口服降糖藥物機(jī)制及作用

1、口服降糖藥物機(jī)制及作用1第1頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二DM藥物分類(lèi)降血糖藥： 胰島素促泌劑 磺脲類(lèi) 非磺脲類(lèi) 胰島素抗高血糖藥物： 雙胍類(lèi)：二甲雙胍 噻唑烷酮：羅格列酮、吡格列酮 糖苷酶抑制劑：拜唐蘋(píng)新的降糖藥介紹2第2頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二進(jìn)餐后糖代謝過(guò)程及藥物作用部位3第3頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二不刺激胰島素分泌減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌 肉胰 腺肝臟American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin

2、-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994雙胍類(lèi)-作用機(jī)制提高胰島素敏感性4第4頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二二甲雙胍：作用特點(diǎn)提高肝臟胰島素敏感性抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利控制空腹血糖改善周?chē)M織胰島素抵抗增加骨骼肌和脂肪組織對(duì)葡萄糖的利用增加葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用主要降低空腹高血糖減輕體重 肥胖胰島素抵抗的2型糖尿病病人的首選是與胰島素聯(lián)合應(yīng)用的極佳選擇單獨(dú)應(yīng)用，很少引起低血糖5第5頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二

3、 雙胍類(lèi)：不良反應(yīng)消化道反應(yīng)：食欲下降、惡心、嘔吐、口干、口苦、腹脹、腹瀉等體重減輕6第6頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二二甲雙胍的不良反應(yīng)： 乳酸酸中毒少見(jiàn)CMA JOURNAL 1977;116:1034-1038.醫(yī)學(xué)綜述2005年第11卷第3期 249-251.丙酮酸乳酸無(wú)氧酵解有氧細(xì)胞質(zhì)線粒體糖酵解腎功能不全心衰及嚴(yán)重心肺疾病嚴(yán)重感染和手術(shù)低血壓和缺氧酗酒葡萄糖H2OCO2二甲雙胍7第7頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二雙胍類(lèi)：禁忌（或慎用） 1型DM 糖尿病急性并發(fā)癥酮癥酸中毒高滲昏迷 腎功能損害者（80歲以上老年病人） 慢性胃腸疾

4、病、消瘦 缺氧性疾病者 雙胍類(lèi)過(guò)敏者 嚴(yán)重消化道癥狀者 血管內(nèi)造影前后48小時(shí)暫停服用8第8頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二PPAR激活劑PPARRXR基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成mRNA視黃酸增加對(duì)胰島素的反應(yīng) 增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.噻唑烷二酮類(lèi)（TZD）：作用機(jī)制9第9頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二作用特點(diǎn)提高胰島素敏感性 起效比較慢（8周以后）對(duì)空腹和餐后血糖都有作用單獨(dú)應(yīng)用，不易引起低血糖目前臨床上應(yīng)用的TZD藥物羅格列酮（慎用）

5、吡格列酮10第10頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二禁忌及副反應(yīng)禁用于活動(dòng)性肝病或肝酶顯著升高2.5倍的病人可引起體液潴留、體重增加、不用于水腫明顯的患者不用于心功能不全患者 誘發(fā)和加重心衰、不用于1型糖尿病11第11頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二TZD的不良反應(yīng)水鈉潴留機(jī)制不明血管擴(kuò)張直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性可能原因1水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險(xiǎn)水腫患者慎用心衰NYHA分級(jí)和級(jí)密切監(jiān)測(cè)有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè)心功能NYHA、級(jí)心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留1. Rennings AJM. Diabetes Care

6、 2006; 29:581587.2. ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. ADA. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.12第12頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二 RECORD研究： 羅格列酮顯著增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)Philip D Home, et al. Lancet, June 5, 2009.13第13頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二刺 激 胰 島 素 分 泌降 低 肝 糖 生 成肝 臟血 糖 控 制增 加 葡 萄 糖 攝 取肌 肉胰 腺ADA.

7、 Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994磺脲類(lèi)藥物的作用機(jī)制14第14頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二目前臨床上應(yīng)用的磺脲類(lèi)藥物第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖寧)氯磺丙脲第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）格列吡嗪（美吡噠 ）-瑞易寧格列齊特（達(dá)美康）-緩釋達(dá)美康格列喹酮（糖適平) 極少?gòu)哪I臟排出新一代：格列美脲（亞莫利）15第15頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，

8、19點(diǎn)17分，星期二磺脲類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用非肥胖的2型糖尿病病人一線用藥可與不同作用機(jī)制的其他藥物或與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合用16第16頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二磺脲類(lèi)藥物禁忌（慎用）糖尿病急性并發(fā)癥磺脲類(lèi)藥物過(guò)敏者 磺胺過(guò)敏者小心嚴(yán)重肝腎功能不全1型糖尿病患者造血系統(tǒng)受抑制、白細(xì)胞缺乏者17第17頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二低血糖體重增加磺脲類(lèi)藥物的副反應(yīng)18第18頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑作用機(jī)理作用機(jī)制：關(guān)閉KATP通道 作用快，持續(xù)時(shí)間短與磺脲類(lèi)差別 恢復(fù)餐后早相胰島素分泌 更好的降

9、餐后血糖臨床上應(yīng)用: 瑞格列奈 那格列奈19第19頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑副作用低血糖體重增加20第20頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二胰島素促泌劑與缺血預(yù)適應(yīng)胰島B細(xì)胞ATP 敏感鉀通道-SUR1胰島素促泌劑的藥理作用是使SUR關(guān)閉心肌、血管平滑肌細(xì)胞上為SUR2A、SUR2B，其生理功能為在缺血缺氧時(shí)通道開(kāi)放，降低心肌耗氧需求及擴(kuò)張血管 不同胰島素促泌劑對(duì)B細(xì)胞和心肌、血管平滑肌細(xì)胞上SUR作用的選擇性不同因而影響不同21第21頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二胰島素按來(lái)源分動(dòng)物胰島素

10、豬胰島素 牛胰島素人胰島素胰島素類(lèi)似物按作用時(shí)間分短效 速效中效預(yù)混長(zhǎng)效 基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物22第22頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二2型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證口服藥不能使血糖達(dá)標(biāo)者明顯消瘦難以分型者急性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)肝腎功能衰竭初始強(qiáng)化治療23第23頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二胰島素使用原則飲食治療及運(yùn)動(dòng)療法為基礎(chǔ) 加強(qiáng)病人教育 監(jiān)測(cè)血糖，防止低血糖同時(shí)控制空腹及餐后血糖 達(dá)標(biāo)個(gè)體化24第24頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二胰島素的副作用低血糖體重增加水腫（4-6周）眼屈光不正暫時(shí)性皮下脂肪

11、萎縮過(guò)敏25第25頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二 短效胰島素的局限性吸收緩慢 較長(zhǎng)的作用時(shí)間 注射時(shí)間依從性差餐后血糖控制不佳增加低血糖的危險(xiǎn)加用拜唐蘋(píng)延緩碳水化合物的吸收,起到藥物分餐的作用胰島素類(lèi)似物克服上述缺點(diǎn)26第26頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖拜唐蘋(píng)-伏格列波糖-糖苷酶抑制劑27第27頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二阿卡波糖僅12的活性制劑經(jīng)腸道吸收入血幾乎不經(jīng)腎臟排泄，對(duì)肝、腎影響小輕、中度肝、腎損傷的患者無(wú)需調(diào)整劑量與其他藥物的相互作用較少28第28頁(yè)，共54頁(yè)

12、，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二阿卡波糖：作用特點(diǎn)有效控制餐后血糖改善空腹血糖 降低HbA1C良好的安全性 單用一般無(wú)低血糖胃腸道不適 隨治療的持續(xù)而耐受單用，或聯(lián)合其他藥物不增加體重29第29頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二阿卡波糖：適應(yīng)癥配合飲食控制，用于： IGT人群（唯一的IGT用藥）2型糖尿病配合胰島素治療，用于：1型糖尿病藥物臨床信息參考2004 四川科學(xué)技術(shù)出版社30第30頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二阿卡波糖：注意事項(xiàng)在與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，若出現(xiàn)低血糖，不宜使用蔗糖，使用葡萄糖糾正低血糖反應(yīng) 拜唐蘋(píng)可使蔗糖

13、分解為果糖和葡萄糖的速度更加緩慢 31第31頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二我國(guó)飲食結(jié)構(gòu)與其他國(guó)家比較與英美人群相比，我國(guó)純熱能的精制糖攝入較低，淀粉攝入較高zhouBF :J Hum Hypertension:2003;17(9):623-30占每日供能百分比7.154.315.835.517.925.624.322.50102030405060中國(guó)日本英國(guó)美國(guó)精制糖淀粉32第32頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二阿卡波糖中國(guó)人降糖方案的基礎(chǔ)用藥適合華人飲食結(jié)構(gòu), 以及華人餐后血糖升高為主的特點(diǎn)目前唯一獲得IGT治療適應(yīng)癥的降糖藥由于阿卡波唐

14、特殊的作用機(jī)制，可與其它任何降糖藥聯(lián)合使用無(wú)繼發(fā)失效，可全程應(yīng)用克服低血糖，提高達(dá)標(biāo)率33第33頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二阿卡波糖降低餐后血糖，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展改善內(nèi)皮功能降低糖尿病患者的餐后NF-kB活性（NFkB參與炎癥反應(yīng)）降低IGT人群的血清hs-CRP水平降低IGT或糖尿病患者的促凝標(biāo)志物纖溶酶原和血栓素的水平降低IGT人群的PAI-1水平CRP: C反應(yīng)蛋白,NFkB: 核因子 kappa-B, PAI-1: 血漿酶原催化劑抑制劑 134第34頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二阿卡波糖延緩IGT人群頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IM

15、T）的進(jìn)展Hanefeld M, et al. Stroke 2004;35:107378約50%1.041.000.960.920.880.84試驗(yàn)開(kāi)始IMT平均厚度 (mm)試驗(yàn)結(jié)束拜唐蘋(píng)組n=66p=0.027 vs 安慰劑組 安慰劑組n=66 每年頸動(dòng)脈 IMT增加厚度 隨訪3.9年35第35頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二H. Lebovitz, Diab. Rev. 6, 132-145 (1998)13 項(xiàng)臨床研究的Meta分析空腹血糖餐后血糖HbA1c0.9%54mg/dl（3mmol/L）24mg/dl（1.33mmol/L）阿卡波糖有效降低空腹血糖

16、、餐后血糖與HbA1c36第36頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二中國(guó)人尤其適用-糖苷酶抑制劑1998年北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)口臨床驗(yàn)證8.60%7.60%10.00%5.0%6.0%7.0%8.0%9.0% 10.0%11.0%治療前治療4周后治療8周后HbA1c37第37頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二91% p=0.0226心肌梗死49% p=0.0326任一心血管事件38Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94. 44% p=0.51腦血管事件/卒中阿卡波糖降低IGT人群腦血管事件發(fā)生危險(xiǎn)38第38頁(yè)，

17、共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二阿卡波糖降低糖尿病患者腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)7項(xiàng)關(guān)于阿卡波糖長(zhǎng)期研究的薈萃分析任一心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)卒中/腦血管事件35%P=0.0061P=0.0120相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低（）35%64%25%P=0.5629Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 39第39頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二靜脈血漿葡萄糖 (mg/dL)時(shí)間 (min)C肽 (nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時(shí)間 (m

18、in)0202腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖*Mean SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. 腸促胰島素效應(yīng)口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應(yīng)比較第40頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二腸促胰島素的生理功能腸促胰島素:進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)腸促胰島素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60左右Nauck MA, et al. J C

19、lin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 第41頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平GLP-1 = 胰高血糖素樣肽1：GIP = 葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽. 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版權(quán)所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940.

20、 Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 經(jīng)允許引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版權(quán)所有 1979 Springer-Verlag. 13胰腺腸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)信號(hào) 葡萄糖激素信號(hào) GLP-1 GIP胰高血糖素（GLP-1） 胰島素 （GLP-1,GIP）神經(jīng)信號(hào)細(xì)胞細(xì)胞第42頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療: 作用機(jī)制DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert O

21、pin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.腸道GLP-1釋放無(wú)活性GLP-1 (9-36)進(jìn)餐活性GLP-1 (7-36)DPP-4酶抑制劑DPP-4 酶 GLP-1 類(lèi)似物第43頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二GLP-1在人體中的效用: 腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制促進(jìn)飽脹感降低食欲 細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出細(xì)胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin I

22、nvest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.提高細(xì)胞反應(yīng)減輕細(xì)胞工作量進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌第44頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二Mean (SE); N=25.Fehse F, et al. J Cl

23、in Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. Copyright 2005, The Endocrine Society.艾塞那肽可恢復(fù)1相胰島素分泌正常人, 安慰劑2型糖尿病, 安慰劑2型糖尿病, 艾塞那肽Exenatide versus HealthyExenatide versus Placebop=.0002p=.0002p=.0029Time (min)Insulin Secretion (pmolkg-1min-1)Exenatide increased AUC0-10 min and AUC10-120 min of insulin and C-

24、peptide by 180% to 310% 第45頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二給2型糖尿病患者注射GLP-1后的葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平的作用葡萄糖胰高血糖素當(dāng)血糖水平達(dá)到正常值，胰高血糖素水平即回升。當(dāng)血糖水平達(dá)到正常值，胰島素水平即下降。*P0.052型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*pmol/L25020015010050403020100mU/L*注射時(shí)間pmol/L2015105060120180240*pmol/L2015105安慰劑GLP-1胰島素2.50

25、0000引自：Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744.版權(quán)所有 1993 Springer-Verlag.3015第46頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二47艾塞那肽/甘精胰島素對(duì)比試驗(yàn): 治療期間的體重變化甘精胰島素艾塞那肽時(shí)間 (周)024681216182022242832 體重變化 (kg)-3-2-1012N=138; Intent-to-treat sample, LS mean SEM. Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.n=70n=6847第4

26、7頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二48-0.5-1.5-10-0.9 *-0.6 *+0.1-0.7-1.4 * -1.9 *-2.0-1.5-1.0-0.50大型3期臨床試驗(yàn)：合并結(jié)果 艾塞那肽降低 HbA1c 及體重ITT 30-week data; N = 1446; Mean (SE); *p0.005; Weight was a secondary endpoint.Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.HbA1c變化(%)體重變化 (kg) 安慰劑 BID 艾塞那肽 5 g BID 艾塞那肽 10 g BID

27、48第48頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二49艾塞那肽作用小結(jié)增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌 減少餐后胰高糖素分泌延緩胃排空 減少食物攝入，降低體重恢復(fù)1相胰島素分泌增加 細(xì)胞量 (動(dòng)物模型), 改善 細(xì)胞功能49第49頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二DPP-4 抑制劑西格列汀在亞洲人群(中國(guó)、印度、韓國(guó))降糖效果顯著HbA1c 從基線的改變 (FAS Population)9.29.08.88.68.48.28.07.8061218Time, weeksMean SE Change in HbA1c, %FAS=full analysis set; qd=once a day; SE=standard error. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.Sitagliptin 100 mg qd (n=339)Placebo (n=169)Monotherapy-1.03%第50頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)17分，星期二aSpecifically, glipizide; bsitagliptin (100 mg/day) with metformin (1500 m