2022醫(yī)學(xué)課件卵巢癌新型標(biāo)志物

1、1 HE4 (人附睪蛋白4) 卵巢癌的新型標(biāo)志物 羅氏診斷 朱姝第一頁，共四十四頁。2內(nèi)容卵巢癌與生物標(biāo)志物盆腔腫塊卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)評估第二頁，共四十四頁。3卵巢癌流行病學(xué)資料20%女性診斷為附件腫塊或囊腫，10%的患者接受卵巢腫塊切除手術(shù)113 - 21% 腫塊為惡性腫瘤 2女性疑似卵巢癌的比例非常高發(fā)病率為2-15/10萬女性發(fā)病率穩(wěn)定持續(xù)上升發(fā)病率/100,000資料來源: Globocan 2022 database; :/globocan.iarc.fr/1 Curtin JP. Gynecol Oncol. 1994; 55:S42-S46.2 NIH Consensus Develo

2、pment Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994; 55:S4-S14.第三頁，共四十四頁。4卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)因素高危人群年齡為獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素家族史陽性，特別是卵巢癌和乳腺癌家族史BRCA基因突變： BRCA1突變 (風(fēng)險(xiǎn)升高60倍)、 BRCA2 (風(fēng)險(xiǎn)升高30倍)、 HNPCC (風(fēng)險(xiǎn)升高13倍)子宮內(nèi)膜異位癥，未育和不育低風(fēng)險(xiǎn)人群預(yù)防性的卵巢切除術(shù)口服避孕藥第四頁，共四十四頁。5卵巢癌的特點(diǎn)卵巢癌是女性健康的殺手高發(fā)病率和高死亡率早期發(fā)病隱匿，確診時(shí)約70%已屬晚期治療后仍有70%將復(fù)發(fā)及時(shí)正確的治療可顯著改善生存預(yù)后1手術(shù)病理分期腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)紫杉

3、醇+卡鉑作為一線化療方案 需要更好風(fēng)險(xiǎn)評估工具或手段，及時(shí)發(fā)現(xiàn)高危人群1ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007;110:201-213第五頁，共四十四頁。6卵巢癌早期診斷生存率大大改善75 - 95%局限性卵巢癌病灶局限在卵巢10-17%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移I期為局限性卵巢癌上皮性卵巢癌5年生存率%第六頁，共四十四頁。7卵巢癌診斷流程現(xiàn)存診斷流程難以作出正確診斷 家族史 腹部/盆腔檢查 CA-125 經(jīng)陰超聲檢查 CT 磁共振成像MRI PET/CT 胃腸功能評估 血常規(guī) 生化檢查探查手術(shù)組織病理檢查 良性惡性 盆腔腫塊和/或腹水,腹脹和/或早期病癥表現(xiàn)不

4、明顯或缺乏特異性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系統(tǒng)病癥第七頁，共四十四頁。8卵巢癌診斷面臨的挑戰(zhàn)良惡性的鑒別診斷診斷常用的兩種方法：經(jīng)陰超聲檢測 (TVU) 和 CA125TVU 不能對腫塊的良惡性做出準(zhǔn)確的判斷TVU結(jié)果準(zhǔn)確解釋需要豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)積累 CA125在卵巢癌管理的特異性和敏感性均在一定的局限性超過50%的I期患者CA125水平不升高CA125在某些卵巢癌良性疾病出現(xiàn)升高某些婦科惡性腫瘤并不表達(dá)假陽性和假陰性比例太高臨床對良惡性腫瘤的鑒別存在困難第八頁，共四十四頁。9卵巢癌的生物標(biāo)志物CA 125 不完美的 “金標(biāo)準(zhǔn)CA125是判斷卵巢癌療效和監(jiān)測復(fù)發(fā)的良好指標(biāo)局限性：敏感性低：

5、只有50%的 I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出現(xiàn)CA125的 升高特異性低：婦科良性疾病和其他系統(tǒng)惡性疾病也可出現(xiàn)CA125的升高1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14.2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213.第九頁，共四十四頁。10卵巢癌的生物標(biāo)志物有比CA 125更優(yōu)秀的指標(biāo)？ 1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gyne

6、col Oncol. 1994, 55, S4-S14.2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213.與CA125聯(lián)合檢測可以：減少假陰性優(yōu)化敏感性和特異性早期發(fā)現(xiàn)I/II期的卵巢癌大量的卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物研究近期的研究發(fā)現(xiàn)有15種標(biāo)志物包括HE4在卵巢癌表達(dá)升高第十頁，共四十四頁。11HE4生物學(xué)特點(diǎn)乳清酸性蛋白家族(WAP家族)由2個(gè)乳清酸性蛋白域WAP和一個(gè)4-二硫中心 (WFDC2)組成乳清酸性蛋白基因編碼的13KDa的分泌性糖蛋白N-端糖基化： 20 - 25 kDa CA 125分子量 200 kDa !)

7、 蛋白酶抑制劑家族相應(yīng)的底物和HE4的生物學(xué)功能未知可能是抗菌、抗炎因子1 Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 16774.2 Hellstrm I et al. Cancer Res. 2003, 63, 36953700.第十一頁，共四十四頁。12在正常組織中的表達(dá)僅在正常的人附睪、呼吸道上 皮細(xì)胞及生殖道表達(dá)。 在卵巢癌中的表達(dá) 90 % 漿液性卵巢癌中表達(dá)在肺腺癌中的表達(dá)在 60 %肺腺癌中高表達(dá)在 10 % 肺鱗癌中表達(dá)HE4生物學(xué)特點(diǎn)第十二頁，共四十四頁。13 HE4 抗原在漿液性、子宮內(nèi)膜樣及透明狀細(xì)胞性卵巢癌中高表達(dá)。 在粘液性、生殖

8、細(xì)胞及性索卵巢癌中幾乎不表達(dá)。第十三頁，共四十四頁。14卵巢癌新型標(biāo)志物HE4在生殖系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)表達(dá)卵巢癌最常見升高的標(biāo)志物無論疾病的早期還是晚期階段，均出現(xiàn)mRNA和蛋白水平表達(dá)的升高對 CA 125有效補(bǔ)充CA125與HE4的聯(lián)合應(yīng)用將最大程度的提高敏感性和特異性第十四頁，共四十四頁。15Sens at 95% SpecAUCCA 12543.3% 0.84HE472.9% 0.91CA 125+HE476.4%0.91卵巢癌腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測第十五頁，共四十四頁。16卵巢癌、卵巢良性疾病及正常對照三組HE4濃度水平的比較 第十六頁，共四十四頁。17組別Cut-off值(pM/L)敏感性

9、特異性陽性預(yù)測值陰性預(yù)測值總符合率卵巢癌7086.483.8 74.8%91.7%84.8%HE4對卵巢惡性腫瘤的診斷能力第十七頁，共四十四頁。18HE4 的臨床研究研究概述 德國臨床中心針對358表觀健康女性進(jìn)行血清HE4檢測 德國和西班牙兩個(gè)臨床研究中心針對896位表觀健康人群、良性和 惡性疾病人群HE4檢測結(jié)果分布的研究第十八頁，共四十四頁。19HE4 的臨床研究結(jié)果HE4 水平與年齡相關(guān)表觀健康女性不同年齡的HE4水平第十九頁，共四十四頁。20HE4的臨床研究結(jié)果健康女性HE4 水平140 pmol/L超過98% 表觀健康女性HE4的水平 140 pmol/L第二十頁，共四十四頁。21

10、HE4的臨床研究結(jié)果HE4 在良性疾病的水平 妊娠婦女HE4 140 pmol/L第二十一頁，共四十四頁。22HE4的臨床意義與病理組織分型有關(guān)不同病理組織分型的卵巢腫瘤的HE4水平a 卵巢癌組與交界性卵巢上皮腫瘤和良性卵巢上皮腫瘤比較， P0.05, P0.01b 交界性卵巢上皮腫瘤與良性卵巢上皮腫瘤，P0.05第二十二頁，共四十四頁。23HE4的臨床意義反映卵巢癌治療的效果HE4水平的變化與病程開展的關(guān)系病情進(jìn)展(PD)、穩(wěn)定(SD)與緩解(包括完全緩解和局部緩解，CR+PR之間，HE4濃度變化率差異具有顯著性(chisquare值為26.6，P 35 U/ml 異常)CA 125HE4H

11、E4和CA 125的水平與是否絕經(jīng)相關(guān)第三十四頁，共四十四頁。35卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評估兩種不同的評估方法：RMI 和 ROMARMI(惡性風(fēng)險(xiǎn)指數(shù))ROMA(惡性風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算方法）公式和得分RMI = U x M x CA 125U = 超聲檢查M = 經(jīng)期狀態(tài)絕經(jīng)前:PI = -12,0 + 2,38*LNHE4 +0,0626*LNCA125絕經(jīng)后:PI = -8,09 + 1,04*LNHE4 + 0,732*LNCA125絕經(jīng)前的公式，HE4權(quán)重更大, CA125在絕經(jīng)前良性疾病升高更常見U= 0, 影像學(xué)評分為0 = 1, 影像學(xué)評分為1 = 3, 影像學(xué)評分為2-5M= 1, 絕經(jīng)前患者=

12、3, 絕經(jīng)后患者ROMA = exp(PI) / 1 + exp(PI) 第三十五頁，共四十四頁。36ROMA 指數(shù) 前瞻性研究，共入組 384例患者 通過ROMA指數(shù)將人群分成低風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組，從而預(yù)測卵巢癌的可能性 Elecsys HE4和 Elecsys CA 125 II聯(lián)合應(yīng)用的cut-off值的特異性設(shè)置為75% 絕經(jīng)期前的女性ROMA 指數(shù) 11.4% = 上皮性卵巢癌的高風(fēng)險(xiǎn)組ROMA 指數(shù) 11.4% = 上皮性卵巢癌的低風(fēng)險(xiǎn)組絕經(jīng)期后的女性ROMA 指數(shù) 29.9% =上皮性卵巢癌的高風(fēng)險(xiǎn)組ROMA 指數(shù) 29.9% =上皮性卵巢癌的低風(fēng)險(xiǎn)組第三十六頁，共四十四頁。37R

13、OMA指數(shù)性能將分期I-IV期上皮性卵巢癌正確風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的敏感性為84.3%，特異性為75%陽性預(yù)測值PPV： 64.9% 陰性預(yù)測值NPV： 90%第三十七頁，共四十四頁。38ROMA指數(shù)對良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鑒別診斷ROC-AUC (95% CI): 絕經(jīng)前女性 = 0.858 (0.779 - 0.937) 絕經(jīng)后女性 = 0.923 (0.885 - 0.962)ROC = 接受者操作特性曲線AUC = 曲線下面積ROC曲線下面積越大鑒別診斷的準(zhǔn)確性越高N = 384絕經(jīng)后女性絕經(jīng)前女性第三十八頁，共四十四頁。39卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評估ROMA指數(shù)比RMI敏感性更好患者的ROC分析 RM

14、I (惡性風(fēng)險(xiǎn)指數(shù))ROMA (惡性風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)）良性 vs. OvCa + LMP84.6 %94.3 %良性 vs. OvCa （I, II期）64.7 %85.3 %1 Moore RG et al. Am. J. Obstet. Gynecol. 2022, 2022 Ob. Gyn. News, 2022, Vol. 44, No. 6臨床敏感性，特異性=75% 第三十九頁，共四十四頁。40ROMA 指數(shù)女性盆腔腫塊的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)工具 CA 125 + HE4 ROMA指數(shù)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)ROMA指數(shù)可以將盆腔腫塊的上皮性卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí) ROMA指數(shù)的計(jì)算需要考慮患者是否絕經(jīng)，決定HE4和

15、CA125的權(quán)重CA125在絕經(jīng)前女性良性疾病常常升高HE4對絕經(jīng)前女性有更好的特異性第四十頁，共四十四頁。41總結(jié)：HE4聯(lián)合CA125改善卵巢癌的管理能有效的對卵巢良性包塊、囊腫和卵巢癌進(jìn)行鑒別診斷卵巢癌的療效評估早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移卵巢癌預(yù)后評估卵巢癌早期診斷的高靈敏度標(biāo)志物第四十一頁，共四十四頁。42HE4文獻(xiàn)匯總為臨床應(yīng)用提供更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)Possible clinical utilityAuthorPublicationDiscrimination of ovarian tumours from ovarian endometriotic cystsHuhtinen et al.B

16、ritish Journal of Cancer 2009, 1 5Differential diagnosis of gynecological pelvic benign and malignant tumorsWang et al.Clin Oncol Cancer Res 2009, 6, 72-74Measuring HE4 in urine may aid diagnosis and the monitoring of response to therapyHellstrm et al.Cancer Letters 2010, 296, 43-48HE4 as a marker f

17、or early detection of recurrent endometrial cancer and monitoring response to therapyMoore et al.Gynecologic Oncology 2008, 110, 196201HE4 may be a screening tool for early diagnosis of transitional cell carcinoma (TCC) in the urinary system, and may become a prognostic marker for TCC in the urinary systemXi et al.Journal of Clinical Laboratory Analysis 2009, 23, 357361Assays measuring SMRP (mesothelin) and HE4 in serum and other body fluids (including urine for SMRP) are likely to be clinically useful for patients with ovarian cancer, data indicate that they complement CA 125Hellstrm et a