2022年疫苗行業(yè)發(fā)展前景分析VIP

1、2022年疫苗行業(yè)發(fā)展前景分析1. 中國疫苗行業(yè)正處于快速成長期中國疫苗市場增速略高于全球市場。根據(jù)灼識咨詢，全球疫苗市場規(guī)模從 2014 年的 341 億美元增長到 2019 年的 529 億美元，年復(fù)合增長率為 9.1%。中國疫苗市場規(guī)模從 2014 年 的 233 億元增長到 2019 年的 425 億元，年復(fù)合增長率達(dá) 12.77%。截止 2020 年，中國累計(jì) 批準(zhǔn) 55 個疫苗品種，具有疫苗批簽發(fā)記錄的企業(yè)有 42 家，其中中國本土企業(yè) 38 家，國 外企業(yè) 4 家。中國國產(chǎn)創(chuàng)新自研疫苗陸續(xù)獲批上市。2012 年以前中國疫苗產(chǎn)品主要有兩類，一是自主研 發(fā)的傳統(tǒng)技術(shù)路線的疫苗，包括卡

2、介苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、甲流疫苗等；另一種是從國外 引入新技術(shù)，包括 1989 年向默沙東引進(jìn)的乙肝重組蛋白疫苗技術(shù)。目前中國的一類苗基 本可以自研自產(chǎn)滿足需求，且行業(yè)完成了從國外引進(jìn)技術(shù)和品種的階段。隨著新冠疫苗的 研發(fā)帶動第三代疫苗技術(shù)的發(fā)展，中國疫苗行業(yè)正處于國產(chǎn)仿創(chuàng)品種快速放量階段的開端， 進(jìn)入新一輪快速發(fā)展時期。中國疫苗技術(shù)取得一定的進(jìn)步，創(chuàng)新疫苗迎來收獲期。疫苗技術(shù)路徑歷經(jīng)了三代：滅活/ 減毒技術(shù)、重組蛋白技術(shù)和腺病毒載體/核酸技術(shù)。目前疫苗技術(shù)正處于二代疫苗向三代疫 苗邁進(jìn)的節(jié)點(diǎn)。第一代和第二代技術(shù)主要是在體外生產(chǎn)病原體，第三代技術(shù)主要是在體內(nèi)產(chǎn)生病原體。在滅活/減毒技術(shù)方面，中國

3、已經(jīng)掌握且熟練應(yīng)用疫苗的研發(fā)、生產(chǎn)到運(yùn)輸?shù)雀鱾€環(huán)節(jié)。在 第三代腺病毒載體疫苗方面，康希諾憑借自建的腺病毒載體平臺和陳薇院士成功研發(fā)埃博 拉病毒疫苗和新冠病毒疫苗。在核酸疫苗方面，已有一批從海外歸來的學(xué)者自主創(chuàng)業(yè)研發(fā)， 包括 mRNA 疫苗研發(fā)的艾博生物、斯微生物和 DNA 疫苗研發(fā)的艾棣維欣。中國疫苗企業(yè)未來將持續(xù)研發(fā)創(chuàng)新和布局新技術(shù)平臺。新冠疫苗為中國疫苗行業(yè)帶來新的 發(fā)展機(jī)會，一方面新冠疫情促使國家和民眾重視傳染病的預(yù)防，疫苗行業(yè)整體的滲透率有 望提升；另一方面隨著中國新冠疫苗獲得世界衛(wèi)生組織緊急使用授權(quán)，中國疫苗在國際上 初展頭角，打破了歐美企業(yè)在疫苗市場的主導(dǎo)地位。但是中國疫苗與發(fā)達(dá)國

4、家仍有一定的 差距：1）上市品種，國外廣泛使用的品種在中國仍處于研發(fā)階段；2）核心技術(shù)平臺，國 外已經(jīng)成功研發(fā)并上市 mRNA 疫苗，中國仍處于臨床試驗(yàn)階段；3）關(guān)鍵原材料還未完全 突破。因此我們認(rèn)為新冠疫苗后時期，疫苗企業(yè)需要持續(xù)投入研發(fā)，注重開發(fā)新技術(shù)，布 局新的疫苗品種。多聯(lián)多價疫苗為創(chuàng)新研發(fā)的趨勢。全球疫苗銷售量前 10 的產(chǎn)品中我們發(fā)現(xiàn)以多聯(lián)多價疫 苗為主，例如 13 價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗、HPV 疫苗、五聯(lián)苗、麻腮風(fēng)-水痘疫苗等，每 年銷售額均突破 10 億美元。而中國主要是以單苗為主，從已上市的疫苗產(chǎn)品來看，截至 2021 年底有 175 個單苗產(chǎn)品，122 個多聯(lián)多價疫苗但主

5、要是進(jìn)口廠商。未來我們認(rèn)為多聯(lián) 多價疫苗將是主流重磅疫苗品種的搖籃多聯(lián)多價苗可以減少接種的次數(shù)，提高接種效率，并且政策鼓勵多聯(lián)多價疫苗的研發(fā)與生產(chǎn)。布局新技術(shù)平臺。目前中國已經(jīng)形成較為完善的技術(shù)研發(fā)體系：1）在技術(shù)平臺方面，中 國的病毒性滅活疫苗進(jìn)入第一梯隊(duì)，處于國際領(lǐng)先的地位；2）在生產(chǎn)工藝方面，中國擁 有基本完備的基因工程蛋白疫苗表達(dá)體系、突破了細(xì)菌多糖蛋白結(jié)合疫苗工藝；3）在疫 苗品種方面，中國聯(lián)合疫苗研發(fā)技術(shù)基本成熟，治療性乙肝疫苗研究處于領(lǐng)先地位。然而 在新的關(guān)鍵技術(shù)中國處于落后狀態(tài)：核酸疫苗技術(shù)還未完成產(chǎn)業(yè)化落地、佐劑相對單一、 反向疫苗學(xué)技術(shù)和抗原篩選技術(shù)還未形成等，中國疫苗企業(yè)

6、未來需要重點(diǎn)布局新型疫苗技 術(shù)平臺，掌握關(guān)鍵技術(shù)，推進(jìn)疫苗品種推陳出新。2. HPV 疫苗仍是供不應(yīng)求，預(yù)計(jì)國產(chǎn)九價 HPV 疫苗最快 2025 年上市HPV 病毒是一類無包膜、嗜黏膜和皮膚上皮的雙鏈 DNA 病毒，其中包括 6 種早期調(diào)節(jié)蛋 白和 2 種晚結(jié)構(gòu)蛋白 L1 和 L2，L1 衣殼蛋白是 HPV 衣殼蛋白的主要組成部分，占病毒衣殼 蛋白的 80%-90%。HPV L1 蛋白可以在體外原核和真核系統(tǒng)中高效的表達(dá)，體外表達(dá)的 HPV L1 可自己組裝成類病毒顆粒（VLP），具有較強(qiáng)的免疫原性，可誘導(dǎo)人體產(chǎn)生高滴度的中和 抗體，目前 HPV 疫苗都是基于 HPV VLPs 研制而來。婦女

7、從感染 HPV 病毒到宮頸癌的發(fā)生， 通常需要 10 年，正常人群 HPV 感染率約 10%-40%，免疫功能正常的婦女在 HPV 感染 2 年 內(nèi)能自行緩解或消除，僅有少部分人持續(xù)感染 HPV 發(fā)展成宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變。目前已發(fā) 現(xiàn) 170 多種 HPV 型別，約 40 種可感染女性生殖道，其中至少 15 種高危型別與宮頸癌有 關(guān)，其中 HPV 16、18 型占全部患者的 60-70%。HPV 疫苗上市超過 15 年，安全性有效性已初步驗(yàn)證。目前宮頸癌的預(yù)防主要是通過接種 疫苗降低發(fā)病率，定期進(jìn)行 HPV 檢測及早發(fā)現(xiàn)及早干預(yù)。目前研制的 HPV 疫苗為類病毒 蛋白顆粒疫苗，在結(jié)構(gòu)上與天然的

8、病毒衣殼高度相似，具有良好的免疫原性，并且由于疫 苗是基因工程重組，不含有病毒的基因組，充分保證疫苗的安全性。目前已經(jīng)有 5 款 HPV 疫苗獲批上市，包括 2006 年上市的默沙東 4 價 HPV 疫苗、2009 年上市的 GSK 2 價 HPV 疫苗、2014 年上市的默沙東 9 價 HPV 疫苗、2019 年上市的萬泰生物 2 價 HPV 疫苗和 2022 年上市的沃森生物 2 價 HPV 疫苗。從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)上看，HPV 疫苗安全有效，默沙東 4 價 HPV 疫苗對 HPV 持續(xù)感染、宮頸病變 CIN2/3 和宮頸原位癌的保護(hù)率為 100%，沒有出 現(xiàn)不良反應(yīng)事件。從中和抗體滴度數(shù)據(jù)上

9、看，9-15 歲的女性接種 3 劑量的 HPV 疫苗后， 九價、四價和二價 HPV 疫苗的抗體滴度分別能夠至少持續(xù) 5.0、9.9 和 10 年。廣泛接種 HPV 疫苗可以降低宮頸癌流行率。HPV 疫苗從上市到現(xiàn)在已經(jīng)超過 15 年，從實(shí) 際 HPV 疫苗接種情況看，高接種率的國家 HPV16、18 型感染已減少，HPV 相關(guān)的疾病例 如尖銳濕疣、子宮頸細(xì)胞的異型增生和子宮頸癌等有所減少。海外歐美發(fā)達(dá)國家 HPV 疫苗 的接種率提高后 HPV 流行率顯著下降，以澳大利亞為例，2007 年開始澳大利亞聯(lián)邦政府 開始為 12-13 歲的女孩免費(fèi)提供 HPV 疫苗，2013 年接種人群擴(kuò)展到男性，2

10、016 年約 78.6% 的15歲女孩和72.9%的15歲男孩完成HPV疫苗的接種，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2005-2015年期間，18-24 歲婦女 HPV 流行率從 22.7%下降到 1.1%。2.1. HPV 疫苗供不應(yīng)求，中國滲透率較低，短期存量市場需求仍在HPV 疫苗為全球第二大銷售額的疫苗。2020 年默沙東的四價和九價 HPV 疫苗合計(jì)銷售額 約為 39.38 億美元，GSK 的二價 HPV 疫苗的銷售額為 1.8 億美元。HPV 疫苗全球市場規(guī)模 或進(jìn)一步擴(kuò)大，WHO 在世界衛(wèi)生大會上通過加速消除作為公共衛(wèi)生問題的宮頸癌全球 戰(zhàn)略，其中 2030 年各國需要實(shí)現(xiàn) 90%的女孩在 15 歲之前

11、完成 HPV 疫苗全流程接種，根 據(jù)前瞻產(chǎn)業(yè)研究院數(shù)據(jù)，未來預(yù)計(jì) 2026 年全球 HPV 疫苗市場規(guī)模超過 62 億美元，復(fù)合增速約為 8%。HPV 疫苗生產(chǎn)商較少，目前默沙東占主導(dǎo)地位。在中國市場，萬泰生物逐步搶占 GSK 二 價的市場份額，根據(jù)中檢院批簽發(fā)數(shù)據(jù)，九價 HPV 疫苗占比 36.59%，四價 HPV 疫苗占比 43.96%，萬泰生物的 HPV 二價疫苗占比 16.66%，GSK 的 HPV 二價疫苗占比 2.8%。根據(jù)前 瞻產(chǎn)業(yè)研究院數(shù)據(jù)，從 HPV 疫苗產(chǎn)品結(jié)構(gòu)上看，九價 HPV 疫苗占比逐漸提升，2020 年占 比約 56.36%。HPV 疫苗供不應(yīng)求，主要是由于擴(kuò)產(chǎn)難度

12、大、成本較高。目前全球 194 個國家中已有超過 130 個國家引入了 HPV 疫苗，其中 96 個國家已將該疫苗納入國家計(jì)劃免疫。2018 年全球 HPV 計(jì)劃免疫供應(yīng)能力僅 3000 萬劑，大約是總需求量的三分之一。目前 HPV 疫苗主要技 術(shù)路線為默沙東的酵母系統(tǒng)，GSK 的桿狀病毒昆蟲細(xì)胞系統(tǒng)和大腸桿菌原核表達(dá)類顆粒系 統(tǒng)平臺。傳統(tǒng)的酵母和昆蟲細(xì)胞產(chǎn)率較低，分別為 10%和 30%左右，并且酵母系統(tǒng)由于克 隆基因的表達(dá)量低，發(fā)酵時間長至數(shù)月，生產(chǎn)難度較大，擴(kuò)產(chǎn)周期較長。雖然大腸桿菌的 產(chǎn)率較大可達(dá) 60%，但目前僅有二代 HPV 疫苗可通過大腸桿菌平臺實(shí)現(xiàn)較大規(guī)模的生產(chǎn)， 4 價和 9

13、 價 HPV 疫苗產(chǎn)能仍不足。中國 HPV 疫苗接種滲透率較低，存量市場仍未被滿足。根據(jù)中檢院，截止 2020 年底中國 累計(jì)批簽發(fā)量約 2732.28 萬支，按照每人接種 3 針測算，約 910.76 萬人份已完成全程接種， 而目前中國 9-46 歲的女性約 3.16 億人，滲透率約為 2.89%。2019 年海外發(fā)達(dá)國家美國、 英國、澳大利亞等 HPV 疫苗的接種率為 60-80%，中國 HPV 疫苗滲透率整體偏低。國產(chǎn) HPV 疫苗目前僅有萬泰生物和沃森生物的二價疫苗二家，產(chǎn)能共計(jì)為 6000w 支/年，滿足 2000-3000w 人/年的需求，而進(jìn)口的默沙東和 GSK 的供給量有限，目

14、前存量 3 億人的市場 短期 3-5 年內(nèi)還未能被滿足。在增量市場方面，每年預(yù)計(jì)新增約 518 萬人，按照每人接種 2 針測算，滲透率若為 100%，每年新增 HPV 疫苗需求最多約 1035 萬支。中國各省正在推進(jìn)女性免費(fèi)接種二價 HPV 疫苗，HPV 疫苗滲透率提升或加速。國家衛(wèi)建 委鼓勵有條件的各地政府可以逐步開展 HPV 疫苗免費(fèi)接種試點(diǎn)，2020 年 8 月內(nèi)蒙古鄂爾 多斯針對 13-18 歲的女性免費(fèi)提供 GSK 的二價 HPV 疫苗接種，截止 2022 年累計(jì)共有 11個市、2 個省的政府出臺 HPV 疫苗免費(fèi)接種的政策，主要針對 14 歲以下的女性，其中四 川成都可以任選國內(nèi)二

15、價和四價疫苗，財政資金給予 600 元/人的補(bǔ)助，其余省、市均是 免費(fèi)提供國產(chǎn) HPV 二價疫苗。2.2. HPV 疫苗在研產(chǎn)品較多，中國臨床終點(diǎn)是 PI12 和 CIN2 +HPV 疫苗研發(fā)難度較高：周期長、成本較高。由于 HPV 疫苗臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)需要抓取到 癌前病變的數(shù)據(jù)，評估疫苗有效性的時間較長，從已上市的 HPV 疫苗研發(fā)時間看，從 1 期臨床上市到上市一般需要 10 年的時間。從研發(fā)成本上看，默沙東 4 價和 9 價臨床試驗(yàn) 1-3 期的研發(fā)成本在 10.5-12.1 億美金。多價 HPV 疫苗研發(fā)難度更高，制造過程較為復(fù)雜， 需要驗(yàn)證不同基因型的 HPV 均可以表達(dá)，驗(yàn)證周期更長

16、。截至 2021 年底，中國共有 16 個 HPV 疫苗產(chǎn)品正在研發(fā)，其中 7 個產(chǎn)品正在臨床 3 期，進(jìn)展最快的是博唯生物和萬泰生物的 9 價 HPV 疫苗均完成臨床試驗(yàn)的入組。從價次上看， 中國國藥集團(tuán)正在研發(fā)的 11 價 HPV 疫苗正處于臨床 2 期，神州細(xì)胞正在研發(fā)的 14 價 HPV 疫苗正處于臨床 2 期。WHO 認(rèn)可 HPV12 個月持續(xù)感染和 6 個月持續(xù)感染作為新 HPV疫苗的臨床終點(diǎn)，加快 HPV 疫苗上市。WHO 生物標(biāo)準(zhǔn)化專家委員會在 2006 年通過確保重組人乳頭瘤病毒樣病毒顆 粒疫苗質(zhì)量，安全性和有效性的指南將第二代 HPV 疫苗（包括新增的 HPV 型別）可以

17、采用 12 個月持續(xù)感染（PI12）作為替代終點(diǎn)，2015 年 WHO 進(jìn)一步通過將 6 個月持續(xù)感 染作為第二代 HPV 疫苗的替代終點(diǎn)，目前中國的 HPV 疫苗臨床試驗(yàn)終點(diǎn)主要是 2 級及以 上中、重度組織病理學(xué)病變（CIN2+）和 12 個月持續(xù)感染 HPV 病毒（PI12）。從臨床試驗(yàn) 成本上看，終點(diǎn)設(shè)為 CIN2+的時間約 72 個月，設(shè)為 PI12 的時間約 44-50 個月。與 6 個月 持續(xù)感染 HPV 病毒為臨床試驗(yàn)（PI6）終點(diǎn)比較，CIN2+的成本是 PI6 的 2.7 倍，PI12 的成 本是 PI6 的 2 倍。2.3. HPV 疫苗未來市場：滲透率低的國家，競爭點(diǎn)為

18、低成本、產(chǎn)能大和廣譜HPV 疫苗在發(fā)展中國家接種率較低。由于 HPV 疫苗產(chǎn)能受限，目前僅有歐美發(fā)達(dá)國家和 丹、盧旺達(dá)、巴拿馬等部分國家和地區(qū)接種率較高。HPV 感染和宮頸癌高發(fā)地區(qū)主要分布 于非洲、拉美的發(fā)展中國家和經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，這些地區(qū) HPV 疫苗接種率較低，即使是 5 美元/劑的價格也無法負(fù)擔(dān)。HPV 疫苗未來的接種人群逐步延申至男性。HPV 病毒與宮頸癌、外陰癌、肛門癌、口咽癌 和陰莖癌發(fā)病相關(guān)，男性也可接種 HPV 疫苗預(yù)防癌癥。海外發(fā)達(dá)國家 HPV 疫苗接種人群已經(jīng)包括男性，其中 2012 年澳洲開始免費(fèi)為 12-13 歲男性提供 HPV 接種，2014 年美國批 準(zhǔn) 9-15

19、 歲男性接種九價 HPV 疫苗。在中國，目前默沙東正在開展兩個關(guān)于男性接種 9 價 HPV 疫苗的三期臨床，包括評估 9-19 歲男性接種 9 價 HPV 疫苗的免疫原性和安全性和 20-45 歲接種 9 價 HPV 疫苗的保護(hù)率、免疫原性和安全性。未來 HPV 疫苗的競爭主要圍繞著成本、產(chǎn)能和價數(shù)。目前 HPV 疫苗存在的問題包括成本 較高、產(chǎn)能較小，過去接種 3 針 HPV 疫苗成本需求 300 美元。隨著萬泰生物的二價 HPV 疫苗獲批上市，大腸桿菌平臺降低成本提高產(chǎn)能，局限在于價次較低。目前 HPV 疫苗多款 疫苗在研，未來競爭相對比較激烈，主要供應(yīng)的是發(fā)展中國家，產(chǎn)能大、成本較低、先

20、獲 批上市的高價數(shù)的產(chǎn)品有優(yōu)勢。從 HPV 疫苗研發(fā)方向上廣譜或?yàn)橼厔?，目?HPV 4 價 HPV 疫苗對宮頸癌的保護(hù)率約 70%，9 價 HPV 疫苗對宮頸癌的保護(hù)率約 90%，仍有 10%的其他 HPV 分型無法保護(hù)，各公司正在進(jìn)行 HPV 廣譜疫苗的研發(fā)，路線包括以 HPV L2 為候選抗 原的多肽疫苗和蛋白疫苗、設(shè)計(jì)能夠針對多種型別 HPV 同事產(chǎn)生免疫保護(hù)效果的雜合病毒 樣顆粒等。3. 萬泰生物：國產(chǎn)首個 HPV 疫苗，原核生物表達(dá)平臺夯實(shí)疫苗研發(fā)基礎(chǔ)萬泰生物坐擁 HPV 疫苗先發(fā)優(yōu)勢。公司二價 HPV 疫苗研發(fā)的項(xiàng)目從 2003 年啟動，2019 年 12 月 30 日獲批上市，

21、經(jīng)歷 17 年的研發(fā)，投入約 8 億元。萬泰生物的二價 HPV 疫苗為 中國首個國產(chǎn)的 HPV 疫苗，采用的是大腸桿菌的表達(dá)平臺，降低成本，售價在單只 329 元。再者公司的二價 HPV 疫苗針對 9-14 歲人群只需接種 2 針即可完成全程免疫，接種數(shù) 量少于競爭對手 GSK。目前中國 HPV 疫苗供不應(yīng)求，及早接種及早保護(hù)，萬泰生物首個國 產(chǎn)苗上市搶占先發(fā)優(yōu)勢，快速放量，2021 年銷售量超過 1000 萬支，同比增長。公司的 9 價 HPV 疫苗正在 3 期臨床，已經(jīng)完成入組正在等待隨訪數(shù)據(jù)，或?yàn)橹袊谝患疑a(chǎn) 9 價 HPV 疫苗公司。HPV 疫苗的銷售與產(chǎn)能相關(guān)，公司持續(xù)擴(kuò)充產(chǎn)能：二

22、價產(chǎn)能為 3000 萬支/年，九價疫苗 的設(shè)計(jì)產(chǎn)能增加至 6000 萬支/年。2021 年上半年增加注射器規(guī)格和西林瓶放大批次后， 目前公司二價 HPV 疫苗已經(jīng)達(dá)到設(shè)計(jì)產(chǎn)能 3000 萬支/年。在九價 HPV 疫苗產(chǎn)能方面，現(xiàn) 有的設(shè)計(jì)產(chǎn)能為 2000 萬支/年，非公開發(fā)行募集資金投資項(xiàng)目中九價宮頸癌疫苗二期擴(kuò)產(chǎn) 建設(shè)項(xiàng)目，九價 HPV 疫苗的設(shè)計(jì)產(chǎn)能可增加至 6000 萬支/年。原核生物表達(dá)平臺為公司疫苗研發(fā)的核心競爭力。公司大腸桿菌的表達(dá)平臺突破了原核表 達(dá)蛋白顆粒組裝的關(guān)鍵性技術(shù)難點(diǎn)，達(dá)到了生產(chǎn)效率與免疫效果的完美結(jié)合。大腸桿菌等 原核生物表達(dá)平臺與進(jìn)口公司選用的酵母、昆蟲細(xì)胞桿狀病毒真核表達(dá)系統(tǒng)相比，具有生 產(chǎn)成本低、效率高、規(guī)模易于放大、安全性高的特點(diǎn)，并且具備病毒樣顆粒疫苗免疫原性 好，安全性高的特點(diǎn)，降低 HPV 疫苗的生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)量。目前大腸桿菌的原核生物 表達(dá)平臺已經(jīng)證明其通用性，萬泰生物已經(jīng)在這個平臺的基礎(chǔ)上研發(fā)了戊肝疫苗、HPV 二 價疫苗和 HPV 九價疫苗，未來將繼續(xù)將