淺析肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥

1、淺析HIT：心外科術(shù)后隱性殺手華中科技大學(xué)從屬協(xié)和醫(yī)院心血管外科 史嘉瑋 6月第1頁(yè)我們監(jiān)護(hù)室第2頁(yè)患兒男性，1歲8月，體重9kg 診療：復(fù)雜先心病，室間隔缺損型肺動(dòng)脈閉鎖、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉停機(jī)后低心排，經(jīng)手術(shù)切口行右房-主動(dòng)脈ECMO輔助，延遲關(guān)胸。第13d脫離ECMO，輔助290hICU內(nèi)輸注血制品、腹膜透析、抗感染、強(qiáng)心、利尿、營(yíng)養(yǎng)支持，第41天轉(zhuǎn)出第62天出院。第3頁(yè)HIT釋義 英譯漢vt.& vi. 打，打擊； 碰撞 vt. 擊（球）；（在精神上）打擊（某人）； 猜中； 迎合 n. 打，打擊； 碰撞；（演出等）成功； 批評(píng)，諷刺 vi. （風(fēng)暴、疾病等）攻擊； 抨擊；（偶然）碰上；（突然

2、）想到（與 on，upon 連用） Heparin-Induced Thrombocytopenia 肝素誘導(dǎo)血小板降低癥肝素抗凝治療過(guò)程中，血小板計(jì)數(shù)較基礎(chǔ)值下降50%或絕對(duì)值低于 150109/L，停用肝素后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常 專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)第4頁(yè)肝素誘導(dǎo)血小板降低癥多見(jiàn)于肝素治療第5-14天，血小板計(jì)數(shù)相對(duì)值下降50或絕對(duì)值降至50-80109/L，停藥后4-14天恢復(fù)正常。主要危害并非出血，而是血栓栓塞。若合并血栓形成，稱(chēng)作肝素誘導(dǎo)血小板降低癥伴血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis，HITT），可致深靜脈血栓形成、肺栓塞、肢

3、體壞疽、急性心梗、腦卒中等致命性并發(fā)癥。與免疫相關(guān)藥品副反應(yīng)，產(chǎn)生針對(duì)血小板因子（PF）-4和肝素復(fù)合物抗體，可視作醫(yī)源性損害之一。第5頁(yè)U.S. Estimated Causes of Accidental Deaths 100040,00090,000Deaths per yearMedical errors percent第6頁(yè)流行病學(xué)既往認(rèn)為罕見(jiàn)，輕易被忽略，確診有難度，但實(shí)際發(fā)生率并非很低，除停用肝素外尚無(wú)特異性治療。國(guó)內(nèi)暫無(wú)流行病學(xué)調(diào)查，國(guó)外最早1970年報(bào)道， 1990年后呈上升趨勢(shì)。肝素治療人群HIT發(fā)病率0.5-5%，病死率可達(dá)30%。美國(guó)每年約1200萬(wàn)人（1/3住院患者）

4、因心血管手術(shù)；動(dòng)靜脈留置管、SwanGanz導(dǎo)管、PCI或IABP或ECMO；防治深靜脈血栓、肺栓塞、急性冠脈綜合癥等行肝素治療，約36萬(wàn)人罹患HIT，12萬(wàn)人伴血栓癥，3.6萬(wàn)人死亡。N Engl J Med 1995;332:1330-5Blood ;111(20):2671-83第7頁(yè)流行病學(xué) 實(shí)際發(fā)生率應(yīng)用牛肝素豬肝素應(yīng)用普通肝素低分子量肝素磺達(dá)肝癸鈉（fondaparinux）靜脈注射皮下注射外科內(nèi)科產(chǎn)科使用劑量大且長(zhǎng)者更多見(jiàn)（第5d始，第10-14d為高峰）病重（如敗血癥）、高齡患者多見(jiàn)黑人白人，女性男性Annu Rev Med ;61:77-90第8頁(yè)普通肝素 UFH19Mcle

5、an首先從肝臟發(fā)覺(jué)而得名。人或動(dòng)物體內(nèi)一個(gè)天然抗凝物質(zhì)，由肝、肺、腸粘膜、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)等肥大細(xì)胞分泌。主要從牛肺（肝素鈣）或豬小腸黏膜（肝素鈉）提取。異質(zhì)性物質(zhì)，平均相對(duì)分子質(zhì)量約15,000。 由氨基葡聚糖、葡萄糖醛酸、硫酸等聚合酸性黏多糖。體內(nèi)最強(qiáng)有機(jī)酸，帶較強(qiáng)負(fù)電荷。當(dāng)靜脈或動(dòng)脈血栓形成時(shí)需快速抗凝，仍是首選。第9頁(yè)普通肝素 UFH主要經(jīng)過(guò)與抗凝血酶AT結(jié)合，形成AT-肝素復(fù)合物，加強(qiáng)AT反應(yīng)1000倍，抑制FaFa（共同通路），抑制aaa（內(nèi)源路徑）。因?yàn)槿砜鼓鹦Э焖?、輕易被魚(yú)精蛋白拮抗、ACT監(jiān)測(cè)方便、ACT延長(zhǎng)與肝素劑量呈線性關(guān)系等，故UFH適合心臟外科體外循環(huán)。ACT、APT

6、T及TT是監(jiān)測(cè)肝素效果主要指標(biāo)。主要副作用自發(fā)性出血、血小板降低。第10頁(yè)低分子量肝素LWMH提取UFH小分子部分，平均分子質(zhì)量約5,000。極少與血小板結(jié)合，對(duì)因子a抑制比對(duì)a強(qiáng)3-5倍，生物利用度達(dá)100，皮下注射t1/2長(zhǎng)達(dá)4-7h，故副作用較UFH小。WHO 要求LMWH抗a/抗a活性比值2.5。因?yàn)橐种颇富钚圆蝗鏤FH、難以監(jiān)測(cè)、不能魚(yú)精蛋白拮抗等，故LWMH不適合體外循環(huán)。第11頁(yè)HIT發(fā)病機(jī)制凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)肝素作用機(jī)制Eur Heart J 1998; Suppl 19:8N Engl J Med 1996; 334:724 第12頁(yè)HIT發(fā)病機(jī)制血小板活化脫顆粒，PF-4被釋

7、放入血與肝素結(jié)合，構(gòu)象改變形成抗原，以T細(xì)胞依賴(lài)方式誘導(dǎo)抗PF-4 /肝素抗體（又稱(chēng)HIT抗體）（80為IgG）。PF-4 /肝素-抗體免疫復(fù)合物與鄰近血小板FcIIa受體結(jié)合，造成更多血小板活化、聚集，更多PF-4和促凝促炎微顆粒（如血清素、組胺、血小板生長(zhǎng)因子及Ca2+）釋放，凝血酶大量產(chǎn)生。此過(guò)程周而復(fù)始，首先使血小板數(shù)量急劇下降，另方面造成矛盾性血栓形成。PF-4 /肝素-抗體免疫復(fù)合物還損傷、活化內(nèi)皮細(xì)胞，并作用單核細(xì)胞，釋放組織因子，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。PF-4本身減弱肝素抗凝作用致高凝。Ann Thorac Surg ;76:2121-31第13頁(yè)第14頁(yè)HIT發(fā)病機(jī)制血小板降低原

8、因：活化血小板壽命縮短；血小板聚集形成血栓時(shí)被消耗；聚集血小板結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞后被去除。 心臟手術(shù)后25-51HIT抗體，只有1-2%臨床HIT（血小板降低合并或不合并血栓形成），再次手術(shù)和心臟移植發(fā)生率提升。發(fā)病與高濃度PF-4高滴度IgG、血小板Fc受體密度和多型性增高等相關(guān)。非免疫可誘發(fā)免疫反應(yīng)，HIT抗體活動(dòng)期達(dá)50 天，抗原存在期達(dá)85 天。第15頁(yè)HIT臨床特點(diǎn)血清HIT抗體陽(yáng)性者分型 隱性HIT：產(chǎn)生HIT抗體，但無(wú)血小板降低癥。 HIT：產(chǎn)生HIT抗體，同時(shí)伴有血小板降低癥。 HITT：產(chǎn)生HIT 抗體，同時(shí)伴有血小板降低癥和血栓栓塞癥，即HITT。HITTHIT 隱性HI

9、T第16頁(yè)HIT臨床特點(diǎn)臨床分為兩型型最常見(jiàn)，非免疫介導(dǎo)，主要在首次UFH后1-3天，由大劑量肝素引發(fā)血小板、纖維蛋白原結(jié)合，表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)一過(guò)性輕微降低?？勺孕谢謴?fù)（3天內(nèi)），預(yù)后很好。型屬于本身免疫反應(yīng)，多發(fā)生在肝素治療后5-14天，表現(xiàn)為顯著血小板降低（100109/L），連續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，可引發(fā)四肢血管閉塞或動(dòng)靜脈血栓栓塞，預(yù)后較差。第17頁(yè) 血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行性下降往往首發(fā)癥狀， 常見(jiàn)于應(yīng)用肝素5天后，停藥 5-7天以上恢復(fù)正常。動(dòng)脈栓塞常見(jiàn)于腦、外周動(dòng)脈或留置導(dǎo)管，造成卒中、四肢或器官缺血和梗死。靜脈血栓形成更常見(jiàn)，多見(jiàn)下肢深靜脈、肺動(dòng)脈，可因壞疽截肢。10-20肝素注射部位痛性紅斑、硬

10、結(jié)或皮膚壞死。2-3HIT出血性腎上腺壞死。第18頁(yè)型HIT型HIT發(fā)生頻率10-202-30發(fā)生時(shí)間1-4d（大劑量肝素）4-14d（各劑量各路徑）血小板計(jì)數(shù)100-150109/L50-80109/L抗體存在否是血栓形成無(wú)30-80%出血表現(xiàn)無(wú)罕見(jiàn)處理標(biāo)準(zhǔn)觀察停肝素，選擇其它抗凝藥品替換第19頁(yè)HIT臨床特點(diǎn)特殊類(lèi)型速發(fā)型指近期肝素接觸史并HIT抗體陽(yáng)性者（約25），再次肝素治療后24h內(nèi)（甚至數(shù)小時(shí)數(shù)分鐘），血小板計(jì)數(shù)急劇下降?？稍赨FH靜脈注射2-30min或皮下注射2h后，發(fā)燒寒戰(zhàn)、低血壓和/或心動(dòng)過(guò)速、肺高壓、頭痛、腹瀉等急性全身反應(yīng)。遲發(fā)型指停用肝素后數(shù)天或3周以上，血小板計(jì)數(shù)中

11、度下降?；颊呖赡芤殉鲈海?yàn)檠òY返院。自發(fā)型指臨床癥狀和血清學(xué)均提醒，但無(wú)顯著肝素接觸史。 第20頁(yè)疑診癥狀 輕至中度血小板降低，通常合并血栓形成 腎上腺出血性壞死（2-3） 華法林誘導(dǎo)靜脈栓塞性下肢壞疽 靜脈注射肝素5-30min后發(fā)燒、寒戰(zhàn)、潮紅、 一過(guò)性健忘等 肝素注射部位皮損（10-20） 既往3月內(nèi)肝素治療者出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)快速下降 肝素治療5天出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降50%，即使 絕對(duì)值150 x 109/L第21頁(yè)HIT試驗(yàn)室檢驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)（先測(cè)基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)，應(yīng)用肝素24 h內(nèi)測(cè)1次；若30min內(nèi)急性全身反應(yīng)或呼吸循環(huán)神經(jīng)等癥狀，測(cè)血小板計(jì)數(shù)與基礎(chǔ)值比較；UFH 期間隔日測(cè)1次

12、直至停用；預(yù)防劑量UFH、LMWH、由UFH換LMWH、UFH沖洗留置管時(shí)，每2-3d測(cè)1次）功效性測(cè)試： 肝素誘導(dǎo)血小板聚集試驗(yàn)（heparin-induced platelet aggregation, HIPA）較簡(jiǎn)單，敏感性特異性均不足 ； 5- 羥色胺釋放試驗(yàn)（serotonin release assay, SRA）敏感度90-98%特異度達(dá)95%，被視為“金標(biāo)準(zhǔn)”。免疫學(xué)檢測(cè)：ELISA和PaGIA法檢測(cè)HIT抗體IgG IgA IgM，敏感度97-100特異度74-86，對(duì)心臟手術(shù)者陰性預(yù)測(cè)率95。Mayo Clin Proc ;80:988-90. Eur J Cardiot

13、horac Surg ;27:138-49.第22頁(yè)HIT診療接收肝素治療時(shí)，血小板50%或絕對(duì)值下降20-100109/L相對(duì)值降低30-50%或絕對(duì)值下降10-19109/L相對(duì)值降低30%或絕對(duì)值下降10d或1d（在過(guò)去30-100d內(nèi)接觸過(guò)肝素）1d但無(wú)近期肝素接觸史）血栓形成thrombosis新發(fā)血栓、皮膚壞疽、靜注后急性全身反應(yīng)血栓再發(fā)或加重，非壞死性皮膚損傷、可疑血栓無(wú)血栓形成其它致血小板降低原因other causes無(wú)疑診確定4T評(píng)分系統(tǒng) 6-8分高度可能；4-5分中度可能；0-3分低度可能第24頁(yè)HIT判別診療假性血小板降低（如血液稀釋?zhuān)┭“迳山档停ㄈ绻撬枰种疲┭“?/p>

14、破壞增加（如抗磷脂綜合癥、VAD及其它藥品誘導(dǎo)性血小板降低、彌散性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板降低性紫癜、輸血后紫癜）第25頁(yè)HIT治療高度警覺(jué)，早診早治停用UFH和LMWH，防止一切潛在肝素起源抗血小板聚集，應(yīng)用凝血酶直接抑制劑（DTI）和抗Xa制劑以降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)不提倡輸注血小板，防止早期使用華法林對(duì)單純血小板降低者，治療至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)后2-4周；對(duì)血栓形成者則連續(xù)3-6月第26頁(yè)HIT治療當(dāng)前推薦替換藥品來(lái)匹盧定Lepirudin（重組水蛭素）（證據(jù)1C）阿加曲班Argatroban（證據(jù)1C）比伐盧定Bivalirudin（證據(jù)2C）磺達(dá)肝癸鈉Fondapafinux（證據(jù)2C）達(dá)那肝

15、素Danaparoid （證據(jù)1B）第27頁(yè)阿加曲班（argatroban）DTI代表性藥品。競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性地結(jié)合凝血酶催化部位使滅活，使纖維蛋白原不能與凝血酶結(jié)合而抑制凝血，不依賴(lài)體內(nèi)AT水平，抑制血小板聚集卻不影響生成。20ml/100mg/支，推薦劑量2g/kgmin靜注，目標(biāo)APTT延長(zhǎng)至基線1.5-3.0倍。美國(guó)FDA 同意用于預(yù)防、治療HIT和HITT。為降低出血風(fēng)險(xiǎn)，主張降低劑量并監(jiān)測(cè)APTT。Can J Hosp Pharm ;62:290-7第28頁(yè)維生素K拮抗劑（VKA）VKA應(yīng)用早期，蛋白C、蛋白S下降易致一過(guò)性高凝狀態(tài)，若診療HIT應(yīng)停用且VitK 5-10 mg拮抗。

16、HIT血小板顯著下降階段不能應(yīng)用VKA。DTI治療后血小板上升150109/L，可加口服華法林，但首劑不加量。同時(shí)滿足以下條件方可停DTI單用VKA：血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常并達(dá)平臺(tái)期；INR達(dá)標(biāo)后48 h；DTI等與華法林重合最少5 d。總抗凝時(shí)間最少2-3月。第29頁(yè)HIT治療對(duì)重癥HITT者血漿置換去除血循環(huán)免疫復(fù)合物（PF-4 /肝素-抗體）、HIT抗體及血小板促聚集凝血因子，很快停頓血栓形成；馬上發(fā)揮作用，代償應(yīng)用非肝素抗凝藥品起效時(shí)間；血小板可很快恢復(fù)正常。第30頁(yè)HIT預(yù)防傾向選擇豬源性而非牛源性肝素。傾向選擇LMWH而非UFH。盡早開(kāi)始口服抗凝藥品，降低肝素應(yīng)用時(shí)間。盡可能降低留置導(dǎo)

17、管肝素沖洗。親密監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，尤其肝素治療10000IU/d或超出5天。HIT敏感抗體檢測(cè)陰性后短暫使用肝素，復(fù)發(fā)HIT危險(xiǎn)性較小。第31頁(yè)HIT在心臟手術(shù)處理術(shù)前確診或高度懷疑者應(yīng)用肝素聯(lián)合抗血小板藥品，如阿斯匹林、PGI2；應(yīng)用非肝素抗凝藥品替代，如達(dá)那肝素重組水蛭素、阿加曲班；術(shù)前應(yīng)用纖維蛋白原降解藥品，如蛇毒蛋白酶。急性HIT心臟手術(shù)時(shí)使用非肝素抗凝藥品有報(bào)道，但缺乏大樣本、前瞻、隨機(jī)、對(duì)照研究，結(jié)論不愿定，抗凝效果監(jiān)測(cè)困難，無(wú)有效拮抗劑。HIT抗體轉(zhuǎn)陰后非肝素抗凝藥品致出血并發(fā)癥遠(yuǎn)大于再次使用肝素致HIT風(fēng)險(xiǎn)。所以，建議體外循環(huán)術(shù)中肝素抗凝，術(shù)畢魚(yú)精蛋白拮抗，術(shù)前、術(shù)后可考慮非肝素

18、抗凝藥品。第32頁(yè)心臟移植防治HIT需明確心臟移植受者有沒(méi)有HIT抗體。應(yīng)用UFH僅限于手術(shù)過(guò)程，不提議LMWH，因t1/2更長(zhǎng)，且不能被魚(yú)精蛋白完全中和。有HIT病史者若血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)但HIT抗體存在，可在術(shù)前、術(shù)后選取非肝素抗凝藥品。肝功異常而腎功正常，可選來(lái)匹盧定、達(dá)那肝素或磺達(dá)肝癸鈉；腎功異常而肝功正常，可選常規(guī)劑量阿加曲班或減量來(lái)匹盧定；肝腎功效異常，應(yīng)用減量阿加曲班或比伐盧定（a 類(lèi)推薦C 級(jí)證據(jù)）。第33頁(yè)第9屆ACCP指南：肝素使用人群中，臨床HIT風(fēng)險(xiǎn)1%者，用藥第4-14天常規(guī)每2-3天血小板計(jì)數(shù)（2C）或直接停藥；臨床HIT風(fēng)險(xiǎn)1%者，不予監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)（2C）。腎功效正常HIT患者，推薦阿加曲班、來(lái)匹盧定、達(dá)那肝素（2C）；HITT合并腎功效異常者，推薦阿加曲班（2C）；急性或亞急性HIT患者急診心臟手術(shù)時(shí)，