醫(yī)藥生物行業(yè)之生物類似物市場專題研究

1、 醫(yī)藥生物行業(yè)之生物類似物市場專題研究 1.生物類似物的概念1.1.傳統(tǒng)化學(xué)藥與生物藥的比較藥物一般分為傳統(tǒng)化學(xué)藥、中藥和生物藥。傳統(tǒng)化學(xué)藥，也稱為小分 子藥物，分子量一般在 1000Da 以下，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)明確，可通過化學(xué) 工藝合成，生產(chǎn)過程高度自動化。常見的傳統(tǒng)化學(xué)藥有對乙酰氨基酚或阿 司匹林（乙酰水楊酸）等鎮(zhèn)痛藥。Genentech 于 1982 年推出了第一款生物藥優(yōu)泌林（Humulin），由重 組 DNA 制成的生物合成人源胰島素。生物藥主要指利用生物體、生物組織、 細(xì)胞、體液等制造的一系列用于預(yù)防、治療和診斷的制品。生物藥主要包 括單抗、融合蛋白、激素及疫苗類產(chǎn)品等。通常來講，生

2、物藥多為蛋白質(zhì)， 分子量一般在 1000Da 以上，結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜。與傳統(tǒng)化學(xué)藥相比，生物藥 藥理活性高，有更高功效及安全性，毒副作用比較小1.2.生物類似物與傳統(tǒng)化學(xué)仿制藥的比較傳統(tǒng)意義上的仿制藥通常指化學(xué)仿制藥。根據(jù)生物類似物研發(fā)與評 價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行），生物類似物的定義是與生物原研藥含有相似 的活性物質(zhì)，在質(zhì)量、安全性和有效性方面與原研藥具有相似性，臨床意 義上無差異的藥物。由于生物類似物生產(chǎn)方式的獨(dú)特性和工藝復(fù)雜性，生 物類似物在結(jié)構(gòu)和功能上很難達(dá)到與原研藥完全相同，因此，生物仿制藥 也稱生物類似物。一般原則上，生物類似物應(yīng)與原研藥的氨基酸序列相同。1.2.1.生物類似物與化學(xué)仿制藥

3、相比研發(fā)壁壘高，審批流程不同與化學(xué)仿制藥的研發(fā)工藝不同，生物類似物來源于活體生物，生產(chǎn)工 藝更加復(fù)雜，因此生物類似物與化學(xué)仿制藥的審批流程也存在較大的差異。 化學(xué)仿制藥在原研專利到期之后，僅需要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)以證明理化 性質(zhì)與藥代動力學(xué)等特征相似。由于生物類似物不可能與原研藥的成分完全一致，生物類似物必須盡 可能地接近原研藥。因此生物類似物的安全性和有效性更依賴于與原研藥 進(jìn)行的大量比較研究，包括臨床及非臨床的體內(nèi)外數(shù)據(jù)等。另外，生物藥 的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，需要借助反應(yīng)器發(fā)酵培養(yǎng)等技術(shù)手段，相關(guān)固定資產(chǎn)的 投入高于化學(xué)仿制藥，因此生物類似物的研發(fā)壁壘較高。1.2.2.與化學(xué)仿制藥相比，生物類似

4、物與原研藥價(jià)差小原研藥的專利期滿將刺激各大藥企以低于原研藥的成本去生產(chǎn)和銷 售仿制藥。總體來說，生物類似物的研發(fā)難度遠(yuǎn)大于化學(xué)仿制藥。近年來 一項(xiàng)關(guān)于不同國家（尤其是歐洲地區(qū)）生物類似物定價(jià)策略的國際調(diào)查結(jié) 果顯示，原研藥和生物類似物之間的價(jià)格差異通常低于原研藥和化學(xué)仿制 藥之間的價(jià)格差異。具體來講，首個生物類似物的價(jià)格多為原研藥價(jià)格的 70-85，而首個化學(xué)仿制藥的價(jià)格通常僅為原研藥價(jià)格的 40%-70。 因此，生物類似物與原研藥的價(jià)差較化學(xué)仿制藥小。2.我國生物類似物迎來發(fā)展機(jī)遇，市場潛力巨大2.1.中國生物藥市場的復(fù)合增長率數(shù)倍于全球生物藥市場從 21 世紀(jì)以來，生物藥已廣泛應(yīng)用于各個疾

5、病治療領(lǐng)域，生物藥產(chǎn) 業(yè)獲得了空前的發(fā)展。據(jù) Frost&Sullivan 統(tǒng)計(jì)，2018 年全球銷售額前 10 的藥物中，生物藥占 9 個。排名前十的藥物銷售額共計(jì)為 866 億美元，其 中生物藥銷售額為 769 億美元，貢獻(xiàn)前十銷售額的 88.79%，充分展現(xiàn)了市 場對生物藥的認(rèn)可。由于生物藥的研發(fā)和生產(chǎn)壁壘較高，以及國內(nèi)藥品結(jié) 構(gòu)的不同，國內(nèi) 2018 年的銷售額前十的藥物中，生物藥占 2 個，分別為 糖尿病治療藥物門冬胰島素注射液諾和瑞及甘精胰島素注射液來得時。相 信隨著國內(nèi)研發(fā)能力的不斷提高，中國生物藥市場的不斷發(fā)展，未來生物藥重磅產(chǎn)品在暢銷產(chǎn)品中的分量有待增加。近年來，我國生物藥市

6、場的復(fù)合增長率數(shù)倍于全球生物藥市場。據(jù) Frost&Sullivan 統(tǒng)計(jì)，2018 年全球生物藥的市場規(guī)模達(dá)到 2618 億美元。 2014-2018 年全球生物藥市場的復(fù)合增長率高達(dá) 7.7%，同期我國的生物藥 市場復(fù)合增長率為 22.4%，增長速度約為全球市場的 2.9 倍。我國 2018 年 生物藥市場規(guī)模為 2622 億元。2019-2023 年，我國生物藥市場復(fù)合增長率 預(yù)計(jì)達(dá)到 19.6%，2024-2030 年復(fù)合增長率預(yù)計(jì)為 10.9%。受到多方面的因 素驅(qū)動，未來中國生物藥市場將向全球方向發(fā)展，有望于 2023 年增長至 6412 億元規(guī)模。我國生物藥市場的蓬勃發(fā)展，將有助

7、于推進(jìn)生物類似物的 研發(fā)熱潮。2.2.生物原研藥相繼到期，掀起生物類似物研發(fā)浪潮伴隨生物藥市場的不斷發(fā)展，近些年大規(guī)模的生物原研藥專利相繼到 期，給生物類似物研發(fā)帶來了巨大的市場機(jī)遇。2020 年隨著赫賽汀、阿瓦 斯汀、美羅華等重磅產(chǎn)品的專利保護(hù)到期，國內(nèi)外藥企紛紛布局相關(guān)藥物 的研發(fā)。2006 年，仿制藥和生物類似物領(lǐng)域的巨頭山德士公司研發(fā)的重組人生 長激素 Omnitrope 通過歐盟藥品評審委員會批準(zhǔn)上市，成為國外第一款上 市的生物類似物，拉開了全球生物類似物研發(fā)的序幕。截至 2019 年 8 月， 歐盟共有61種經(jīng)過批準(zhǔn)的生物類似物。山德士公司研發(fā)的非格司亭Zarxio 藥物，是安進(jìn)重

8、磅藥物 Neupogen 的生物類似物。非格司亭于 2015 年 3 月 6 日獲 FDA 批準(zhǔn)，成為美國第一款生物類似物。截至 2019 年 8 月，美國共 有 23 種經(jīng)過批準(zhǔn)的生物類似物。單抗類生物類似物作為全球研發(fā)的主要產(chǎn)品類別，主要用于治療自身 免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等）或癌癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球至少有 20 種 阿達(dá)木單抗、25 種貝伐珠單抗、3 種利妥昔單抗和 20 種曲妥珠單抗生物 類似物正處于臨床前或臨床研究階段。全球生物類似物市場處于快速發(fā)展中，據(jù) Frost&Sullivan 統(tǒng)計(jì)，2018 年全球生物類似物市場規(guī)模達(dá)到 72 億美元，2014-2018 年復(fù)合增長率為

9、44.2%。預(yù)計(jì) 2018-2023 年復(fù)合增長率為 40.6%，2023 年的全球生物類似 物市場規(guī)模有望達(dá)到 397 億美元。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國生物類似物在 2018 年市 場規(guī)模為 16 億元，2014-2018 年復(fù)合增長率約為 19.0%。隨著我國支付體 系的不斷完善以及在研單抗類似物的陸續(xù)上市，我國生物類似物市場將進(jìn) 入蓬勃發(fā)展時期，預(yù)計(jì) 2018-2023 年復(fù)合增長率為 74.2%，2023 年我國生 物類似物市場規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)到 259 億元。2.3.我國已上市 8 款生物類似物，集中于熱門靶點(diǎn)的研發(fā)2019 年 2 月，復(fù)宏漢霖研發(fā)的利妥昔單抗注射液漢利康獲 NMPA 批準(zhǔn) 上市，成

10、為首個國產(chǎn)生物類似物。2019 年，我國生物類似物迎來了突破性 的進(jìn)展，4 款生物類似物相繼獲批上市，包括漢利康（利妥昔單抗）、安 可達(dá)（貝伐珠單抗）、安健寧（阿達(dá)木單抗）、格樂立（阿達(dá)木單抗）。 截至 2020 年 9 月 30 日，國內(nèi)共有 8 個生物類似物獲批上市，其中 2020 年獲批上市的有達(dá)伯華（利妥昔單抗）、蘇立信（阿達(dá)木單抗）、漢曲優(yōu) （曲妥珠單抗）、達(dá)攸同（貝伐珠單抗）。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)約 180 家藥企已布局生物類似物的產(chǎn)品研發(fā)，共涉 及約 400 款藥物。國內(nèi)在研的生物類似物大多集中在 CD20、VEGF、TNF、 HER2、EGFR 等熱門靶點(diǎn)，其中 CD20、VEGF

11、、TNF、HER2 靶點(diǎn)的生物類似 物已獲批上市。2.3.1.CD20 靶點(diǎn)：利妥昔單抗利妥昔單抗特異性靶向細(xì)胞表面分子 CD20，CD20 主要由正常 B 細(xì)胞 和 95以上的 B 細(xì)胞白血病和淋巴瘤表達(dá)。利妥昔單抗通過介導(dǎo)抗體依賴 性細(xì)胞毒性（ADCC）及補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用（CDC）等途徑，促進(jìn)細(xì)胞 凋亡并增強(qiáng)免疫應(yīng)答反應(yīng)。利妥昔單抗原研藥為美羅華，主要適應(yīng)癥為非霍奇金淋巴瘤、慢性淋 巴細(xì)胞白血病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。美羅華是羅氏子公司基因泰克首款治 療癌癥的單克隆抗體，于 2000 年在我國獲批上市，全球銷售額排名居前。 美羅華專利分別于 2018 及 2013 年在美國及歐洲地區(qū)到期，

12、已于 2018 年 在我國到期。2019 年 2 月，利妥昔單抗生物類似物漢利康獲批上市，成為我國首款 單抗生物類似物。漢利康目前獲批適應(yīng)癥為非霍奇金淋巴瘤、濾泡性淋巴 瘤、未經(jīng)治療或復(fù)發(fā)性/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病。2020 年 10 月，信達(dá) 生物達(dá)伯華獲批上市，成為繼漢利康以來第二個國產(chǎn)上市的利妥昔單抗類 似物。此外，我國已有多款 CD20 單抗類似物進(jìn)入臨床期階段，包括有 華蘭生物、百濟(jì)神州、正大天晴等知名企業(yè)。CD20 單抗類似物賽道競爭非 常激烈。漢利康 2019 年的銷售總額約 1.9 億元，為復(fù)宏漢霖貢獻(xiàn)約 7900 萬元 銷售收入，占其 2019 年?duì)I業(yè)收入的 86.91%。

13、根據(jù) IQVIA CHPA 最新數(shù)據(jù)， 2019 年美羅華及漢利康的國內(nèi)銷售總額約 25.1 億元。隨著漢利康市場推 廣的不斷加深，產(chǎn)能以及銷售規(guī)模將穩(wěn)步增長。同時，規(guī)模效應(yīng)有望帶來 凈利潤的提升，從而進(jìn)一步提升漢利康的市場競爭力。2.3.2.TNF靶點(diǎn)：阿達(dá)木單抗阿達(dá)木單抗特異性靶向體內(nèi)腫瘤壞死因子（TNF-）。阿達(dá)木單抗作 為重組全人源化單克隆抗體，主要用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、強(qiáng)直 性脊柱炎及斑塊狀銀屑病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一類自身免疫性疾病，其發(fā) 病機(jī)理主要是由于關(guān)節(jié)滑液 TNF-的含量較高，容易刺激滑膜成纖維細(xì)胞 增生，產(chǎn)生相關(guān)的自身抗體導(dǎo)致自身免疫。阿達(dá)木單抗可通過與 TNF-

14、結(jié) 合并抑制其生理活性。阿達(dá)木單抗原研藥為艾伯維于 2002 年獲批的全人源抗體修美樂，目 前已成為重磅藥品，連續(xù)七年獲得全球銷售量榜首。修美樂專利將分別于 2023 及 2018 在美國及歐洲地區(qū)到期，阿達(dá)木單抗類似物的上市對修美樂 的銷售額有一定的影響。截至 2020 年 9 月份，已有多個公司布局阿達(dá)木單抗類似物的開發(fā)。 目前中國市場上市的阿達(dá)木單抗主要包括三款藥物：原研藥修美樂、海正 藥業(yè)及百奧泰的阿達(dá)木單抗類似物。兩款類似物均于 2019 年底獲批上市。 我國約有十款藥物處于臨床期階段，還有多款藥物處于不同的臨床階段， 阿達(dá)木單抗類似物競爭賽道比較激烈。據(jù) Frost&Sulliva

15、n 預(yù)測，2023 年我國阿達(dá)木單抗生物類似物的市場 規(guī)模將達(dá)到 47 億元，隨著國內(nèi)阿達(dá)木單抗類似物產(chǎn)品的陸續(xù)上市，我國 老齡化情況日益嚴(yán)峻，未來國內(nèi)阿達(dá)木單抗類似物的市場規(guī)模將逐步擴(kuò)大。2.3.3.VEGF 靶點(diǎn)：貝伐珠單抗貝伐珠單抗可特異性靶向血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），已批準(zhǔn)用于治 療大腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌等疾病。血管內(nèi)皮生長因子對于 腫瘤相關(guān)的血管生成至關(guān)重要，此外，VEGF 還可以抑制 T 細(xì)胞發(fā)育和樹突 狀細(xì)胞分化，從而導(dǎo)致癌癥患者的腫瘤相關(guān)免疫抑制。貝伐珠單抗療法可 增加癌癥患者的 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞亞群，增強(qiáng)患者樹突狀細(xì)胞，進(jìn)而激活 T 細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)較為廣譜性的

16、腫瘤抑制作用。2019年，貝伐珠原研藥羅氏安維汀的全球銷售額達(dá)70.73億瑞士法郎。 安維汀在我國獲批的適應(yīng)癥包括成人復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）、結(jié)直腸癌、細(xì)胞癌三個適應(yīng)癥。貝伐珠單抗在 2017 年及 2019 年被納入國家醫(yī) 保支付目錄，價(jià)格大幅下降。 安維汀國內(nèi)外的專利權(quán)均已到期，其中美國和歐洲的專利已分別于 2019 年及 2018 年到期，在中國已于 2018 年到期。我國齊魯制藥及信達(dá)生 物研發(fā)的貝伐珠單抗類似物已分別于 2019 年 12 月及 2020 年 6 月上市。 恒瑞醫(yī)藥、綠葉制藥、貝達(dá)藥業(yè)及百奧泰研發(fā)的貝伐珠生物類似物已提交 上市申請，目前在審評審批中。截至 202

17、0 年 9 月，已有 10 款類似物處于 臨床期階段。據(jù) Frost&Sullivan 預(yù)測，2023 年我國貝伐珠單抗生物類似物的市場 規(guī)模將達(dá)到 64 億元，隨著貝伐珠單抗進(jìn)入醫(yī)保目錄及更多的單抗類似物 獲批上市，貝伐珠單抗的市場規(guī)模將進(jìn)一步增加。2.3.4.HER2 靶點(diǎn)：曲妥珠單抗赫賽汀是靶向人類表皮生長因子受體 2（HER2）的人源化單克隆抗體， 被廣泛應(yīng)用于過表達(dá) HER2 乳腺癌的治療。曲妥珠單抗于 1998 年首次獲批， 第二代單克隆抗體帕妥珠單抗在 2012 年被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌及 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。曲妥珠單抗主要通過抑制細(xì)胞表面 HER2 受體 介導(dǎo)的信

18、號轉(zhuǎn)導(dǎo)來發(fā)揮功能，并通過其他多種機(jī)制調(diào)節(jié)腫瘤免疫力。曲妥 珠單抗可招募天然免疫殺傷細(xì)胞，例如自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）和巨噬細(xì) 胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，介導(dǎo)抗體依性細(xì)胞毒性（ADCC），實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷作用。國內(nèi) HER2 單克隆抗體原研藥/新藥包括羅氏曲妥珠單抗赫賽汀、羅氏 帕妥珠單抗帕捷特及三生國健的賽普汀。曲妥珠單抗原研藥赫賽汀在國內(nèi) 的適應(yīng)癥為 Her2 陽性乳腺癌及胃癌，其在歐洲和美國的專利分別于 2014 年及 2019 年到期，在國內(nèi)專利已于 2018 年到期。國內(nèi)第一款曲妥珠單抗 類似物復(fù)宏漢霖漢曲優(yōu)于 2020 年 8 月獲批，并于 7 月份在歐盟獲批上市， 成為我國首款在歐盟獲批上市

19、的單抗生物類似物。賽普汀是我國首個自主 研發(fā)的 HER2 靶點(diǎn)新藥，于 2020 年 6 月份獲批。目前國內(nèi)進(jìn)入臨床期階段的 HER2 靶點(diǎn)曲妥珠單抗生物類似物大約有 10 款藥物。隨著單抗類似物的陸續(xù)獲批，未來曲妥珠單抗領(lǐng)域的競爭 將比較激烈。2.4.國內(nèi)生物類似物相關(guān)政策頻出，為行業(yè)提供宏觀支持隨著全球人口老齡化趨勢不斷增大，藥物治療的需求逐漸加深，醫(yī)保 支付面臨挑戰(zhàn)。為了緩解醫(yī)保支付壓力，各國積極鼓勵仿制藥研發(fā)。2005 年，歐洲藥品管理局 CHMP（人用藥物委員會）率先發(fā)布了生物類似物指 導(dǎo)原則，成為第一部生物類似物指導(dǎo)文件。自從該文件生效以來，許多 其他地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)也紛紛制定并發(fā)布了

20、當(dāng)?shù)厣镱愃莆镏改?，指南大多?世衛(wèi)組織以及 EMA 和 FDA 制定的現(xiàn)有文件為基礎(chǔ)制定。我國藥品監(jiān)管部門于 2015 年 2 月制訂并發(fā)布了生物類似物研發(fā)與 評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）。這一指導(dǎo)原則為生物類似物的研發(fā)和評價(jià) 管理工作指明了方向，更好地鼓勵開發(fā)高水平高質(zhì)量的生物類似物，促進(jìn) 我國類似物研發(fā)進(jìn)程。近年來，國內(nèi)多項(xiàng)生物類似物相關(guān)政策措施相繼出 臺，我國生物類似物市場的發(fā)展將受益于此類政策。生物類似物的相似性評價(jià)及適應(yīng)癥外推政策要求是業(yè)界重點(diǎn)關(guān)注的 內(nèi)容。對比我國及美國、歐盟的相關(guān)政策，生物類似物的相似性評價(jià)大體 均集中在對藥學(xué)研究及藥物質(zhì)量相似性、非臨床及臨床相似性等方面。生物類似物適應(yīng)癥外推的條件，不同國家的基本原則基本一致。由于 生物類似物與原研藥不可能完全相同，適應(yīng)癥外推需要綜合考慮藥物在不 同適應(yīng)癥中的作用機(jī)制、不同人群中的 PK/PD、免疫原性及毒性等差異。關(guān)于藥物的可互換性，我國尚未提出相關(guān)的概念，目前只有美國確定 了可互換生物類似物概念及其附加科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)與臨床數(shù)據(jù)要求，但尚無可互 換生物類似物獲批。而歐盟由醫(yī)生通過對生物類似物的了解并結(jié)合患者情 況決定是否用生物類似物進(jìn)行替換。2.5.生物類似物低價(jià)惠及患者，加速市場空間釋放生物類似物的上市，有望打破生物原研藥的市場壟斷，通過有效的市 場競爭，生物