兒童肝功能衰竭

1、兒童急性肝衰竭急性肝衰竭ALF是嚴重的肝病癥候群。臨床上雖屬罕見或少見，但因為一旦發(fā)生病 死率極高，因此必須予以足夠重視。多年來，各國學者對肝衰竭的定義、分類、診斷和治療 等問題不斷進行探索，2005年美國肝病學會發(fā)布了對急性肝衰竭處理的建議1。為適應臨床工作的需要，標準我國肝衰竭的診斷和治療，中華醫(yī)學會感染病分會和中華醫(yī)學會肝病學分會組織國內(nèi)有關(guān)專家于 2006年制定了我國第一部 肝衰竭診療指南2。這些建議和指 南針對成人肝衰竭而制定，兒童肝衰竭的病因及臨床表現(xiàn)等與成人都有較大差異。2008年8月28-30日在上海召開的第九次全國兒科肝病學術(shù)會議由中華醫(yī)學會感染病學分會主辦，上海市肝病學會和

2、上海市感染病學會協(xié)辦，中華醫(yī)學會感染病學分會小兒肝病及感染學組和復旦大學附屬兒科醫(yī)院承辦。為提高對兒童急性肝功能衰竭的診斷水平和救治能力，會議特邀中華醫(yī)學會感染病學分會主任委員李蘭娟院士和英國國王學院醫(yī)院兒童肝病科主任、歐洲兒童肝病專委會主席 Anil Dhawan教授等就有關(guān)問題作了專題報告。特將其中的新進展進行總結(jié)。一、兒童肝衰竭的定義急性肝衰竭最初的定義為無慢性肝病的患者，在起病8周內(nèi)出現(xiàn)大塊的肝壞死伴肝性腦病。以后許多學者認為一些先前無癥狀的慢性肝病，包括肝豆狀核變性、垂直獲得性HBV或自身免疫性肝炎患者可能已存在肝硬化，但呈急性起病者，仍應納入ALF范疇。還有學者不以最早出現(xiàn)癥狀的時

3、間，而以出現(xiàn)黃疸到進展為肝性腦病的時間進行分類。2005年美國肝病學會（AASLD）定義為原來沒有肝硬化的患者，在發(fā)病26周內(nèi)出現(xiàn)凝血障礙（INR 1.5）和不同程度神智障礙（肝性腦病），包括急性起病表現(xiàn)的肝豆狀核變性等。既往國內(nèi)對于肝衰竭多稱為重型肝炎， 但命名、分類和定義等和國際上所稱的肝衰竭并不一致。我國肝衰竭診療指南將肝衰竭定義為由多種因素引起肝細胞嚴重損害，導致其合成、解毒和生物轉(zhuǎn)化等功能障礙，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病和腹水等為主要臨床表現(xiàn)的一種臨床綜 合征。臨床上可將其分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭四種。 急性肝技竭指起病 2周以內(nèi)出現(xiàn)肝技竭表現(xiàn)

4、，亞急性肝技竭指起病 15天至24周出現(xiàn)肝技竭， 分別相當于既往的急性或亞急性重癥肝炎。慢加急性肝衰竭之在慢性肝病基礎上出現(xiàn)急性或亞急性肝衰竭，是本次肝衰竭標準中新提出的。慢性肝衰竭指在慢性肝病基礎上出現(xiàn)肝功能進行性減退或造成失代償，是慢性肝硬化的結(jié)果，和國際上的定義相同。學習文檔僅供參考上述定義的共同特點是肝性腦病是診斷肝衰竭的必備條件。然而近年來認識到肝性腦病在兒童肝衰竭出現(xiàn)晚，部分嬰兒和較小白兒童根本不出現(xiàn)肝性腦病，直接進入終末期。King s的資料顯示僅51%勺兒童急性肝衰竭出現(xiàn)肝性腦病。其次兒童肝性腦病診斷困難， 尤其是在年幼兒童，特別是小嬰兒更加困難。因此現(xiàn)在兒童急性肝衰竭比較公認

5、的定義為在 無已知慢性肝病的病人，出現(xiàn)嚴重急性肝功能受損的多系統(tǒng)紊亂，伴或不伴與肝細胞壞死有關(guān)的腦病。根據(jù)這個定義，腦病不是兒童急性肝衰竭的必備條件，同時無已知的慢性肝病意味著急性起病的肝豆狀核變性、自身免疫性肝炎或感染時間未知的乙型肝炎均可包括在內(nèi)。二、兒童急性肝衰竭的病因和病因診斷的重要性成人ALF和兒童ALF在病因?qū)W上有很大區(qū)別。 英國資料顯示約 53煩人患者由對乙酰氨 基酚過量所致，乙型肝炎占 9%而非甲-戊型肝炎占17%在兒童中，對乙酰氨基酚過量所 致占比較小。在一項由歐洲和美洲多中心參加的研究中，331名兒童ALF病人，20%口對乙酰氨基酚過量相關(guān)，病因未明患兒多達50%其他較普遍

6、原因是代謝性疾病、自身免疫性疾病、感染性肝炎、嬰兒原發(fā)性皰疹病毒感染等。病因未明的比例如此之高可能和該研究系多 中心研究，而并非每個中心在ALF病因診斷上都經(jīng)驗豐富，且并非都盡力明確病因有關(guān)。King s總結(jié)236例兒童ALF,原因不明病例占31%盡力明確ALF的病因非常重要。因為如能明確病因， 整個病程過程可能因此而改變。嬰幼兒尤其是小嬰兒臨床表現(xiàn)不像成人那么典型，診斷有一定困難，應進行綜合評價。 病史詢問包括發(fā)病癥狀如黃疸、精神改變、出血傾向、嘔吐和發(fā)熱；肝炎接觸史、輸血史、使用處 方藥和非處方藥情況、靜脈用藥史，以及肝豆狀核變性、a -1抗胰蛋白酶缺乏癥、感染性 肝炎、嬰兒死亡、自身免疫

7、性疾病的家族史。如果有生長緩慢或癲癇發(fā)作的證據(jù)，應該及早進行代謝病評估。伴有瘙癢、腹水或生長遲滯考慮慢性肝病。實驗室檢查應包括全血常規(guī)、電解質(zhì)、腎功能試驗、血糖、血鈣、血磷、氨基酸、凝血 情況、總膽紅素、直接膽紅素以及血培養(yǎng)等。肝移植是ALF最重要的治療手段，但某些病因是肝移植的禁忌癥。比方Kings在診斷為特發(fā)性 ALF前常規(guī)進行骨髓檢查，因為骨髓檢查 對診斷噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥、白血病、淋巴瘤、某些類型的貯積性疾病、線粒體病具有非常重要的意義。這些疾病都必須針對原發(fā)病進行治療，而非肝移植。三、腸道微生態(tài)和肝衰竭浙江大學第一醫(yī)院李蘭娟院士課題組對腸道微生態(tài)失衡和肝衰竭發(fā)生間的關(guān)系進行

8、了 系列研究。微生態(tài)平衡是人體健康的重要標志，是提供人體營養(yǎng)、調(diào)控上皮發(fā)育和先天性免疫的不可缺少的“器官”。在兒科濫用抗生素是造成的腸道微生態(tài)失衡的最重要原因。通過學習文檔僅供參考從細胞、分子、代謝組學水平的動物實驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)，肝功能衰竭時，腸道的有益菌明顯減少，有害菌明顯增加，腸粘膜的屏障作用破壞，從而使血中內(nèi)毒素水平升高，通過一系列細胞因子途徑加重肝損傷。通過調(diào)整微生態(tài)，可使有益菌明顯增加，有害菌明顯減少，腸粘膜的屏障作用加強，從而使血中內(nèi)毒素水平下降，明顯減輕肝損傷。代謝組學是近年來新 發(fā)展的的技術(shù)，結(jié)合了基因組學、蛋白質(zhì)組學、環(huán)境科學等研究方法，目前已用于肝衰竭時代謝譜變化研究，可

9、作為生物標志物發(fā)現(xiàn)、臨床診斷、預后判斷和機制研究的重要手段。 四、肝活檢對 ALF病因診斷的價值為盡量明確ALF的病因，許多中心在輸注新鮮凍干血漿FFP或VII因子等制劑糾正凝血異常的基礎上進行開腹直視下肝活檢或經(jīng)頸靜脈肝穿刺活檢，獲取標本進行病理檢查。然而，King s的經(jīng)驗認為肝臟活組織病理檢查對明確ALF的病因并無幫助。這是因為，ALF時肝塊狀壞死，在大體標本上某些部位為結(jié)節(jié)，某些部位塌陷，肝活組織檢查不能觀其全貌，隨活組織取材部位的不同，顯微鏡下會表現(xiàn)為不同的特征。然而僅僅機理上的推測很難有足夠的說服力，需要更有說服力的證據(jù)。King s為此對1989至2004年間211例兒童急性肝功

10、能衰竭病例進行了回憶性研究。 211例中有111例男58例，年齡0-17.4歲，平均5.15歲儲存有肝組織標本，主要是 接受肝移植治療病例移植時切除的病變肝臟。在不提供臨床資料的情況下，由病理醫(yī)生盲法閱片，給出診斷建議。僅僅根據(jù)臨床資料，約53%勺病例作出了臨床病因診斷，僅47%（因不明。臨床病因診斷包括有自身免疫性肝炎9例、新生兒肝炎12例、病毒因素11例、肝豆狀核變性5例、對乙酰氨基酚過量 3例、其他藥物有關(guān)5例、細胞色素氧化酶缺陷 4例、OCT 缺陷2例、酪氨酸血癥 2例、白血病1例、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥2例、缺氧2例、小靜脈閉塞癥 1例等。病理醫(yī)生僅對 32%勺病例給出提示病因

11、診斷，68%勺病例對病因未有任何提示。病理醫(yī)生給出提示病因診斷的病例多為僅僅根據(jù)其他臨床資料已提示病因的 病例。肝移植時切除的病肝均較肝臟活組織病理能提供更多的信息。既然這樣大塊肝組織的病理檢查也不能對 ALF的病因診斷提供更多信息， 對ALF病例的肝臟活組織病理檢查對病例 的診斷和處理提供幫助會更少?？紤]到肝活組織檢查增加出血的風險，因此作者認為不建議對ALF患兒進行肝活檢。去年在一次大型兒科會議上報告該研究結(jié)果后，目前不建議對ALF患兒進行肝活檢的觀點已被許多兒科肝病醫(yī)生接受。五、兒童急性肝衰竭的一般處理和病因治療對兒童急性肝衰竭的處理包括一般措施、病因有關(guān)的治療、特殊并發(fā)癥的處理以及考慮

12、肝移植的指征。要根據(jù)病兒的具體情況制定治療計劃，需要考慮當?shù)氐尼t(yī)療資源以及是否需學習文檔僅供參考 要轉(zhuǎn)診到移植中心，尤其要考慮到病因，因為病因不同預后有很大差異。一般治療方面，將患者收入重癥監(jiān)護室，保證環(huán)境安靜，防止不必要刺激。嚴密監(jiān)測輸入量和輸出量。防止低血糖和電解質(zhì)紊亂。護理人員必須晝夜數(shù)次檢查患兒，以評估精神狀態(tài)的改變或者肝性腦病的證據(jù)，如呼吸、心率加快，血壓改變，可能是感染、腦水腫加重或 電解質(zhì)紊亂的體征。對心肺功能和氧飽和度進行監(jiān)測。如果So295% G3-4昏迷、G1-2昏迷伴躁動或考慮長距離轉(zhuǎn)運時需進行輔助通氣。病人的營養(yǎng)也非常重要。傳統(tǒng)的觀點認為肝衰竭的病人要少 給蛋白質(zhì)，但數(shù)

13、日的無蛋白飲食即可使病人出現(xiàn)負氮平衡，造成機體衰竭，因此目前的觀點是至少保證每日1g/Kg體重的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)供應。 乳果糖的應用不是常規(guī)，要根據(jù)病人的情況， 如果有便秘可使用，如本身大便已每日2-3次則不必使用。雖缺乏足夠循證醫(yī)學依據(jù)，一般常規(guī)使用硫糖鋁Sucralfate 和雷尼替丁以預防應激性潰瘍和消化道出血。肝活檢、鎮(zhèn)靜除非機械通氣是可能帶來相反作用的措施，應防止。其他一些藥物治療的評價見表1。部分明確病因的病例可進行病因治療。如對乙酰氨基酚急性中毒使用N-乙酰半胱氨酸NAC,明確或疑心蘑菇中毒導致的ALF患者給予青霉素 G和水飛薊素，酪氨酸血癥用2一（2 一硝基一 4 一三氟一苯甲基）一

14、 1, 3環(huán)乙烷酮NTBC,半乳糖血癥使用無乳糖飲食， 皰疹病毒感染使用阿昔洛韋抗病毒，AIH導致的ALF使用糖皮質(zhì)激素治療等。表1.急性肝衰竭時療效未經(jīng)證實的藥物療法類固醇激素無經(jīng)證實的益處干擾素3天任一項較大研允中未顯小益處胰島素/胰高血糖素個案報道，尚未被對照研究證實前列腺素E1在對照研究中無生存益處腸道除菌非決定性結(jié)果氟馬西尼Flumazenil暫時性/不RJ預測性N-乙酰半胱氨酸非對乙酰氨基酚過量使用，但在非對乙酰氨基酚過量引起的肝衰如中向未證頭六、凝血障礙的處理ALF病人存在凝血機制障礙，促凝血蛋白和抗凝血蛋白均減少。然而，如果沒有感染或肝門脈壓升高等激發(fā)因素，促凝血和抗凝血蛋白均

15、衡減少很少導致嚴重出血。研究發(fā)現(xiàn) PT/INR雖能反映一些肝源性凝血因子的減少，但與出血的風險無關(guān)?；颊呷绱嬖诨顒有猿鰧W習文檔僅供參考血或者準備實施侵入性外科手術(shù)，應輸入血漿或其它促凝制品如重組凝血因子W ,以糾正血漿 PT/INR。不推薦預防性使用新鮮冷凍血漿FFP或重組凝血因子口糾正凝血障礙。預防性使用FFP的好處是可能減少出血和感染，然而對照研究中并未顯出對提高生存率有任何益處。由于PT/INR是反映肝臟合成功能的重要指標，預防性使用FFP干擾對肝臟功能的監(jiān)測，同時使用FFP還可引起液體過量和高粘綜合征。肝功能衰竭時，復合凝血酶原復合物的使用更應該被認為是禁忌證。因為復合凝血酶原復合物制

16、劑中含有少部分活化的凝血酶，由于肝功能 的障礙不能將其及時有效清除，因此可誘發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血七、顱內(nèi)壓升高的處理顱內(nèi)壓增高在 ALF患者中常見，也是導致死亡的主要原因。DIC的發(fā)生。80%E于ALF的患者存在腦CT掃描對ALF病人來說并不敏感。由于患者存在嚴重的凝血功能障礙, 換糾正凝血功能障礙后再放置顱內(nèi)壓檢測儀。 出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高時要降顱壓并保持腦灌流。放置顱內(nèi)壓檢測儀有較大風險，可進行血漿置所有ALF患兒都可請神經(jīng)外科醫(yī)生會診。患兒亞低溫Hypothermia動物模型顯示一定益處，水腫。要嚴密檢測 ALF病人顱內(nèi)壓增高的情況，因為臨床體征和目前已開始在兒童試用。八、人工肝支持治療肝衰竭時

17、大塊肝壞死， 藥物治療常難以奏效， 人工肝技術(shù)可暫時替代肝臟功能，可使部分急性或亞急性肝衰竭時肝細胞有時機再生，同時也可為肝細胞不能再生者進行肝移植爭取時間。人工肝主要有三種類型，非生物型、生物型和混合型。非生物型技術(shù)已成熟，包括血 液灌注、血漿吸附、血漿置換等。選擇性血漿置換可減少用血漿量、防止低蛋白血癥。可根據(jù)病情不同選用不同技術(shù)聯(lián)合應用，個性化治療。非生物型人工肝可去除毒性物質(zhì)，補充生物活性物質(zhì)，在全國成人肝衰竭中已有普遍應用，僅浙江大學第一醫(yī)院近年就治療超過千例，但在小年齡兒童中應用需要更多的研究。生物型人工肝是目前國內(nèi)外研究的熱點，通過使用外源性肝細胞生物反應器可較全面代替肝臟的功能

18、，包括代謝和分泌等功能， 已在動物模型等應用，初步結(jié)果令人鼓舞。 混合型人工肝是將非生物型和生物型相結(jié)合，目前也處于研究階段。連續(xù)性血液濾過透析CHDF燈分子吸咐再循環(huán)系統(tǒng)（MARS謔近年先后用于ALF治療的 新型血液凈化技術(shù)。均能全面清除蛋白結(jié)合毒素及水溶性毒素、降低顱內(nèi)壓、改善腎功能， 有助于腦水腫、肝腎綜合征及多器官功能衰竭的防治。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)MARS,利用有白蛋白相關(guān)結(jié)合位點的膜，將患者血與白蛋白透學習文檔僅供參考析液別離開來。白蛋白結(jié)合的物質(zhì)，如膽紅素，芳香族氨基酸，內(nèi)源性苯二氮卓類產(chǎn)物，轉(zhuǎn) 移到膜結(jié)合位點，繼而進入白蛋白透析液中被移除4,12。有關(guān)兒童的資料非常有限，仍處于臨

19、床研究階段。九、肝移植和肝細胞移植肝移植技術(shù)在ALF治療中發(fā)揮重要作用。近年活體肝移植、劈離式肝移植、部分輔助肝 移植等技術(shù)的發(fā)展有效緩解了肝源短缺問題，大大增加了需要肝移植的兒科病人的數(shù)量。使發(fā)生多器官功能障礙和不可逆性肝功能衰竭以前進行肝移植成為可能。目前肝移植是兒科病人實體器官移植后存活率最高者。在西方國家10%-15%勺ALF患兒進行了肝移植。移植后存活率的高低取決于三個因素：一是受者的年齡，二是實施手術(shù)的年代，三是移植物的大小。1歲以內(nèi)的患兒肝移植后的 10年存活率為65%較大兒童的十年存活率為 79% 1993年以后 進行肝移植者的存活率高于1993年以前進行移植者。劈離式肝移植的

20、實施緩解了肝源短缺問題，大大增加了需要肝移植的兒科病人的數(shù)量。使發(fā)生多器官功能障礙和不可逆性肝功能衰竭以前進行肝移植成為可能。治療ALF的另一關(guān)鍵是對損傷的肝臟進行功能支持直到明確損傷是否可逆。輔助性肝移植即保留患者原來的部分肝臟，另外再移植一個或部分肝臟暫時替代原肝臟的功能。最終患兒的肝臟是去除還是全部保留取決于病情。希望通過移植足夠的肝臟使患者的肝臟有充分的時間恢復，是自體肝臟功能完全恢復的橋梁。肝細胞移植是20世紀70年代發(fā)展起來的一種細胞工程技術(shù)。通過 HT增加存活的或有 功能的肝細胞數(shù)量，也可作為肝移植前的過渡措施或肝臟自身恢復的過渡措施。此外，人們還將目光聚焦在干細胞移植方面。 肝

21、細胞移植和干細胞移植可成為未來治療 ALF的一種有前 途的方法。但需注意的是，某些病因是肝移植的禁忌癥。比方Kings在診斷為特發(fā)性 ALF前常規(guī)進行骨髓檢查，因為骨髓檢查對診斷噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥、白血病、淋巴瘤、某些類型的貯積性疾病、線粒體病具有非常重要的意義。這些疾病都必須針對原發(fā)病進行治療， 而非肝移植。十、預后ALF患兒的近期預后因病因、年齡、腦病的程度不同而不同。未進行肝移植的患者中， APAP引起的ALF生存率最高，為 94%俳APA兇物導致者為41%代謝性疾病為 44%未明 原因所致者為43%隨腦病程度的加重，死亡率升高。然而，PALF研究中未出現(xiàn)腦病患兒有20%E亡或最終接受肝移植.3學習文檔僅供參考一歲以內(nèi)嬰兒的主要病因是感總之，兒童急性肝衰竭的病因譜和臨床特征與成人不同。染性和代謝性疾病，青少年時期ALF病因包括對乙酰氨基酚過量或肝豆