劑 IND 申請已獲批。此外，公司積極承擔(dān)社 會責(zé)任，憑借一流的研發(fā)實(shí)力，針與中科院微生物所合作研發(fā)中和抗體 JS016，成為國內(nèi) 首家進(jìn)入臨床階段的新冠中和抗體。尤其是君實(shí)生物將 JS016 在海外的權(quán)益授予禮來共同 推進(jìn) JS016 的研發(fā)，JS016 與禮來的

9、LY-CoV555 聯(lián)用療法獲得 FDA EUA 授權(quán)，成為首個(gè) 獲得美國 NIH 指南推薦的中國創(chuàng)新藥、首個(gè)獲得美國政府采購的單抗、首個(gè)在美國獲批 使用的生物創(chuàng)新藥物，為新冠患者帶來了新的治療希望。1.4. 持續(xù)加碼研發(fā)投入，注入業(yè)績增長動力厚積薄發(fā)，君實(shí)生物進(jìn)入業(yè)績增長期。自 2018 年 12 月核心產(chǎn)品特瑞普利單抗上市以來， 公司迎來業(yè)績快速增長，20192020 年?duì)I業(yè)收入分別為 7.75 億元、15.95 億元人民幣， 歸母凈利潤分別為-7.47 億元、-16.69 億元，歸母凈利潤的下降主要是由于研發(fā)費(fèi)用提升。 特別是 2021 年 Q1 首次實(shí)現(xiàn)扭虧為盈，實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入 16.1

10、5 億元，歸母凈利潤為 3.77 億 元。研發(fā)費(fèi)用快速上升，為公司未來穩(wěn)定經(jīng)營注入長期動力。君實(shí)生物近年來研發(fā)費(fèi)用維持 高增長，20182020 年研發(fā)費(fèi)用分別為 5.38 億元、9.46 億元、17.78 億元人民幣，同比 增長 95.49%、75.80%、87.93%，主要是由于公司研發(fā)管線的持續(xù)推進(jìn)、產(chǎn)品的不斷豐富、 創(chuàng)新平臺的擴(kuò)充以及研發(fā)人員數(shù)量增加。2. PD-1：潛力可期，引領(lǐng)生物藥物時(shí)代腫瘤免疫療法的興起為當(dāng)下腫瘤治療策略帶來一場變革。腫瘤免疫療法旨在通過提高腫 瘤細(xì)胞的免疫原性，解除腫瘤免疫抑制網(wǎng)絡(luò)以激活并增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對于腫瘤細(xì)胞的 識別、響應(yīng)、殺傷能力，以期實(shí)現(xiàn)通過調(diào)控自

11、身免疫機(jī)能達(dá)到長期且有效的抗腫瘤治療。 目前，腫瘤免疫療法開發(fā)主要集中在以下幾個(gè)方面：1）以 PD-1、CTLA-4 為代表的免疫 檢查點(diǎn)抑制劑；2）以 OX40、41-BB 為代表的增強(qiáng) T 細(xì)胞信號的激活類單抗；3）以 CAR-T、CAR-NK 為代表的過繼性細(xì)胞治療；4）以 TGF-為代表的靶向細(xì)胞因子藥物； 5）溶瘤病毒；6）以 PD-1/CTLA-4、PD-(L)1/TGF-為代表的雙功能抗體、多功能抗體 藥物。腫瘤免疫治療為腫瘤患者帶來更好的藥效及更好的耐受性，可選治療方法包括細(xì)胞因子、 免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞治療、腫瘤疫苗等。根據(jù)弗若斯特沙利文分析，2019 年全球腫 瘤免疫治療

12、市場規(guī)模達(dá) 290 億美元，2015 年2019 年年復(fù)合增長率達(dá) 58.6%，并將以高 達(dá) 27.0%的年復(fù)合增長率于 2024 年增長至 957 億美元，自 2024 年至 2030 年繼續(xù)以 11.4% 的年復(fù)合增長率增長至 2030 年的 1832 億美元。2.1. 全球市場仍在爬坡，多個(gè)適應(yīng)癥全面開花腫瘤免疫熱潮下，各靶點(diǎn)研究百花齊放。隨著臨床研究的不斷 推進(jìn)和組合療法的推陳出新，PD-1 單抗在肺癌、肝癌、黑色素瘤、肝癌、食管癌、霍奇 金淋巴瘤等難治性腫瘤上展示出令人振奮的療效。自 2014 年至今，全球關(guān)于 PD-1 的研 究熱度不減，已有充分的臨床數(shù)據(jù)證明 PD-1 單抗在多個(gè)

13、適應(yīng)癥上的療效，其優(yōu)秀的商業(yè) 化潛力值得期待。PD-1/PD-L1 通路在參與腫瘤免疫抑制微環(huán)境網(wǎng)絡(luò)的形成中發(fā)揮著重要作用。PD-1 表達(dá) 于 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞，可與其配體 PD-L1（B7-H1）/ PD-L2 結(jié)合介導(dǎo)免疫反應(yīng)抑制信號， 在正常情況下， PD-1/PD-L1 通路維持著機(jī)體正常的免疫狀態(tài)。在腫瘤微環(huán)境中，一類腫 瘤表面表達(dá)或過表達(dá)的 PD-L1/PD-L2 橋接到 T 細(xì)胞表面表達(dá)的 PD-1 上，抑制 T 細(xì)胞的 正常功能，削弱 T 細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別及應(yīng)答能力，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫逃逸。截止 2021 年 3 月，全球共 12 款 PD-1、PD-L1 單抗藥物獲批。

14、PD-1 作為一種廣譜抗腫 瘤單抗藥物，在肝癌、肺癌、胃癌等多個(gè)難治性腫瘤上顯示出優(yōu)異的治療效果。隨 PD-1 單抗藥物獲批適應(yīng)癥的增加以及市場教育的成熟，PD-1 單抗藥物在腫瘤治療中逐漸成為 基石藥物，滲透率有望持續(xù)提升。根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，全球 PD-1 單抗藥物市場規(guī) 模呈快速上升趨勢，2015 年2019 年年復(fù)合增長率達(dá) 96.3%，由 2015 年的 16 億美元市 場規(guī)模快速增長至 2019 年的 232 億美元，并將以 23.9%的年復(fù)合增長率到 2024 年增長至 678 億美元。百時(shí)美施貴寶的 Opdivo 和默沙東的 Keytruda 相繼于 2014 年獲批，為全

15、球最早獲批的 PD-1 單抗，自此以 PD-1 為代表的腫瘤免疫療法拉開了商業(yè)化加速的篇章。在獲批的PD-1、PD-L1 單抗藥物中，Keytruda 商業(yè)化表現(xiàn)最佳，從 2014 年到至今保持快速增長趨 勢，2020 年全球收入達(dá) 143.8 億美元，同比增長 29.7%。全球首個(gè)獲批的 PD-L1 單抗藥 物 Tecentriq 在 2020 年全球收入為 29.02 億美元，同比增長 50.61%。此外，國內(nèi) PD-1 從 2018 年相繼獲批上市，商業(yè)化逐漸兌現(xiàn)。全球 PD-1/PD-L1 單抗研發(fā)進(jìn)入白熱化階段，適應(yīng)癥布局日趨完善。以 Keytruda、 Opdivo、Imfinzi

16、、Tecentriq 為例，目前 PD-1/PD-L1 單抗已覆蓋肺癌、肝癌、胃癌、乳 腺癌、結(jié)直腸癌、食管鱗癌、黑色素瘤等大適應(yīng)癥，并全線布局鼻咽癌、子宮癌、卵巢 癌、MSI-H 實(shí)體瘤、胰腺癌、腎細(xì)胞癌等難治性腫瘤，呈現(xiàn)多個(gè)適應(yīng)癥全面開花的格局?？紤]到隨市場教育逐漸成熟，PD-1/PD-L1 單抗藥物市場滲透率有望提高，疊加 PD1/PD-L1 單抗藥物覆蓋適應(yīng)癥范圍不斷擴(kuò)大，肺癌、肝癌、子宮癌、食管癌等難治腫瘤上 療效初顯。特別的是，隨著 PD-1 在圍術(shù)期治療的拓展，用藥時(shí)間延長，有望進(jìn)一步釋放 市場空間。 PD-1/PD-L1 全球市場仍處于爬坡階段。長風(fēng)破浪，機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。盡管

17、PD-1 單抗藥物針對多個(gè) 適應(yīng)癥具有一定響應(yīng)，存在開發(fā)潛力，但 ORR 在大部分適應(yīng)癥上均小于 50%，尤其在二 線肝癌、子宮癌等適應(yīng)癥上 ORR 不足 20%，這也為 PD-1 單抗的應(yīng)用帶來了一定挑戰(zhàn)， 同時(shí)為后來者帶來了機(jī)遇。尋找有潛力的聯(lián)用方案，包括聯(lián)合其他免疫檢查點(diǎn)例如 TIGIT、 CD73 等單抗藥物，聯(lián)合 VEGF 靶向藥物，聯(lián)合一線標(biāo)準(zhǔn)化療。尋找全球首創(chuàng)靶點(diǎn)也為 PD-1 單抗藥物的響應(yīng)提高帶來積極促進(jìn)作用。2.2. 國內(nèi) PD-1 格局初成，已形成“5+2”局面國內(nèi)醫(yī)藥市場逐漸加大對創(chuàng)新的重視度，緊隨國外熱門靶點(diǎn)，在 PD-1/PD-L1 領(lǐng)域的布 局已呈現(xiàn)出競爭激烈的狀

18、態(tài)。目前，國內(nèi)共有 7 款 PD-1 單抗藥物上市，包括默沙東的 Keytruda、百時(shí)美施貴寶的 Opdivo、君實(shí)生物的特瑞普利單抗、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單 抗、信達(dá)生物的信迪利單抗、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗及正大天晴/康方生物的 AK105?？偟膩碚f，國內(nèi) PD-1 單抗獲批適應(yīng)癥相較于全球較少，正處于蓬勃發(fā)展期。就適應(yīng)癥 分布來看，7 款 PD-1 單抗藥物所批適應(yīng)癥集中在非小細(xì)胞肺癌（主是 EGFR/ALK 陰性非 小細(xì)胞肺癌），食管鱗癌，肝癌，霍奇金淋巴瘤。就尚未獲批的臨床布局來看，國內(nèi)研究 主要針對乳腺癌、子宮癌/卵巢癌、結(jié)直腸癌、鼻咽癌等展開。PD-1 單抗緊密布局生存率低且發(fā)病率

19、高的癌種，旨在解決臨床未被滿足的需求。2.3. 醫(yī)保落地放量在即，國內(nèi)市場值得期待信達(dá)生物的信迪利單抗作為國內(nèi)首家進(jìn)入醫(yī)保目錄的 PD-1 單抗，2019 年首次談判進(jìn)入 醫(yī)保后年化費(fèi)用下降至 9.67 萬元。盡管價(jià)格降幅達(dá) 64%，但就其 2020 年的銷售業(yè)績來看， 2020 年信迪利單抗實(shí)現(xiàn)收入 22.90 億元人民幣，同比增長 125.4%，充分顯示出醫(yī)保準(zhǔn)入 為產(chǎn)品商業(yè)化所帶來的重要作用。2020 年 12 月醫(yī)保談判又納入恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗、君實(shí)生物特瑞普利單抗及百濟(jì)神州 替雷利珠單抗，國際制藥公司（MNC）公司的 Keytruda、Opdivo、Tecentriq、Imfinz

20、i 均 未進(jìn)入醫(yī)保?？紤]到國內(nèi)四家 PD-1 單抗藥物年化費(fèi)用遠(yuǎn)低于 MNC 的 PD-1 單抗藥物， 國內(nèi) PD-1 市場格局將呈現(xiàn)國產(chǎn) PD-1 份額快速上升，加速替代進(jìn)口的局面。醫(yī)保落地加速國內(nèi) PD-1 單抗藥物市場的商業(yè)化兌現(xiàn)。3. 重點(diǎn)品種分析：創(chuàng)新致勝，厚積薄發(fā)3.1. 特瑞普利單抗：國內(nèi)首家上市，全面布局輔助/新輔助治療君實(shí)生物特瑞普利單抗于 2018 年獲批上市，獲批的第一個(gè)適應(yīng)癥是經(jīng)治的黑色素瘤。特 瑞普利單抗適應(yīng)癥布局全面優(yōu)秀，覆蓋鼻咽癌、尿路上皮癌等臨床需求未被滿足的適應(yīng) 癥，同時(shí)覆蓋非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、食管鱗癌、胃癌等高發(fā)適應(yīng)癥。2021 年 2 月， 特瑞普利單

21、抗治療三線鼻咽癌適應(yīng)癥的臨床申請獲得 NMPA 批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)在鼻咽 癌獲批的 PD-1 單抗，并于 2020 年 9 月獲得 FDA 突破性療法認(rèn)定，2021 年 8 月治療一 線鼻咽癌獲得 FDA 突破性療法認(rèn)定；治療二線尿路上皮癌于 2021 年 4 月獲批；治療一線 鼻咽癌上市和一線食管鱗癌上市申請獲得 NMPA 受理。3.1.1. 肺癌為 PD-1 兵家必爭之地，君實(shí)生物具有差異化肺癌是我國惡性腫瘤中新發(fā)數(shù)量最高且死亡率最高的癌癥。 2015 年我國肺癌新發(fā)患者達(dá) 73.3 萬人，占所有新發(fā)癌癥 17.09%，死亡人數(shù)達(dá) 61.02 萬人，占所有癌癥死亡人數(shù) 21.68%占比。此

22、外，根據(jù) Lancet 發(fā)布的全球癌癥生存率統(tǒng)計(jì) 數(shù)據(jù)，國內(nèi)肺癌患者在 20102014 年的五年生存率僅為 19.8%。隨著國內(nèi)醫(yī)療水平的快速 上升、國內(nèi)醫(yī)生、患者對于腫瘤治療認(rèn)知的進(jìn)步、醫(yī)保范圍的擴(kuò)大，考慮到肺癌領(lǐng)域龐 大的患者基數(shù)，肺癌領(lǐng)域市場空間將保持快速增長的趨勢。非小細(xì)胞肺癌作為肺癌患者最高發(fā)的一種癌癥，其占比達(dá)到 85%，其中 III/IV 晚期患者占 比高達(dá) 60%。目前臨床上應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌治療最常用的方式為 EGFR TKI 靶向治療， 鉑+依托泊苷/紫杉烷類/培美曲塞+放療，鉑+紫杉烷類/長春瑞濱，多西他賽/培美曲塞。 盡管靶向藥物為基因驅(qū)動型非小細(xì)胞肺癌患者帶來了福音

23、，但大部分患者在用藥過程中 均會發(fā)生耐藥突變，因此，非小細(xì)胞肺癌仍然存在大量未被滿足的臨床需求。國內(nèi)恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物等多家頭部針對非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域各細(xì)分適應(yīng)癥布局緊密，尤 其在一線鱗狀非小細(xì)胞肺癌和一線非鱗非小細(xì)胞肺癌上，各家進(jìn)度相似。其中，非鱗非 小細(xì)胞肺癌已有恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗、信達(dá)生物信迪利單抗、百濟(jì)神州替雷利珠單抗 上市，其余各家有所布局的均已處于臨床 III 期；鱗狀非小細(xì)胞肺癌上，目前已有百濟(jì)神 州替雷利珠單抗和信達(dá)生物信迪利單抗獲批，其余各家有所布局的處于 III 期臨床階段。君實(shí)生物在非小細(xì)胞肺癌細(xì)分適應(yīng)癥布局全面。一線 EGFR/ALK 陰性非小細(xì)胞肺癌（鱗癌 /非鱗癌并

24、線）、EGFR 陽性 TKI 耐藥后非小細(xì)胞肺癌以及非小細(xì)胞肺癌新輔助均已在 III 期 臨床，公司預(yù)計(jì)今年將有數(shù)據(jù)讀出支持上市申報(bào)工作。EGFR 陽性 TKI 耐藥后非小細(xì)胞肺癌患者基數(shù)大，且尚無 PD-1 單抗藥物獲批，君實(shí)生物 進(jìn)度位列第一梯隊(duì)，差異化布局優(yōu)勢明顯。 治療 EGFR 陽性 非小細(xì)胞肺癌的推薦方案為一至三代 EGFR 靶向藥物，EGFR 靶向藥物的開發(fā)為這類患者 帶來了長期生存獲益，然而大量患者在使用過程中會產(chǎn)生耐藥。目前國內(nèi)藥企在該適應(yīng) 癥下處于臨床 III 期的有君實(shí)生物和信達(dá)生物，其中，君實(shí)生物的用藥方案為 PD-1 單抗 聯(lián)用含鉑雙藥化療方案，信達(dá)生物的用藥方案為

25、PD-1 單抗聯(lián)用貝伐珠單抗+雙藥化療。 在用藥組合上，君實(shí)生物的聯(lián)用方案在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面具有優(yōu)勢。特瑞普利單抗聯(lián)用含鉑雙藥化療方案治療 EGFR 陽性 T790M 陰性且 TKI 治療失敗后的非 小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥效果初顯。一項(xiàng) II 期單臂臨床試驗(yàn)公布的數(shù)據(jù)顯示：截止 2020 年 1 月 2 日，入組的 40 例患者整體 ORR 為 50%（其中 20 例確認(rèn) PR，15 例實(shí)現(xiàn) SD），DCR 達(dá) 87.5%，mPFS 和 mDOR 為 7 個(gè)月。該治療方案對 PD-L1 陽性患者效果更優(yōu)，ORR 為 60%，mPFS 達(dá) 8.3 個(gè)月?；谝陨蠑?shù)據(jù)，應(yīng)用特瑞普單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療方案具

26、有良好的抗 腫瘤藥效，有望成為 EGFR 陽性 TKI 耐藥非小細(xì)胞肺癌人群的一項(xiàng)新選擇。特瑞普利單抗聯(lián)用含鉑雙藥化療方案新輔助 NSCLC 處于臨床 III 期，進(jìn)度位列國內(nèi)前沿。 術(shù)前新輔助治療為非小細(xì)胞肺癌患者帶來一定生存獲益，然而目前新輔助化療對非小細(xì) 胞肺癌的獲益十分有限，僅為 5%?；谛螺o助療法在可手術(shù) NSCLC 患者中具有潛力， 以期免疫治療在新輔助中能夠給廣大 IIII 期非小細(xì)胞肺癌患者帶來更大獲益。在機(jī)制上， 術(shù)前腫瘤組織更加完整，可以提供更多抗原以更大程度激活 T 細(xì)胞免疫響應(yīng)。NSCLC 新輔助無論在用藥人群還 是用藥周期上都具有較大的基數(shù)。君實(shí)生物新輔助治療 NS

27、CLC 已處于臨床 III 期，預(yù)計(jì)將于 2022 年下半年申報(bào) NDA。根據(jù) 公布于 2021 ASCO 會議的數(shù)據(jù)，特瑞普利單抗聯(lián)用化療新輔助治療 NSCLC 后（n=33）， 96.7%的患者達(dá)到 R0 完全切除，MPR 達(dá)到 66.7%，病理完全緩解（pCR）為 45.5%。特別 的是，這是首項(xiàng)在亞洲人群中揭示免疫療法聯(lián)用化療在 III 期可切 NSCLC 新輔助治療中具 有獲益的相關(guān)臨床研究。小細(xì)胞肺癌發(fā)病占肺癌新患的 15%，傳統(tǒng)治療手段僅有化療，臨床需求較大。隨著 Tecentriq 和 Imfinzi 在小細(xì)胞肺癌上獲批，免疫療法為小細(xì)胞肺癌患者帶來了新的治療希 望。小細(xì)胞肺癌

28、通常發(fā)病惡性程度較高，早期極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且預(yù)后較差。小細(xì)胞 肺癌可分為局限期小細(xì)胞肺癌（LS-SCLC）和廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）。特瑞普利單抗一線治療 ES-SCLC 位于 III 期臨床，進(jìn)度位列第一梯隊(duì)。國內(nèi)企業(yè)在一線 SCLC 適應(yīng)癥上，君實(shí)生物、復(fù)宏漢霖和百濟(jì)神州進(jìn)度靠前，均位于 III 期。3.1.2. 鼻咽癌：全球首款上市，在美滾動 BLA 申請已遞交鼻咽癌為國內(nèi) PD-1 單抗積極布局的又一靶點(diǎn)，潛力不斷攀升。國內(nèi)幾家 PD-1 頭部企業(yè) 均布局了一線鼻咽癌特瑞普利單抗治療三線鼻咽癌適應(yīng)癥為全球首家上市，在美已遞交滾動 BLA 申請，國內(nèi) 外進(jìn)度全面優(yōu)秀。特瑞普利

29、單抗治療三線鼻咽癌數(shù)據(jù)優(yōu)秀，并獲得了 FDA“突破性療法” 認(rèn)證。II 期關(guān)鍵性臨床研究（POLARIS-02）數(shù)據(jù)顯示特瑞普利單抗表現(xiàn)出持久的藥效： 在 92 例接受過至少三線系統(tǒng)化療失敗的患者中，ORR 為 23.9%，DCR 為 41.3%，mOS 達(dá) 15.1 個(gè)月。特瑞普利單抗在三線鼻咽癌適應(yīng)癥的獲批為這部分患者帶來更多更好生存獲 益和新的治療希望。此外，在美滾動 BLA 申請的遞交有望為特瑞普利單抗在美國的獲批 上市縮短時(shí)間，在該適應(yīng)癥上搶占先機(jī)。治療一線鼻咽癌 NDA 申請已獲 NMPA 受理，III 期研究入選 ASCO 全體大會。特瑞普利單抗聯(lián)合 GP 方案（吉西他濱+鉑類）

30、相較于 GP 一線化療方案可顯著延 長患者的 PFS。2021 年 ASCO 會議上公布了特瑞普利單抗聯(lián)用 GP 方案治療一線鼻咽癌的 優(yōu)秀數(shù)據(jù)，相較于安慰劑+GP 組，特瑞普利單抗 PFS 明顯延長（11.7 個(gè)月 vs 8.0 個(gè)月）， 客觀緩解率達(dá) 77.4%，中位 OS 尚未獲得，但可以觀察到特瑞普利單抗+GP 治療組具有 OS 獲益趨勢，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降 40%。 2021 年 8 月，特瑞普利單抗治療一線鼻咽癌適應(yīng)癥獲得 FDA 的“突破性療法”認(rèn)證，預(yù) 計(jì)將在 2021 年三季度內(nèi)完成 BLA 提交。3.1.3. 優(yōu)效明顯，治療二線尿路上皮癌已獲批尿路上皮癌是膀胱癌中較常見的一類惡性

31、腫瘤，根據(jù) GLOBOCAN 2018 統(tǒng)計(jì)，膀胱癌在 全球惡性腫瘤新發(fā)患者數(shù)量中排名第 12。按照期病理學(xué)特征可以分為早期肌層非浸潤性 膀胱癌，肌層浸潤性膀胱癌，晚期膀胱癌。對于晚期尿路上皮癌，其一線治療方案為化 療，疾病進(jìn)展后的治療方案非常有限。免疫療法為晚期尿路上皮癌的治療提出了新的思路。目前，國內(nèi)僅有替雷利珠單抗在二 線尿路上皮癌適應(yīng)癥上市，并已談判納入醫(yī)保。君實(shí)生物深度布局一線、二線尿路上皮癌，治療二線尿路上皮癌適應(yīng)癥 NDA 申請已獲 NMPA 批準(zhǔn)，成為國內(nèi)第二家在尿路上皮癌獲批的國產(chǎn) PD-1 單抗。特瑞普利單抗治療二線尿路上皮癌的 II 期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)（POLARIS-03）

32、數(shù)據(jù)顯示：患者 接受特瑞普利單抗治療后均有獲益，特別是 PD-L1 過表達(dá)人群獲益更明顯。入組的 151 例患者中，獨(dú)立影像評估 ORR 為 25.8%（其中 2 例實(shí)現(xiàn) CR，37 例達(dá)到 PR，29 例達(dá)到 SD），DCR 達(dá) 45.0%，mOS 為 14.4 個(gè)月，12 個(gè)月的 DOR 率達(dá) 68.9%。特瑞普利單抗在 PD-L1 過表達(dá)患者中效果更優(yōu)，ORR 達(dá) 41.7%，mOS 高達(dá) 35.6 個(gè)月。3.1.4. 食管鱗癌布局位列第一梯隊(duì)，已遞交 NDA食管癌是我國高發(fā)的消化道惡性腫瘤，全球新發(fā)的食管癌患者中超過 50%在中國，且國 內(nèi) 90%以上的食管癌為鱗癌。大多數(shù)食管鱗癌患者

33、確診時(shí)已處于晚期階段，并且晚期食管 鱗癌一般無法通過手術(shù)根治，一線治療標(biāo)準(zhǔn)是化療方案，當(dāng)出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)的治療手段 有限。因此食管鱗癌成為免疫療法重點(diǎn)布局的領(lǐng)域之一。君實(shí)生物進(jìn)度較快，一線治療食管鱗癌已申報(bào) NDA。此前，君實(shí)生物還進(jìn)行了一項(xiàng)治療 二線食管鱗癌的 II 期臨床研究，同樣收獲良好藥效和安全性。根據(jù)公司招股說明書，在 入組的 59 例患者中，ORR 為 18.6%（其中 1 例實(shí)現(xiàn) CR，10 例達(dá)到 PR，17 例實(shí)現(xiàn) SD）， DCR 為 47.5%，mDOR 為 11.2 個(gè)月。其中有 5 例患者實(shí)現(xiàn)持續(xù)緩解 11 個(gè)月。安全性方面， 與治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為 49.5%，

34、3 級以上不良反應(yīng)發(fā)生率為 6.8%。 此項(xiàng) II 期研究 數(shù)據(jù)顯示出特瑞普利單抗在治療食管鱗癌中值得期待的藥效和安全性。3.2. 阿達(dá)木單抗有望年內(nèi)上市，國內(nèi)市場有望提升修美樂為自免領(lǐng)域重磅藥物，連續(xù)八年蟬聯(lián)藥品銷售榜首。修美樂通用名為阿達(dá)木單抗， 是一種經(jīng)典的抑制 TNF-的單抗類藥物，用于自身免疫疾病的治療。修美樂作為艾伯維 的當(dāng)家花旦，近十年為公司業(yè)績貢獻(xiàn) 40%60%的收入，連續(xù)八年位于全球藥品銷售榜首， 表現(xiàn)十分亮眼。目前在自身免疫領(lǐng)域靶向 TNF-的單抗藥物包括英孚利昔單抗、賽托珠 單抗、戈利木單抗。修美樂憑借其皮下注射的優(yōu)點(diǎn)及覆蓋適應(yīng)癥廣泛的優(yōu)勢后發(fā)先制， 強(qiáng)勢打開自身免疫疾病

35、市場。國內(nèi)市場前期動力不足，整體市場滲透率呈低水平。盡管修美樂在全球市場表現(xiàn)優(yōu)秀， 收獲近 200 億美元規(guī)模，但在國內(nèi)市場表現(xiàn)平平，主要是由于修美樂納入醫(yī)保前在國內(nèi) 售價(jià)過高所致。修美樂年化費(fèi)用高達(dá) 20 萬元，考慮“4+6”PAP 方案后，患者自付年化 費(fèi)用仍為 9.1 萬元，對國內(nèi)自身免疫患者來說是巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，國內(nèi)包括自身免 疫疾病在內(nèi)的慢病市場教育不足，整體就醫(yī)率不高，導(dǎo)致修美樂藥物市場滲透率較低。國內(nèi)的風(fēng)濕免疫疾病市場教育尚處于較低水平。醫(yī)保落地開啟修美樂新元年，加速國內(nèi)市場拓展新征程。2019 年修美樂以 83%的單支降 幅談判納入醫(yī)保，患者自付 30%費(fèi)用后只需承擔(dān) 1

36、.01 萬元年化費(fèi)用，艾伯維以價(jià)換量為 修美樂在國內(nèi)市場的拓展開啟了新紀(jì)元， 2020 年修美樂 PDB 收 入實(shí)現(xiàn) 7630 萬元，同比增長 442.28%?？紤]到國內(nèi)自身免疫疾病人群基數(shù)大，基于修美 樂在納入醫(yī)保后迎來較快增長，阿達(dá)木單抗在國內(nèi)市場滲透率有望提升。根據(jù) 弗若斯特沙利文的預(yù)測數(shù)據(jù)，國內(nèi)阿達(dá)木單抗類似藥市場規(guī)模有望于 2030 年達(dá)到百億元 規(guī)模。國內(nèi)仿制快速跟進(jìn)，激烈角逐百億市場。隨著修美樂在國內(nèi)于 2016 年核心專利到期，國 內(nèi)企業(yè)瞄準(zhǔn)放量在即的自免領(lǐng)域市場，緊密布局阿達(dá)木單抗類似物。目前國內(nèi)已有四家 上市，分別是百奧泰、海正藥業(yè)、信達(dá)生物和復(fù)宏漢霖，另外還有君實(shí)生物和正

37、大天晴 遞交 NDA 申請。3.3. PCSK9：降脂藥物新星，君實(shí)生物處于臨床 III 期PCSK9 單抗具有全新降脂機(jī)制，或?yàn)槔^他汀藥物后重磅新星。PCSK9 是一種由 PCSK9 基 因編碼的絲氨酸蛋白酶，可以與肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（LDL-R）結(jié)合，阻止 LDL-R 對 LDL 的結(jié)合和降解，從而升高 LDL 繼而升高 LDL-C 水平。PCSK9 單抗可以特異 性抑制 PCSK9 的功能，拮抗 PCSK9 與 LDL-R 的結(jié)合繼而減少 LDL-R 的降解，從而增強(qiáng)肝 細(xì)胞對 LDL 的攝取以降低血液中 LDL 的含量和 LDL-C 的水平。區(qū)別于他汀類藥物， PCSK9 主

38、要是通過增加膽固醇的降解調(diào)控血脂水平。此外，PCSK9 單抗可滿足他汀不耐 受或無法使用足量藥物的高膽固醇血癥患者，具有廣闊的市場需求。蓄勢待發(fā)，PCSK9 單抗全球收入呈增長趨勢。安進(jìn)的依洛尤單抗（商品名：Repatha）和 賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗（商品名：Praluent）相繼于 2015 年獲 FDA 批準(zhǔn)上市，兩個(gè) PCSK9 單抗的全球總收入呈緩慢增長趨勢，但兩款 PCSK9 單抗業(yè)績表現(xiàn)均一般，分別 在 2020 年實(shí)現(xiàn)全球收入 8.87 億美元和 3.10 億美元，主要原因是價(jià)格昂貴，且他汀類藥 物治療高脂血癥效果良好，因此許多高血脂患者對于高價(jià)格的 PCSK9 單抗趨向性

39、一般， 他汀類藥物仍然為高脂血癥患者首選。2018 年安進(jìn)調(diào)整了 Repatha 在美國的銷售價(jià)格， 降幅達(dá) 60%，人均年支付費(fèi)用為 5850 美元，在此降價(jià)措施推動下 Repatha 迎來了增速小 幅提高。同樣的，賽諾菲與再生元下調(diào) Praluent 60%的銷售價(jià)格以期獲得銷量增長。因此 我們預(yù)計(jì)，伴隨 PCSK9 單抗藥物價(jià)格下降至合適的可支付水平時(shí)，PCSK9 單抗有望迎來 可觀放量。PCSK9 單抗藥物藥效更優(yōu)，安全性良好。在一項(xiàng) 52 周隨機(jī)對照試驗(yàn)中，420mg Q4W 注射 Repatha 表現(xiàn)出良好的耐受性：接受治療的 599 例患者中， 有 2.2%患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致用藥

40、終止 vs 安慰劑組為 1%；Repatha 對正在服用他汀藥物的 伴有動脈粥樣硬化的原發(fā)性高膽固醇血癥患者、無法耐受他汀類藥物患者、雜合子家族 性膽固醇患者（HeFH）及純合子家族性膽固醇患者（HoFH）中均表現(xiàn)出顯著優(yōu)于安慰劑 組的藥效。國內(nèi) PCSK9 單抗治療時(shí)代已開啟，市場規(guī)模值得期待。目前國內(nèi)有兩款 PCSK9 單抗藥物 獲批，分別是安進(jìn)的 Repatha 和賽諾菲/再生元的 Praluent。依洛尤單抗是國內(nèi)首個(gè)獲批 的 PCSK9 單抗，用于治療成人或 12 歲以上青少年純合子型家族性高膽固醇血癥，成人動 脈粥樣硬化性心血管疾病。2019 年阿利西尤單抗上市，用于治療原發(fā)性高膽

41、固醇血癥或 混合性血脂異常的成年患者，降低動脈粥樣硬化心血管疾病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)?？?慮到 PCSK9 優(yōu)異的臨床表現(xiàn)及國內(nèi)醫(yī)療水平的不斷提升，隨著 PCSK9 單抗納入醫(yī)保打開 市場，預(yù)計(jì) PCSK9 單抗藥物市場將不斷攀升。國內(nèi)到 2030 年 市場規(guī)模有望實(shí)現(xiàn) 89 億元人民幣。JS002 國內(nèi)進(jìn)度位于第一梯隊(duì)，更低注射頻次具有看點(diǎn)。JS002 是君實(shí)生物自主研發(fā)的 PCSK9 單抗，憑借其獨(dú)特的 CDR 結(jié)構(gòu)，可以識別更多種類 PCSK9。根據(jù)公司公告，JS002 在已完成的 I 期和 II 期臨床中均顯示出優(yōu)秀的安全性和有效性，可以使 LDL-C 水平較基 線降低 50%70%，

42、表現(xiàn)出與進(jìn)口單抗藥物相似的數(shù)據(jù)。JS002 的注射頻次為每月一次， Praluent 的注射頻次為兩周一次，在注射頻次上 JS002 更具優(yōu)勢。3.4. 中和抗體：領(lǐng)跑全球，已獲 FDA EUA 授權(quán)3.4.1. 君實(shí)生物高效布局中和抗體，執(zhí)行力與轉(zhuǎn)化實(shí)力一流君實(shí)生物具有一流的執(zhí)行力，與中科院微生物所聯(lián)合攻關(guān)，領(lǐng)跑全球高效啟動中和抗體 研發(fā)項(xiàng)目。2020 年 3 月，君實(shí)生物與中科院微生物所簽訂合作協(xié)議，將共同開發(fā)新冠病 毒中和抗體，為新冠治療帶來全新藥物。從中科院微生物所從康復(fù)病人體內(nèi)分離得到中 和抗體，到君實(shí)生物完成抗體的制備、200L 瞬轉(zhuǎn)抗體的制備僅一個(gè)多月的時(shí)間，順利于 2020 年

43、 3 月份在猴子體內(nèi)開展攻毒實(shí)驗(yàn)。僅用 4 個(gè)月完成臨床前研究，包括所有資料整 理申報(bào)、GMP 標(biāo)準(zhǔn)文件等，快跑進(jìn)入臨床階段，于 2020 年 6 月在國內(nèi)健康受試者中完 成首例給藥。中和抗體 JS016 在恒河猴體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)刊登于 Nature 期刊，獲得學(xué)術(shù)界最高認(rèn)可。數(shù) 據(jù)顯示，篩選得到的中和抗體可以特異性地結(jié)合 SRAS-COV-2 S 蛋白轉(zhuǎn)染的 HEK293T 細(xì) 胞，并表現(xiàn)出良好的中和活性。在被 SARS-COV-2 病毒感染的恒河猴模型中，將 9 只恒河猴分為三組，分別為對照組、預(yù)防組和治療組，結(jié)果顯示：治療組在感染后的第 4 天 病毒效價(jià)顯著降低，預(yù)防組在感染后僅檢測到低濃

44、度的病毒，證明了中和抗體具有值得 期待的預(yù)防作用和治療作用。君實(shí)生物中和抗體對其 Fc 段進(jìn)行了序列改造以降低抗體治 療中的肺損傷副作用，同樣具有更好安全性。3.4.2. 攜手禮來快速推進(jìn)全球化進(jìn)展，在美 EUA 已獲授權(quán)2020 年 5 月，君實(shí)生物與禮來就 JS016（etesevimab）達(dá)成戰(zhàn)略合作，將共同推進(jìn)中和 抗體 JS016 的國際化進(jìn)展。根禮來將向君實(shí)生物支付 1000 萬美元首付款+最高 2.45 億美元里程碑付款+產(chǎn)品凈銷售額兩位數(shù)比例分成，禮來將被授予 JS016 在大中華以 外的研發(fā)及商業(yè)化獨(dú)家許可權(quán)利。III 期臨床達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，事件發(fā)生率下降 87% 。 禮來

45、在美國開展了 etesevimab+bamlanivimab（禮來研發(fā)的 COVID-19 中和抗體）雙抗體療法在近期門診確 診為新冠的輕度至中度患者的研究（BLAZE-1 研究）。2021 年 1 月，BLAZE-1 研究達(dá)到主 要終點(diǎn)，最新數(shù)據(jù)顯示雙抗體療法可將患者住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 87%，該數(shù)據(jù)為雙抗體療 法獲得的優(yōu)秀藥效提供了有利的證據(jù)支持。BLAZE-1 研究的 III 期階段旨在評估 2800mg etesevimab+2800mg bamlanivimab 聯(lián)用對比安慰劑在輕中度 COVID-19 具有高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展 為中度/重度的患者中的藥效，該研究計(jì)劃最多納入 2450 名患者

46、。此外，另一項(xiàng) BLAZE-4 研究的初步結(jié)果顯示出低劑量組合的潛力。低劑量的 1400mg etesevimab+700mg bamlanivimab 具有與高劑量聯(lián)用組合相似的藥效，這為相同產(chǎn)能下 惠及更多患者帶來了強(qiáng)有力的支持。EUA 申請已獲 FDA 批準(zhǔn)，成為國內(nèi)首家在美獲批的創(chuàng)新生物藥。2021 年 2 月，F(xiàn)DA 批 準(zhǔn) 了 禮 來 就 雙 抗 體 聯(lián) 合 療 法 的 EUA 申 請 ， 授 予 1400mg etesevimab+700mg bamlanivimab 雙抗體療法用于治療伴有進(jìn)展為重度 COVID-19 及/或住院風(fēng)險(xiǎn)的 12 歲及 以上輕中度 COVID-19

47、患者，并指出患者在確診 COVID-19 出現(xiàn)癥狀 10 天內(nèi)應(yīng)盡快通過 單次靜脈輸注雙抗體治療。值得注意的是，此次授權(quán) FDA 批準(zhǔn)將 etesevimab+bamlanivimab 雙抗體療法的輸注時(shí)間縮短至 21 分鐘，相較于早前批準(zhǔn)的 60 分鐘大幅縮短，為醫(yī)務(wù)人員的操作帶來了便捷性。EUA 申請是在無其他可替代藥物充足 供應(yīng)并獲批的情況下，F(xiàn)DA 對尚處于臨床階段的藥物緊急授權(quán)使用，相關(guān)臨床數(shù)據(jù)獲得 后將進(jìn)一步用來申報(bào) BLA。君實(shí)生物與禮來雙抗體療法將在海外開啟快速商業(yè)化征程。美國政府將 至少采購 10 萬劑 1400mg etesevimab+700mg bamlanivimab

48、 雙抗體聯(lián)合療法，此項(xiàng)協(xié)議 將帶來 2.1 億美元收入，由此可以推算出雙抗體聯(lián)合療法單劑定價(jià)為 2100 美元。假設(shè) 2021 年全年 JS016 產(chǎn)能為 150 萬劑，以 850 美元單劑價(jià)格來算，考慮到此次美國政府暫 停雙抗體療法派發(fā)后的風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整，預(yù)計(jì) JS016 在 2021 年全年收入為 6.38 億美元。根據(jù)君實(shí)生物與禮來的合作協(xié)議，君實(shí)將獲得兩位數(shù)銷售分成，以 25%銷售分成測算可得 JS016 預(yù)計(jì)在 2021 年為君實(shí)生物貢獻(xiàn) 1.59 億美元收入。4. 深耕腫瘤免疫管線，全面、前瞻的創(chuàng)新靶點(diǎn)布局君實(shí)生物致力于尋找全新靶點(diǎn)，布局覆蓋腫瘤免疫的多元化產(chǎn)品網(wǎng)絡(luò)。君實(shí)生物深耕腫瘤免疫

49、管線，堅(jiān)持熱門靶點(diǎn)緊密跟蹤+創(chuàng)新靶點(diǎn)差異化布局。First-in-class 產(chǎn)品方面，君 實(shí)生物還擁有全球首創(chuàng) BTLA 單抗并已在美國和中國進(jìn)入臨床 I 期、全新免疫檢查點(diǎn)抑制劑 CD112R 單抗、介導(dǎo)免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)的 CD39 單抗、全球首個(gè)長效 IL-21 單抗。熱門靶 點(diǎn)亦有布局，包括 TIGIT、CTLA-4、PD-L1 等，且均已進(jìn)入臨床階段。此外，君實(shí)生物同樣跟蹤雙特異性抗體藥物研發(fā)，目前已有 PD-1/TGF-雙抗處于臨床 I 期。公司積極引入全新一代 T 細(xì)胞嵌合活化腫瘤免疫療法平臺，打造創(chuàng)新 T 細(xì)胞活化募集類抗體藥物。4.1. BTLA 單抗：全球首創(chuàng)，具有 PD-1

50、 協(xié)同潛力BTLA 為 CD28R 家族成員，序列與 PD-1、CTLA-4 具有相似性。BTLA 是泛表達(dá)于 T 及 B 淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞亞群表面的免疫球蛋白相關(guān)性膜蛋白，結(jié)構(gòu)類似于 PD-1、CTLA-4。 研究表明，BTLA 與其配體 HVEM 結(jié)合后，可以抑制體內(nèi)淋巴細(xì)胞的過度活化。高瞻遠(yuǎn)矚，君實(shí)生物布局全球首個(gè) BTLA 單抗 JS004。在機(jī)制上，JS004 可以與 BTLA 結(jié) 合，拮抗 BTLA 與 HVEM 結(jié)合后介導(dǎo)的免疫抑制性信號通路，從而激活免疫應(yīng)答。體外數(shù) 據(jù)顯示，BTLA 與 PD-1 通路的共阻斷會增加腫瘤特異性殺傷性淋巴細(xì)胞的數(shù)量，其免疫 應(yīng)答能力相較于單獨(dú)阻

51、斷 PD-1 同樣具有更高程度的提升。臨床前體外數(shù)據(jù)表明，JS004 單抗可以促進(jìn)腫瘤特異性 T 淋巴細(xì)胞的增殖和活化，在 BTLA 人源化小鼠的腫瘤模型中表 現(xiàn)出良好的抑瘤效果，并可顯著提高荷瘤小鼠的生存期。基于以上數(shù)據(jù)，JS004 這一全新 靶點(diǎn)單抗藥物的治療潛力值得期待。JS004 具有與 PD-1 單抗聯(lián)用的潛力，提高免疫檢查 點(diǎn)抑制劑的藥效，或?qū)榛颊邘砀毛@益。前瞻推進(jìn)全球化戰(zhàn)略，JS004 在中、美兩地均已啟動臨床 I 期研究。JS004 分別于 2019 年 4 月和 2020 年 1 月獲得 FDA 和 NMPA 的 IND 批準(zhǔn)，治療黑色素瘤、淋巴瘤等惡性腫 瘤。公司具有

52、優(yōu)秀的臨床執(zhí)行力，在國內(nèi)和美國穩(wěn)步推進(jìn) I 期臨床，2019 年 10 月已在美 國完成首例患者給藥，2020 年 4 月在國內(nèi)完成首例患者給藥，計(jì)劃分別在美國和中國入 組 144 和 200 名腫瘤患者。在競爭格局方面，君實(shí)生物目前保持絕對優(yōu)勢，國內(nèi)尚無其它 BTLA 單抗進(jìn)入臨床。4.2. PD-L1：創(chuàng)新 CDR 序列，藥代學(xué)性質(zhì)更優(yōu)PD-L1 是繼 PD-1 之外下一個(gè)布局最緊密的靶點(diǎn)，潛力不斷拓展。目前全球共有三款 PD-L1 單抗獲批，分別為羅氏的 Tecentriq、阿斯利康的 Imfinzi 和輝瑞的 Bavencio，適應(yīng) 癥主要為肝癌、非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌。國內(nèi)布局緊密

53、，目前國內(nèi)制藥企業(yè)已有兩 家 PD-L1 單抗位于臨床 III 期，并有兩家處于 NDA 階段。君實(shí)生物 JS003 具有全新 CDR 識別序列，臨床前藥代數(shù)據(jù)顯示其更優(yōu)體內(nèi)穩(wěn)定性。君實(shí) 生物自主研發(fā)的 PD-L1 單抗 JS003 已處于臨床 I 期，對標(biāo) Tecentriq 和 Imfinzi，JS003 在 結(jié)構(gòu)上具有創(chuàng)新性設(shè)計(jì)。JS003 具有完全不同的抗原識別 CDR 序列，其作用強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間與已上市 PD-L1 單抗相當(dāng)， JS003 具有更優(yōu)秀的體內(nèi)穩(wěn)定性，且安全性更佳。以上證明 JS003 具有潛在的良好安全性 和藥效。4.3. TIGIT：潛力已顯，或?yàn)橄乱淮匕跄[瘤免疫檢

54、查點(diǎn)抑制劑TIGIT 是繼 PD-1/PD-L1、CTLA-4 外極具潛力成為下一代重磅免疫檢查點(diǎn)的新秀靶點(diǎn)， 全稱為 T 細(xì)胞免疫球蛋白和 ITIM 結(jié)構(gòu)域蛋白，主要表達(dá)于 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞表面。TIGIT 通過與共刺激分子 CD226 競爭性結(jié)合 CD155、CD112 發(fā)揮免疫調(diào)控作用。在腫瘤微環(huán)境中，TIGIT 可與腫瘤表面過表達(dá)的 PVR 結(jié)合介導(dǎo)免疫抑制作用。目前 TIGIT 被看作 PD1/PD-L1 的重量級搭檔，TIGIT 抑制劑與 PD-1/PD-L1 抑制劑的聯(lián)用有望為 PD-1/PD-L1 單抗的治療帶來突破，引領(lǐng)腫瘤免疫治療進(jìn)入下一個(gè)紀(jì)元。目前全球共十余款 TI

55、GIT 單抗進(jìn)入臨床階段，尚無產(chǎn)品進(jìn)入商業(yè)化階段，羅氏進(jìn)度全球 最靠前。2021 年 1 月羅氏公告公司 TIGIT 單抗 Tiragolumab 聯(lián)用 PD-L1 Tecentriq 一線治療 PDL1 陽性 EGFR/ALK 陰性 NSCLC 適應(yīng)癥獲得 FDA 突破性療法認(rèn)證，體現(xiàn)了 TIGIT 單抗在 與 PD-1/PD-L1 聯(lián)用上的潛力。CITYSCAPE 研究共入組 135 例 PD-L1 陽性 EGFR/ALK 陰性 NSCLC 患者，隨訪時(shí)間為 10.9 個(gè)月，Tiragolumab 聯(lián)用 Tecentriq（600mg+1200mg，Q3W）相較于安慰劑聯(lián)用 Tecentr

56、iq（1200mg，Q3W）表現(xiàn)出更好響應(yīng)，ORR=37% vs 21%，mPFS 也表現(xiàn)出顯著改 善（5.6 個(gè)月 vs 3.9 個(gè)月）。Tiragolumab 聯(lián)用 Tecentriq 在 PD-L1 高表達(dá)（TPS50%） 人群中結(jié)果更優(yōu)，治療組 ORR 顯著提高（66% vs 24%），生存獲益同樣很持久，PFS 數(shù)據(jù) 未成熟 vs 安慰劑+Tecentriq 組 4.11 個(gè)月（HR=0.30），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 70%。但在 PD-L1 低表達(dá)（TPS 1%49%）人群 ORR 未體現(xiàn)出有效改善（16% vs 18%）。安全性方面， Tiragolumab 聯(lián)用 Tecentriq 方

57、案耐受性良好，獲得與 Tecentriq 單用相似的 3 級以上 TRAEs 發(fā)生率（48% vs 44%）。君實(shí)生物 JS006 IND 中美兩地已獲批，進(jìn)度位于國內(nèi)第一梯隊(duì)。整體來看，JS006 無論在 國內(nèi)還是全球的進(jìn)度都處于具有競爭力的地位，尤其在國內(nèi)處于第一梯隊(duì)，君實(shí)生物將 穩(wěn)步推進(jìn) TIGIT 單抗在國內(nèi)與海外的臨床研究。4.4. 角逐雙特異性抗體賽道，PD-1/TGF-雙抗為全球首家雙特異性抗體作為抗體藥物新星，商業(yè)化潛力已有驗(yàn)證。在機(jī)制上，雙抗藥物可采用靈 活的組合靶點(diǎn)策略解決單抗藥物所面臨的耐藥性及脫靶問題，進(jìn)一步拓展抗體藥物在疾 病治療中的潛力。目前全球有兩款雙抗藥物進(jìn)入商

58、業(yè)化階段，包括安進(jìn)的 Blincyto （CD3/CD19）和羅氏的 Hemlibra（FIXa/FXa），分別治療血液瘤及 A 型血友病。此外， 還有強(qiáng)生的 Amivantamab（EGFR/c-Met）治療鉑類治療進(jìn)展后的 EGFR 外顯子 20 插入突 變的 NSCLC 適應(yīng)癥已獲得 NDA 批準(zhǔn)。Hemlibra 在上市后保持業(yè)績增長趨勢，2020 年實(shí) 現(xiàn)營收 21.90 億瑞士法郎。Hemlibra 的強(qiáng)勁表現(xiàn)證明了雙抗藥物的商業(yè)化能力。國內(nèi)雙抗藥物格局漸入佳境，多家企業(yè)快速跟進(jìn)。國內(nèi)企業(yè)積極布局雙特異性抗體，呈 現(xiàn)百花齊放格局。就雙特異性抗體賽道，國內(nèi)制藥企業(yè)發(fā)揮所長，靈活的通過

59、 license in 及自主研發(fā)快速跟進(jìn)。百濟(jì)神州與安進(jìn)達(dá)成深度合作，深度布局雙抗藥物管線，包括已 商業(yè)化的 Blincyto 在國內(nèi)的商業(yè)化權(quán)益；再鼎醫(yī)藥牽手再生元，引進(jìn)再生元 REGN1979 （CD3/CD20），快速布局公司雙抗管線；澤璟制藥則通過其海外研發(fā)平臺 GenSun 建立起 9 款具有不同機(jī)制的雙抗藥物。在自主研發(fā)方面，國內(nèi)無論在研發(fā)端還是在生產(chǎn)平臺端均已建立起高水平、高效率的體系。目前國內(nèi)進(jìn)度較快的為康方生物的 AK104（PD-1/CTLA-4），預(yù)計(jì)年內(nèi)就宮頸癌適應(yīng) 癥的治療遞交 NDA 申請，此外，AK014 聯(lián)用 mXELOX 方案治療一線胃癌的重磅數(shù)據(jù)公布 于

60、ASCO GI 會議引起了廣泛關(guān)注，無論在安全性還是藥效上均顯示出雙特異性抗體優(yōu)于 PD-1 單抗或 CTLA-4 單抗單用的潛力。國內(nèi)龍頭企業(yè)恒瑞醫(yī)藥亦有布局，SHR1701（PDL1/TGF-）臨床試驗(yàn)海內(nèi)外雙開，目前治療胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥已經(jīng)入臨床 II 期。生產(chǎn)平臺端來看，以藥明生物為代表的研發(fā)賦能平臺構(gòu)建起 CHO 細(xì)胞蛋白表達(dá)量為 35g/L 的雙特異性抗體研發(fā)平臺 WuXiBody，可加快 618 個(gè)月的研發(fā)時(shí)間。TGF-與 PD-(L)1 具有潛在協(xié)同性，君實(shí)生物 JS201 的 IND 申請已獲批。TGF-在正常 生理狀態(tài)下扮演著抑制腫瘤生長的作用，但在腫瘤微環(huán)境的浸