2022醫(yī)學(xué)課件前列腺癌的化療

1、晚期前列腺癌的內(nèi)科治療中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科周愛(ài)萍 王金萬(wàn)第一頁(yè)，共四十六頁(yè)。晚期前列腺癌的治療手段內(nèi)分泌治療化療靶向治療骨轉(zhuǎn)移的治療第二頁(yè)，共四十六頁(yè)。晚期前列腺癌的演進(jìn)和治療策略一線(xiàn)內(nèi)分泌治療化療二線(xiàn)內(nèi)分泌骨轉(zhuǎn)移灶治療靶向治療化療骨轉(zhuǎn)移灶治療靶向治療姑息治療為主 雄激素敏感雄激素非依賴(lài)激素非依賴(lài) 終末期14-30月12-20月第三頁(yè)，共四十六頁(yè)。晚期前列腺癌的臨床分類(lèi)-按對(duì)激素的反響第四頁(yè)，共四十六頁(yè)。雄激素非依賴(lài)前列腺癌ndrogen Independent Prostate Cancer, AIPC):病理證實(shí)為前列腺癌去勢(shì)水平血清睪酮 50ng/ml 或 0.375nmol/L可

2、測(cè)量病變的進(jìn)展或者骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展如僅僅是PSA升高，而無(wú)臨床轉(zhuǎn)移病灶,或者PSA升高而轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定即無(wú)病癥的患者，應(yīng)連續(xù)2次復(fù)查每次間隔 1周， PSA均升高，并且PSA水平 5ng/ml停止抗雄激素治療46周福至爾4周，康士得6周 PSA Working Group J Clin Oncol, 1999, 17: 3461激素非依賴(lài)前列腺癌Hormone independant Prostate Cancer, HIPC) ：對(duì)所有的內(nèi)分泌治療均失敗 晚期前列腺癌的臨床分類(lèi)-按對(duì)激素的反響第五頁(yè)，共四十六頁(yè)。AIPC的臨床分類(lèi)有病癥伴轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展 Symptomatic metastatic di

3、sease ( Progression)無(wú)病癥，轉(zhuǎn)移灶病變穩(wěn)定，但PSA升高 Asymptomatic metastatic disease ( Stable) and an increasing PSA只有PSA升高第六頁(yè)，共四十六頁(yè)。晚期前列腺癌治療的目的 激素非依賴(lài)前列腺癌的主要病癥：骨疼痛:80-90%的晚期病人發(fā)生骨轉(zhuǎn)移乏力晚期前列腺癌治療的主要目的： 延長(zhǎng)生存 提高生活質(zhì)量：控制疼痛 減輕乏力第七頁(yè)，共四十六頁(yè)?？陀^療效評(píng)價(jià)困難 大多數(shù)病人只有骨轉(zhuǎn)移和/或PSA升高: PSA反響率 只有10-20%的病人有可測(cè)量病灶:WHO/RECEISTPSA 反響率 - PSA 下降50%,且

4、維持4周以上 - 無(wú)臨床和影象學(xué)進(jìn)展的證據(jù)PSA進(jìn)展: - PSA 升高超過(guò)25%, 且絕對(duì)值5ng/mlTime to PSA progression總生存 QOL, symptomatic improvement骨痛的緩解是重要的指標(biāo)AIPC的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)客觀療效主觀療效第八頁(yè)，共四十六頁(yè)。 晚期前列腺癌的化療第九頁(yè)，共四十六頁(yè)。晚期前列腺癌的化療 化療適應(yīng)癥 - 雄激素非依賴(lài)的晚期前列腺癌( AIPC) - 激素非依賴(lài)的前列腺癌 (HIPC) 化療的演進(jìn) - 傳統(tǒng)的化療 - 紫杉類(lèi)藥物 - 二線(xiàn)化療 - 新藥第十頁(yè)，共四十六頁(yè)。單一化療藥物治療晚期前列腺癌的的療效藥物病例數(shù)50%PSA的

5、下降率（%）腫瘤進(jìn)展時(shí)間（月）生存時(shí)間（月）癥狀緩解泰索帝13838-464.6-5.19.4-27是米托蒽醌25533-483.7-8.112.3-23是表阿霉素26024-32NA9-13是環(huán)磷酰胺534NA8-12.7是雌二醇氮芥4221NA是去甲長(zhǎng)春花堿4415.9NA是阿霉素1353.5-4.68-10.8是第十一頁(yè)，共四十六頁(yè)。晚期前列腺癌的化療傳統(tǒng)藥物有效的傳統(tǒng)化療藥物: - 米托蒽醌、阿霉素、表阿霉素、環(huán)磷酰胺、雌二醇氮芥、去甲長(zhǎng)春花堿等 - 米托蒽醌、表阿霉素的PSA下降率最高 - 常用的聯(lián)合方案 MITO+PDN, ORR 32%,-傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)方案(美國(guó)FDA批準(zhǔn)，) NV

6、B+PDN,ORR 30.1% DDP+ADM, ORR 43% AADM+MMC+5-FU, ORR 50% VLB+癌腺治, 0RR 54%傳統(tǒng)的化療藥物對(duì)AIPC的主要作用: - 對(duì)有病癥的AIPC,以米托蒽醌為主的化療可顯著緩解患者骨 轉(zhuǎn)移灶的疼痛，改善生活質(zhì)量,但對(duì)生存根本上無(wú)影響 - 對(duì)無(wú)臨床病癥的AIPC，以米托蒽醌為主的化療價(jià)值不明確，化療有 效率可達(dá)25%50%，中位進(jìn)展時(shí)間58個(gè)月，但對(duì)總生存率和生活 質(zhì)量無(wú)改善 - 對(duì)于PSA-only AIPC患者，建議不作化療而采用二線(xiàn)的內(nèi)分泌治療第十二頁(yè)，共四十六頁(yè)。晚期前列腺癌的化療紫杉類(lèi)藥物最近兩項(xiàng)大規(guī)模的期臨床隨機(jī)對(duì)照研究顯示

7、以多 西紫杉醇為根底的化療方案可延長(zhǎng)有轉(zhuǎn)移的AIPC的生存期，疼痛緩解率增加，但毒副作用也增加 - SWOG 9916 研究 - TAX 327 研究 N Engl J Med 20042004.5.19, 美國(guó)批準(zhǔn)多西紫杉醇+強(qiáng)的松 治療晚期前列腺癌-新的標(biāo)準(zhǔn)化療 第十三頁(yè)，共四十六頁(yè)。AIPC的化療療效第十四頁(yè)，共四十六頁(yè)。多西紫杉醇+雌二醇氮芥 VS 米托蒽醌+強(qiáng)地松治療AIPC: SWOG - 9916774例 AIPC隨機(jī)分組接受: 多西紫杉醇+雌二醇氮芥 或: 米托蒽醌+強(qiáng)地松結(jié)果多西紫杉醇+雌二醇氮芥(n=338)米托蒽醌+強(qiáng)地松(n=336)pPSA 反應(yīng)率50270.01TT

8、P6.3月3.2月0.01OS17.5月15.6月0.02第十五頁(yè)，共四十六頁(yè)。第十六頁(yè)，共四十六頁(yè)。第十七頁(yè)，共四十六頁(yè)。結(jié)果 : 不良反響第十八頁(yè)，共四十六頁(yè)。結(jié) 論多西紫杉醇+雌二醇氮芥治療AIPC較米托蒽醌+強(qiáng)地松提高PSA緩解率,延長(zhǎng)總生存多西紫杉醇+雌二醇氮芥治療的毒副作用發(fā)生率高于較米托 蒽醌+強(qiáng)地松。 第十九頁(yè)，共四十六頁(yè)。多西紫杉醇+強(qiáng)的松 VS 米托蒽醌 +強(qiáng)的松治療AIPC - TAX 327研究 1006例AIPC 隨機(jī)分為3組 A組：多西紫杉醇 75mg/m2，每3周1次； B組：多西紫杉醇 30mg/m2，每周1次 5次，休息1周后重復(fù)； C組：米托蒽醌 12 mg

9、/m2, 每3周1次 各組同時(shí)口服強(qiáng)地松10mg/日。 第二十頁(yè)，共四十六頁(yè)。結(jié) 果 A組(多西紫杉醇3周) B組(多西紫杉醇每周) C組(米托蒽醌)P( A組 vs C組)PSA 反應(yīng)率45% 48%32%0.001疼痛緩解率35%31%22%0.02生活質(zhì)量改善率22%23%13%0.009OS (月)18.917.416.50.009第二十一頁(yè)，共四十六頁(yè)。第二十二頁(yè)，共四十六頁(yè)。第二十三頁(yè)，共四十六頁(yè)。結(jié)果: 不良反響第二十四頁(yè)，共四十六頁(yè)。結(jié) 論多西紫杉醇+強(qiáng)的松治療AIPC較米托蒽醌+強(qiáng)地松提高PSA緩解率,疼痛緩解率,提高生活質(zhì)量,延長(zhǎng)總生存多西紫杉醇+強(qiáng)的松的毒副作用發(fā)生率高于

10、較米托蒽醌+強(qiáng)地松。第二十五頁(yè)，共四十六頁(yè)。晚期前列腺癌的化療紫杉類(lèi)新藥PSA-only AIPC: ECOG1899研究 隨機(jī)III期臨床試驗(yàn) 酮康唑+氫化可的松 vs 泰索帝+雌二醇氮芥 目的: 比較兩者的生存情況 探討化療在PSA-only AIPC治療中的價(jià)值 第二十六頁(yè)，共四十六頁(yè)。晚期前列腺癌的二線(xiàn)化療無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的二線(xiàn)化療方案可選用其它對(duì)前列腺癌有效的藥物 米托蒽醌多西紫杉醇 多西紫杉醇米托蒽醌 氫化考的松 新的化療藥物?satraplatinIxabepilone第二十七頁(yè)，共四十六頁(yè)。多西紫杉醇二線(xiàn)治療AIPC研究者 米托蒽醌 多西紫杉醇多西紫杉醇 米托蒽醌Michels et a

11、lN=33; RR=44%N=35; PR15%Saad et alN=30(20可評(píng)價(jià));h, et al.N=33; PR 60%,PFS 16.3 周N=35, PR 6%;PFS 6.1 周Joshua et alN=20; PR45%;TTP 5月 多西紫杉醇作為米托蒽醌失敗后二線(xiàn)治療的療效與其作為一線(xiàn)相似 多西紫杉醇失敗后再用米托蒽醌療效下降第二十八頁(yè)，共四十六頁(yè)。晚期前列腺癌化療新藥-Satraplatin第三代鉑類(lèi)劑量限制性毒性：骨髓抑制期臨床試驗(yàn)推薦劑量：mg/m2，連用天，期臨床研究：一線(xiàn)治療 例進(jìn)展性 Satraplatin單藥, 例可評(píng)價(jià)，有效率的期臨床隨機(jī)試驗(yàn):一線(xiàn)治

12、療; satraplatin+PDNvs PDN 預(yù)計(jì)入組例; 實(shí)際入組例 結(jié)果：satraplatin+PDNPDN(月）.2.5 Satraplatin二線(xiàn)治療的期臨床隨機(jī)試驗(yàn),正在進(jìn)行之中第二十九頁(yè)，共四十六頁(yè)。晚期前列腺癌化療新藥Ixabepilone (埃玻霉素)作用機(jī)理 促進(jìn)微管聚合，形成多極紡錘體;抑制有絲分裂 與紫杉類(lèi)藥物作用相似，但結(jié)構(gòu)不同 對(duì)紫杉類(lèi)耐藥的腫瘤有活性推薦劑量mg/m2，每周重復(fù)對(duì)晚期前列腺癌的一線(xiàn)治療有效 - 期臨床試驗(yàn):Ixabepilone單藥一線(xiàn)治療治療例未經(jīng)化 療的，有效率 -期臨床試驗(yàn)，Ixabepilone雌二醇氮介，一線(xiàn)治療有效率 ，.2 月 主

13、要不良反響為：中性粒細(xì)胞減少和神經(jīng)病變，的病人出現(xiàn) 度的血栓栓塞事件二線(xiàn)治療的療效? 正在進(jìn)行研究： - Ixabepilone二線(xiàn)治療紫杉類(lèi)失敗的期臨床試驗(yàn) - Ixabepilone米托蒽醌二線(xiàn)治療多西紫杉 醇失敗的第三十頁(yè)，共四十六頁(yè)。內(nèi)分泌治療化療靶向治療骨轉(zhuǎn)移灶的治療晚期前列腺癌的治療第三十一頁(yè)，共四十六頁(yè)。晚期前列腺癌的靶向治療(一)抗血管生成藥在晚期前列腺癌的治療中取得了初步療效Suramin(蘇拉明) - 殺錐蟲(chóng)藥 - 很強(qiáng)的抗血管生成作用,抑制多種生長(zhǎng)因子的功能 - 隨機(jī)對(duì)照的臨床研究,460例AIPC, suramin + PDN vs PDN ,疼 痛緩解率43% vs

14、28%,p0.001), PSA反響率 33% vs 16%,p=0.01), 但總生存無(wú)差異 Endostatin (血管內(nèi)皮抑素) - 隨機(jī)試驗(yàn),288例無(wú)病癥性AIPC, ENndostatin vs placebo ,TTP 7 vs 4.6 月,p=0.002; PSA TTP 2.5 vs 5.5 月,p=0.002) Thalidomide - II期試驗(yàn),50例AIPC, 19% PSA反響第三十二頁(yè)，共四十六頁(yè)。晚期前列腺癌的靶向治療(二)MLN2704:針對(duì)前列腺癌的靶向免疫藕聯(lián)物 以PSMA(前列腺癌特異性膜抗原)的單克隆抗體(MLN591)為導(dǎo)向物 以美登木素生物堿類(lèi)抗

15、微管藥DM1為細(xì)胞毒藥物 I/II期臨床試驗(yàn):330mg/m2,q2w, 4/6例病人PSA下降49-88%,但 2,3度的外周神經(jīng)毒性發(fā)生率高4/6. 改變用藥方法330mg/m2, d1, 15,q6w的試驗(yàn)正在進(jìn)行之中 2006年, ASCOSorafenib :多靶點(diǎn)藥物,抑制VEGFR-2,PDGF, RAF,FLT, KIT 治療22例AIPC,其中2例骨轉(zhuǎn)移灶經(jīng)骨掃描檢查消失,但PSA進(jìn)展. 2006年, ASCOPertuzumab, imatinib單藥未見(jiàn)到初步的療效第三十三頁(yè)，共四十六頁(yè)。內(nèi)分泌治療化療靶向治療骨轉(zhuǎn)移灶的治療 晚期前列腺癌的治療第三十四頁(yè)，共四十六頁(yè)。晚期

16、前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移 80-90%的晚期前列腺癌有骨轉(zhuǎn)移 骨轉(zhuǎn)移灶疼痛:往往是晚期前列腺癌最主要的病癥 骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件 - 病理性骨折 - 脊髓壓迫 - 需要放療 - 外科手術(shù) - 止疼藥階梯升級(jí)第三十五頁(yè)，共四十六頁(yè)。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的種類(lèi)雙磷酸鹽核素治療骨放療：疼痛，預(yù)防骨折三階梯止疼第三十六頁(yè)，共四十六頁(yè)。雙磷酸鹽雙磷酸鹽的主要作用機(jī)理: 抑制破骨細(xì)胞的活性雙磷酸鹽的分類(lèi) 一代:氯屈磷酸鈉 二代: 帕米磷酸鈉 三代: 唑來(lái)磷酸 伊班磷酸第三十七頁(yè)，共四十六頁(yè)。雙磷酸鹽在晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的研究研究病例數(shù)研究對(duì)象治療方法結(jié)果Zometa 039643AIPC,無(wú)或輕微癥狀Zometa vs

17、 安慰劑顯著降低骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件032/INT研究350AIPC,有癥狀帕米磷酸鈉 vs 安慰劑NONCIC Pr06204AIPC,有癥狀MITO+PDN 氯屈磷酸鈉N0MRC Pr 05311雄激素依賴(lài)的晚期前列腺癌氯屈磷酸鈉 vs 安慰劑有延長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移無(wú)進(jìn)展生存的趨勢(shì) 迄今,只有唑來(lái)磷酸在預(yù)防前列腺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件 中取得了肯定的療效第三十八頁(yè)，共四十六頁(yè)。J Natl Cancer Inst 2002;94:145868第三十九頁(yè)，共四十六頁(yè)。第四十頁(yè)，共四十六頁(yè)。第四十一頁(yè)，共四十六頁(yè)。第四十二頁(yè)，共四十六頁(yè)。第四十三頁(yè)，共四十六頁(yè)。唑來(lái)膦酸可降低前列腺癌骨轉(zhuǎn)移骨不良事件的發(fā)生 Zole

18、dronic acid is approved by the US FDA for use in men with metastatic hormone-refractory prostate cancer and in the European Union for any patient with bone metastases, including prostate cancer patients 目前前列腺癌患者接受去勢(shì)治療后，vitamin D和鈣片的有效劑量不明 The recommended daily calcium intake for postmenopausal women and elderly men is 1500 mg; a daily intake of vitamin