XXXX-3-24-中藥現(xiàn)代化研究進(jìn)展-湖北

1、中藥現(xiàn)代化研究進(jìn)展12醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀中藥現(xiàn)代化建設(shè)成績組分中藥研究進(jìn)展名優(yōu)中成藥二次開發(fā)報告內(nèi)容23 一、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀 新世紀(jì)的支柱產(chǎn)業(yè)和經(jīng)濟(jì)增長點(diǎn)2010年22001997年43002003年7000世界醫(yī)藥市場的總銷售額（億美元）國際24大制藥公司每年合計市場資本約1.8萬億美元成為繼IT 銀行 電傳視訊后第四大創(chuàng)利支柱產(chǎn)業(yè) 其利潤率高居各行業(yè)榜首，達(dá)17.2%，顯著高于占據(jù)第二位的電訊業(yè)（8.1%）和第三位的計算機(jī)產(chǎn)業(yè)（7.3%） 34全球醫(yī)藥市場繼續(xù)保持快速增長發(fā)展勢態(tài) 45我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)規(guī)模持續(xù)增長2010年醫(yī)藥工業(yè)完成總產(chǎn)值 1.25萬億元，比2005年增加8101億元，年均增

2、長23.1%完成工業(yè)增加值3760億元，年均增長18.1%，高于GDP增速和全國工業(yè)平均增速實(shí)現(xiàn)利潤總額1215億元，年均增長28.1%，比“十五”提高8.3個百分點(diǎn)，效益增長快于產(chǎn)值增長561996年-2010年中藥工業(yè)總產(chǎn)值2010年醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值1.25萬億元67我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展存在的問題我國人口占全世界 22 ,但醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)產(chǎn)值約占全球 795% 以上化藥是仿制藥，難以承受國際競爭的強(qiáng)烈沖擊企業(yè)規(guī)模小,創(chuàng)新能力低，缺少具有自主知識產(chǎn)權(quán)的“重磅炸彈”整體上創(chuàng)新不足，自主創(chuàng)新產(chǎn)品少,國際市場競爭力弱78創(chuàng)新中藥是國家重大戰(zhàn)略需求復(fù)方中藥具有歷史悠久、經(jīng)驗豐富傳統(tǒng)優(yōu)勢憑經(jīng)驗組方，科技基礎(chǔ)薄弱創(chuàng)

3、新中藥理論基礎(chǔ)研究不足，缺乏先進(jìn)的中藥新藥設(shè)計方法等問題，導(dǎo)致創(chuàng)新中藥研發(fā)滯后82012年3月7日溫總理：“我支持天津成為中醫(yī)藥的研發(fā)中心”從國家戰(zhàn)略層面重視中醫(yī)藥發(fā)展9深化醫(yī)改為中醫(yī)藥發(fā)展帶來契機(jī)， 中醫(yī)藥發(fā)展為醫(yī)改提供重要動力中西醫(yī)并重是我國衛(wèi)生工作長期堅持的基本方針中醫(yī)藥在我國具有獨(dú)特優(yōu)勢，具有不可替代性。無論在理念上還是實(shí)踐上，中醫(yī)藥對于疾病的預(yù)防、治療、康復(fù)以及健康促進(jìn)都發(fā)揮了很大作用 2012-3-12，陳竺部長三論中醫(yī)藥發(fā)展 醫(yī)改應(yīng)充分發(fā)揮中醫(yī)藥的作用10提高中醫(yī)藥服務(wù)能力中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的政策環(huán)境和社會環(huán)境越來越好，但也面臨許多困難和挑戰(zhàn)當(dāng)前對中醫(yī)藥來說，已形成兩個“倒逼機(jī)制”，

4、中醫(yī)藥行業(yè)要認(rèn)真思考，積極應(yīng)對 中醫(yī)藥還要講“包容”，善于學(xué)習(xí)融會理論新知，借鑒先進(jìn)技術(shù)方法，為中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展服務(wù)。王國強(qiáng)部長論中醫(yī)藥1112九五 十五 十一五近十五年中藥現(xiàn)代化發(fā)展規(guī)劃 1998年中藥科技產(chǎn)業(yè)基地建設(shè)規(guī)劃 2002年中藥現(xiàn)代化發(fā)展綱要 2005年中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展規(guī)劃綱要 2006年創(chuàng)新藥物重大專項中藥現(xiàn)代化產(chǎn)業(yè)行動創(chuàng)新藥物和中藥現(xiàn)代化創(chuàng)新藥物重大專項 二、中藥現(xiàn)代化進(jìn)展121322個中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)基地第一批：1個，1998年，四川第二批：2001年8個，吉林、云南、貴州、江蘇、湖北等第三批：2005年13個，天津、浙江、江西、陜西、廣西等國家財政投入近 11億元，帶動地方投

5、入達(dá) 25億元13141415一批中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)基地建成一批現(xiàn)代中藥企業(yè)拔地而起一批先進(jìn)儀器和技術(shù)推廣應(yīng)用一批現(xiàn)代中藥大品種應(yīng)運(yùn)而生一批中藥法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)頒布執(zhí)行一批省市制定了中藥發(fā)展規(guī)劃一批多學(xué)科研究團(tuán)隊已經(jīng)形成一批高層次論文在國外發(fā)表一批國外研究機(jī)構(gòu)開展了中藥研究中藥現(xiàn)代化取得的進(jìn)展151. 現(xiàn)代化中藥企業(yè)上海凱寶藥業(yè) 梧州制藥正大青春寶天士力宛西制藥步長制藥16172010年銷售額過 10億元中藥企業(yè) 30家北京同仁堂天津天士力中新藥業(yè)河北神威河北以嶺步長集團(tuán)山西亞寶云南白藥貴州益佰東阿阿膠四川蜀中太極集團(tuán)華潤三九康美藥業(yè)江蘇康緣揚(yáng)子江金陵藥業(yè)江蘇蘇中江西仁和濟(jì)民可信江中制藥李時珍醫(yī)藥集團(tuán)

6、馬應(yīng)龍藥業(yè)河南宛西修正藥業(yè)吉林敖東珍寶島梧州制藥成都地奧172010年中國制藥工業(yè)百強(qiáng)榜2010年我國制藥百強(qiáng)企業(yè)行業(yè)屬性分類企業(yè)數(shù)量金額比重化學(xué)藥品制劑4143.80%化學(xué)原料藥2522.97%中藥制藥3029.61%生物制劑43.62%182. 中藥質(zhì)量控制工控網(wǎng)軌道式 I/O 高速容錯以太網(wǎng)檢測儀表T123T123T123T123T123T123T123操作站計算機(jī)控制系統(tǒng)過程控制服務(wù)器生產(chǎn)歷史數(shù)據(jù)庫-追溯每批數(shù)據(jù)質(zhì)量數(shù)據(jù)管理操作站W(wǎng)WWT123T123T123T123T123T123T123監(jiān)控系統(tǒng)開放接口與高級應(yīng)用近紅外光譜在線檢測全程質(zhì)量控制系統(tǒng)質(zhì)量分析192021紅參指紋圖譜 9

7、-Re, Rg1, 12-Ra1, 13-Rf, 14-Rb1, 15,16-Ro,Rc, 17-Rb2,18-Rb3, 19-Rg2, 20-Rh1(?) 21-Rd, 22-Malonyl-Rb2/Rb3(?) 23-29未知可能為Rg6/Rk3/Rh4/F4等, 30-20(R)Rg3, 31-20(S)Rg3, 32,33-Rk1/Rg56-Ro,Rc22紅參藥材指紋圖譜相似度檢驗0.9023紅參提取物指紋圖譜相似度檢驗0.9024成品指紋圖譜相似度檢驗0.90與中檢所對照品比較25新藥產(chǎn)出與研發(fā)投入不成正比，傳統(tǒng)的新藥研究模式受到挑戰(zhàn)二、復(fù)方藥物是21世紀(jì)新藥研發(fā)的重要方向2627N

8、AT REV DRUG DISCOV, DDT等著名雜志認(rèn)為多成分組合藥物將成為未來治療藥物的主流復(fù)方藥物設(shè)計已成為新興的藥學(xué)研究前沿針對不同靶點(diǎn)，對已上市單分子藥物組合設(shè)計，研發(fā)治療復(fù)雜性疾病新藥。FDA批準(zhǔn)的復(fù)方制劑量逐年上升FDA Approved FDCs200756615200820092010Nature Review Drug Discovery, 2009, 8:111;Nature Biotechnology, 2009, 7:659; Drug Discovery Today, 2009, 14:579;27復(fù)方藥物研發(fā)的前沿技術(shù)多靶點(diǎn)藥物是復(fù)方藥物的基礎(chǔ)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)支持復(fù)方

9、藥物的發(fā)現(xiàn)Nature Chemical Biology, 2008, 11:682系統(tǒng)篩選藥物組合物已上市藥物組合網(wǎng)絡(luò)調(diào)控PNAS, 2003, 100:7977; Nature Review Drug Discovery, 2009, 8:28628第418次香山科學(xué)會議組分中藥研討會2930藥物研究思路之比較 組分中藥研究進(jìn)展3031設(shè)計 + 實(shí)驗構(gòu)效關(guān)系 藥效篩選化學(xué)藥物中醫(yī)理論 + 實(shí)驗臨床經(jīng)驗 植化-藥效傳統(tǒng)中藥藥 物 研 制 模 式3132經(jīng)驗+設(shè)計+實(shí)驗現(xiàn) 代 中 藥標(biāo)準(zhǔn)組分 組分配伍 植化組效關(guān)系 優(yōu)化設(shè)計 藥效現(xiàn) 代 中 藥 研 制 模 式32組分中藥提取分離優(yōu)化設(shè)計配伍理

10、論傳統(tǒng)中藥現(xiàn)代中藥活性評價體內(nèi)過程作用機(jī)制建立了以組分配伍研制現(xiàn)代中藥的方法 張伯禮，王永炎等. 中國天然藥物，2003，3(5):2692723320102009提出理念建立方法搭建平臺提出組分配伍研制現(xiàn)代中藥的理念，實(shí)現(xiàn)從飲片配伍到組分配伍轉(zhuǎn)變，搭建現(xiàn)代中藥研究技術(shù)平臺。重點(diǎn)研究中藥組分體內(nèi)過程，建立了組分中藥系列關(guān)鍵技術(shù)，總結(jié)了組分中藥研發(fā)的新模式。以藥物間相互作用為切入點(diǎn)，結(jié)合臨床評價，明確作用模式與網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制，完善組分配伍創(chuàng)制現(xiàn)代中藥理論體系。相互作用作用模式網(wǎng)絡(luò)調(diào)控G19990544002005CB523402012CB518400973方劑配伍規(guī)律研究項目19992005201

11、1方 劑 配 伍 規(guī) 律 研 究配伍優(yōu)化體內(nèi)過程創(chuàng)新模式3435丹參水溶性組分丹參脂溶性組分三七皂苷類組分丹參素丹酚酸B人參皂苷Rb1人參皂苷Rg1三七皂苷R1丹參酮 A復(fù)方丹參方主要化學(xué)組分復(fù)方丹參方物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理研究3536復(fù)方丹參方組分組效關(guān)系丹酚酸類多靶點(diǎn)丹參酮類三七皂苷冰片擴(kuò)冠抗氧化抑制交感活性雌激素樣活性抗炎抑制平滑肌增殖鈣拮抗抗凝血心肌保護(hù)Fan GW, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2009 Wang H, et al. J Ethnopharmacol. 2005Lu T, et al. Drug Metab Dispos. 200

12、8 Chang YX, et al. J Chromatogr A. 2008Wang Y, et al. Med Biol Eng Comput. 2008 Liu H, et al. Drug Metab Dispos. 2009 Mao HP,et aL JEthnophamacol 2009 Zhao FR,et al .Phytomedicine 2009P-gpBBB下丘腦冰片 3637組分配伍尋優(yōu)序號配伍組合評價指標(biāo)缺血范圍（%）冠脈血流量變化率(%)心肌鈣蛋白(ng/mL)1A+C+E17.502 5.14792.97 14.723.61 1.162B+C+D19.578 8.

13、10982.09 15.174.96 1.513B+C+E18.015 6.71386.65 14.012.36 0.984A+C+D+F 13.034 5.016111.32 9.662.870.875B+D+E+F16.991 7.849100.08+12.453.36 1.306A+C+E+F 15.473 6.135103.49 8.712.91 0.723738基線等比增減設(shè)計方法理論基礎(chǔ)：Box的調(diào)優(yōu)運(yùn)算 (EVOP) ，變量采用 2k設(shè)計適 用：組分相對明確的配比尋優(yōu)基線（藥典比例）0 0 max max X+YXY方劑組分10/010/110/610/101/100/1010/

14、3效應(yīng)評價在體水平細(xì)胞水平離體水平張伯禮，等. 一種適用于中藥小復(fù)方配比優(yōu)選設(shè)計方法的建立. 中國實(shí)驗方劑學(xué)雜志，2003，9（3）：133839各組對模型犬心肌組織TTC染色缺血范圍的影響注：與模型組比較：* p0.05 * p0.01 39在 體離體 冠脈血流量心肌耗氧量心外膜心電心肌鈣蛋白缺血范圍冠脈血 流量* * *# # 4041非線性建模：方劑不同配比與藥效之間的關(guān)系采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法進(jìn)行非線性擬合、建模。多目標(biāo)優(yōu)化：采用優(yōu)化計算方法，尋找能使多個藥效指標(biāo)接近綜合最優(yōu)的配比。商洪才，張伯禮，等. 丹參、三七不同配比的多目標(biāo)模糊優(yōu)化研究. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2003，26（4）：28

15、31王 睿，張伯禮，等.ED-NM-MO三聯(lián)法在中藥方劑配比多目標(biāo)優(yōu)化中的應(yīng)用. 天津中醫(yī)藥，2005，23（6）：1316等比設(shè)計-非線性建模-多目標(biāo)優(yōu)化 Pareto最優(yōu)集 多目標(biāo)優(yōu)化問題解集4142Pareto最優(yōu)集歸一化結(jié)果酚酸皂苷比例4243新方與藥典方抗心肌缺血藥理作用比較 冠脈血流量心肌耗氧量心外膜心電* P0.01 vs sham-operation group; #P0.05 vs model group*#4344時間組分靶點(diǎn)作用（min）1530丹參酮類血管細(xì)胞抗氧化抗炎丹酚酸類血 管擴(kuò)張冠脈改善血供三七總皂苷細(xì) 胞 保護(hù)心肌 改善功能中樞調(diào)節(jié)下丘腦龍 腦09060150

16、90復(fù)方丹參方 藥效物質(zhì)和作用機(jī)理4445全部基因的總圖4546免疫應(yīng)答相關(guān)基因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路圖4647炎性反應(yīng)相關(guān)基因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路圖4748 心肌缺血免疫反應(yīng)凋亡離子轉(zhuǎn)運(yùn)代謝丹參/三七配伍+整 合 調(diào) 節(jié) 作 用+_左室重構(gòu)細(xì)胞因子細(xì)胞周期+_+_酶活性4849復(fù)方丹參滴丸完成在美國FDA完成II期臨床試驗4950美國FDA認(rèn)可復(fù)方丹參滴丸期臨床試驗在統(tǒng)計學(xué)及臨床上的顯著性，并同意進(jìn)入期臨床試驗FDA同意授予天士力SPA許可（Special Protocol Assessment）,按雙方認(rèn)可的臨床方案完成試驗后，F(xiàn)DA不再提出新問題即可批準(zhǔn)上市開啟期臨床5051中藥組分庫建設(shè)511. 復(fù)方信

17、息管理2. 中藥材信息管理3. 標(biāo)準(zhǔn)組分信息管理4. 成分樣品信息管理5. 樣品樹管理6. 樣品實(shí)物出入庫管理已經(jīng)從中藥材和方劑中制備得到標(biāo)準(zhǔn)中藥組分18000余個,600多個單體化合物51中藥活性快速篩選心腦血管疾病相關(guān)抗腫瘤相關(guān)其他心肌/內(nèi)皮細(xì)胞缺氧單核細(xì)胞炎性反應(yīng)平滑肌細(xì)胞增殖泡沫細(xì)胞形成細(xì)胞黏附ROS分泌腫瘤細(xì)胞增殖血管內(nèi)皮細(xì)胞生成管腔形成內(nèi)皮細(xì)胞趨化淋巴細(xì)胞增殖NK細(xì)胞殺傷化學(xué)性肝損傷模型心肌細(xì)胞毒性模型心臟灌流模型子宮收縮模型移植性小鼠模型化療致心臟毒性化療致血小板減少細(xì)胞免疫功能雞胚血管形成急性血栓形成模型高脂大鼠模型犬血流動力學(xué)多發(fā)梗塞癡呆大鼠腎性高血壓大鼠急性腦缺血大鼠細(xì)胞水

18、平組織整體核瘤小鼠裸鼠模型腹水瘤模型白血病小鼠模型活體微循環(huán)障礙模型體外連續(xù)動態(tài)仿生系統(tǒng)52天津市現(xiàn)代中藥大品種群系統(tǒng)開發(fā)（2006）四、名優(yōu)中成藥二次開發(fā)53天津市現(xiàn)代中藥大品種群系統(tǒng)開發(fā)（2007）54天津市現(xiàn)代中藥大品種群系統(tǒng)開發(fā)（2008）55 基于源頭的藥材評價 原料真?zhèn)舞b別 指紋圖譜研究 生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制 主要成分測定方法 有毒物質(zhì)限量檢測促進(jìn)學(xué)術(shù)推廣找準(zhǔn)市場賣點(diǎn)樹立品牌形象質(zhì)量控制研究質(zhì)量可控現(xiàn)代中藥大品種群系統(tǒng)開發(fā)制劑工藝研究安全性評價臨床再評價藥效機(jī)制研究營銷策略研究制備工藝現(xiàn)代化 制劑成型工藝 傳統(tǒng)劑型改進(jìn) 生產(chǎn)自動化非臨床安評價 臨床安評價增加臨床適應(yīng)癥 突出優(yōu)勢病征

19、完善IV期臨床 藥效及主治癥評價多層次的作用機(jī)制研究 藥代動力學(xué)研究工藝先進(jìn)安全有效藥效機(jī)理明確拓展市場中成藥二次開發(fā)共性關(guān)鍵技術(shù)名優(yōu)中成藥二次開發(fā)模式現(xiàn)代中藥大品種群5657天津市銷售過億中藥品種由2個增加到 10個30 個中成藥品種的合計年銷售額從2006 年的12.2 億元增至2011年 31.5億元；銷售收入累計實(shí)現(xiàn) 125.6 億元，利稅 26.3億元國家中長期科技發(fā)展規(guī)劃綱要(2006-2020)“重大新藥創(chuàng)制”重大專項將“中藥大品種技術(shù)改造”列為重點(diǎn)內(nèi)容綜合效益顯著57建立了名優(yōu)中成藥二次開發(fā)模式，在全國十多家領(lǐng)軍中藥企業(yè)、數(shù)十個中成藥二次開發(fā)中得到推廣58療效顯著臨床報道有肝毒

20、害銷售額從6億減少到2億壯骨關(guān)節(jié)丸藥材壯骨關(guān)節(jié)丸全方52熟地12補(bǔ)骨脂3淫羊藿3獨(dú)活3乳香3沒藥3續(xù)斷5狗脊5雞血藤3骨碎補(bǔ)4桑寄生5木香3工藝改進(jìn)肝毒性59應(yīng)用實(shí)例1：壯骨關(guān)節(jié)丸肝毒性藥材的篩選59熟地淫羊藿、獨(dú)活補(bǔ)骨脂乳香、沒藥續(xù)斷、狗脊、雞血藤骨碎補(bǔ)、桑寄生、木香肝毒性文獻(xiàn)分析熟地淫羊藿、獨(dú)活補(bǔ)骨脂乳香、沒藥續(xù)斷、狗脊、雞血藤骨碎補(bǔ)、桑寄生、木香針對中藥大復(fù)方藥材多的特點(diǎn)，采用分組篩選的方式。傳統(tǒng)中醫(yī)理論和現(xiàn)代藥理學(xué)相結(jié)合，合理分組。60 工藝改進(jìn)方向：除去補(bǔ)骨脂中的補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷。 補(bǔ)骨脂分別用75%乙醇冷浸3次，合并提取液，減壓濃縮，回收乙醇，靜置分層，分取下層棕黑色油狀物。水提物補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素主要成分為（異）補(bǔ)骨脂素和（異）補(bǔ)骨脂酚有肝毒性補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷體內(nèi)轉(zhuǎn)化工藝改進(jìn)61補(bǔ)骨脂壯骨關(guān)節(jié)丸