肝內(nèi)膽汁淤積武漢文檔課件

1、肝內(nèi)膽汁(dnzh)淤積膽管系統(tǒng)的解剖(jipu)膽汁的轉(zhuǎn)運(yùn), 代謝, 排泄過(guò)程IHC 的發(fā)生機(jī)制IHC 的臨床特點(diǎn)IHC 的病因分型IHC 的治療腺苷蛋氨酸的地位第一頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔第二頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔膽小管的組織(zzh)解剖相鄰肝細(xì)胞膜形成由緊密連接, 橋粒組成的連接復(fù)合體, 封閉膽小管周圍的細(xì)胞間隙, 防止膽汁外溢(wi y)Hering canal, 卵圓細(xì)胞, 膽管上皮細(xì)胞相鄰肝細(xì)胞的質(zhì)膜面局部(jb)凹陷而成的微管道, 0.5 1 m肝細(xì)胞膽小管面形成許多微絨毛, 突入管腔基底 (肝竇面)膜頂端 (毛細(xì)膽管面) 膜側(cè)膜第三頁(yè)，共

2、一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管Hering 管第四頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管Hering 管肝細(xì)胞膽汁(dnzh)炎癥, 藥物(yow)酒精, 膽酸激素PSC, PFICBRIC, ICP 囊性纖維化PBC膽石腫瘤PFIC: 家族性進(jìn)展(jnzhn)性肝內(nèi)膽汁淤積; BRIC: 良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積; ICP:妊娠肝內(nèi)膽汁淤積;第五頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔膽紅素的分類(fn li)非結(jié)合膽紅素血紅蛋白形成的游離膽紅素, 間接膽紅素脂溶性, 與白蛋白配位(

3、pi wi)結(jié)合在血循環(huán)中運(yùn)輸結(jié)合膽紅素膽紅素與葡萄糖醛酸基相結(jié)合形成, 直接膽紅素膽紅素葡萄糖醛酸脂, 約占膽紅素總量的 75%膽紅素雙醛糖酸脂, 占正常膽汁的 70%-80%膽紅素單醛糖酸脂, 占 20%-30%蛋白非結(jié)合型膽紅素未飽和白蛋白及葡萄糖醛酸結(jié)合的游離膽紅素 第六頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔膽紅素高效(o xio)液相色譜分析 -組份膽紅素-非結(jié)合膽紅素-組份膽紅素-即單葡萄糖醛酸結(jié)合膽紅素-組份膽紅素-即雙葡萄糖醛酸結(jié)合膽紅素-組份膽紅素結(jié)合型膽紅素和白蛋白以共價(jià)鍵結(jié)合在血液中生成凡登白試驗(yàn)直接反應(yīng)膽蛋白 - 與血清蛋白牢固結(jié)合, 不能被肝細(xì)胞攝取肝炎, 肝硬化

4、, 膽汁淤積隨病情(bngqng)進(jìn)展逐漸增高 8-90%清除率低, 尿結(jié)合膽紅素消失, 血漿中仍可測(cè)出第七頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔血清蛋白配位(pi wi)結(jié)合點(diǎn)Ligand binding sites on Serum AlbuminCarter DC, Advances in Protein Chemistry (45); 1994第八頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔肝細(xì)胞內(nèi)外(niwi)膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)bilirubin第九頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔膽汁(dnzh)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制血竇面胞膜Na+/K+ATP 酶 - 維持膜兩側(cè)電化學(xué)梯度Na+牛磺膽酸鹽

5、復(fù)合轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 (NTCP)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 (OTAP) Na 無(wú)關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(dnbi) - 有機(jī)陰離子, 膽汁酸和膽紅素有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)泵 (OCT 1)Na 相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 - 甘氨酸/?；撬峤Y(jié)合膽汁酸第十頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔膽汁(dnzh)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制毛細(xì)膽管面胞膜多重耐藥蛋白 (MDR) I 大分子疏水 (陽(yáng)離子) 化合物多重耐藥蛋白 (MDR) III分泌磷脂(ln zh)酰膽堿多重耐藥相關(guān)蛋白 (MRP)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 - 膽紅素-葡萄糖醛酸化合物小膽管膽鹽外運(yùn)泵 (BSEP)氯/碳酸氫鹽交換泵 (AE2)囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)(chundo)調(diào)節(jié)蛋白 (CFTR)

6、第十一頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)(zhun yn)機(jī)制肝細(xì)胞內(nèi)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)3-羥類固醇脫氫酶內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜微粒體囊泡胞轉(zhuǎn)遠(yuǎn)端小膽管細(xì)胞陰離子交換泵 (AE2)Na+/H+交換; Na+/HCO3-同向轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸膽 - 肝短路主動(dòng)(zhdng)交換吸收熊去氧膽酸第十二頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)(zhun yn) 代謝非結(jié)合膽紅素在肝血竇處脫蛋白經(jīng) Disse 間隙(jin x)到肝細(xì)胞的微突而被攝取進(jìn)入肝細(xì)胞后, 由胞質(zhì)載體蛋白 Y 和 Z 攜帶運(yùn)到光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的線粒體部分在微粒體內(nèi)經(jīng)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶催化結(jié)合膽紅素經(jīng)高爾基復(fù)合體至毛細(xì)膽管微突bilir

7、ubin第十三頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔先天性膽紅素代謝(dixi)異常慢性非溶血性非結(jié)合(jih)型高膽紅素血癥 UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏/缺陷Gilberts 綜合征 (家族性溶血性黃疸)Crigier-Najjar 綜合征 I 型Crigier-Najjar 綜合征 II 型遺傳性結(jié)合型高膽紅素血癥 結(jié)合膽紅素排泌功能障礙Dubin-Johnson 綜合征 (膜載體, 微絨毛)Rotors 綜合征 (載體蛋白)第十四頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔Gilberts 綜合征Crigier-Najjar 綜合征 I 型Crigier-Najjar 綜合征 II

8、型發(fā)病率7%人群極罕見不常見遺傳因素常染色體兩性遺傳?常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳膽紅素水平*餐后或無(wú)溶血時(shí)207-45, 通常20臨床特點(diǎn)常早年發(fā)病, 常在饑餓后出現(xiàn)嬰幼兒, 青壯年黃疸或核黃疸通常為無(wú)癥狀性黃疸相關(guān)檢查50%患者輕度溶血, BSP 清除率40%無(wú)無(wú)苯巴比妥試驗(yàn)陽(yáng)性陰性陽(yáng)性治療無(wú)需治療首選肝移植苯巴比妥慢性(mn xng)非溶血性非結(jié)合型高膽紅素血癥*mg/dl; 溴磺酞鈉第十五頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔Dubin-Johnson 綜合征Rotors 綜合征發(fā)病率不常見罕見遺傳因素常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳膽紅素水平*2-5, 約60%為結(jié)合型, 雌

9、激素和妊娠時(shí)增高2-5, 約60%為結(jié)合型臨床特點(diǎn)幼年出現(xiàn)無(wú)癥狀黃疸, 偶見肝脾腫大無(wú)癥狀黃疸BSP 清除初始減緩, 90min繼發(fā)性增高顯著減緩, 無(wú)繼發(fā)性增高口服膽囊造影顯影模糊或不顯影一般正常肝臟組織學(xué)小葉中央細(xì)胞褐色素沉著正常治療使用雌激素可加重黃疸無(wú)有效療法遺傳性結(jié)合(jih)型高膽紅素血癥*mg/dl; 溴磺酞鈉; 糞卟啉總量80%第十六頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔排泌功能膽小管內(nèi)膽汁流速減慢甚而停滯臨床生化應(yīng)由膽汁排泄(pixi)的物質(zhì)排出受阻膽鹽, 膽紅素, 膽小管酶等在血液中積聚形態(tài)學(xué)肝細(xì)胞和膽管內(nèi)膽汁積聚膽汁淤積(yj) (Cholestasis) 定義She

10、rlock S, Dooley J. Diseases of the liver and Billary System. 9th Edit,1993第十七頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔肝外膽汁(dnzh)郁積以肝臟外機(jī)械性梗阻為特征的膽汁流動(dòng)障礙肝內(nèi)膽汁郁積參與肝內(nèi)膽汁形成和分泌的單位肝細(xì)胞, 膽小管形態(tài)和功能完整性受到破壞長(zhǎng)期肝外膽汁郁積, 梗阻未能解除膽汁郁積(yj) (IHC) 的分類第十八頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔膽汁(dnzh)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制MRP2MDR3BSEPNTCPOATPCFTR膽酸有機(jī)陰離子磷脂HCO3CI-CIFIC1 磷脂ABCG5/G8膽固醇B

11、e 07-06陰離子交換(jiohun)泵有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)(zhun yn)多肽Na+-?；悄懰猁}復(fù)合轉(zhuǎn)運(yùn)泵小膽管膽鹽外運(yùn)泵囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)泵 (OCT 1)P 型 ATP 酶 (FIC1); 小膽管膽鹽外運(yùn)泵 (BSEP)第十九頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔 肝內(nèi)膽汁(dnzh)淤積 (IHC) 的機(jī)制肝細(xì)胞膜質(zhì)膜脂類改變膜流動(dòng)性降低(jingd)膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)障礙Na+/K+ATP 酶/其他載體抑制細(xì)胞骨架破壞微管, 微絲, 連接系統(tǒng)bilirubin第二十頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔質(zhì)膜流動(dòng)性取決于膜上磷脂(ln zh)/膽固醇之比, 及磷脂(

12、ln zh)動(dòng)態(tài)流動(dòng);磷脂自膜內(nèi)至膜外的流動(dòng)變化取決于磷脂甲基化的程度質(zhì)膜流動(dòng)性( 60%TBA 增高ALP 及-GT 增高肝細(xì)胞損傷ALT 及 AST 均增高AST ALT第二十四頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔肝細(xì)胞損傷(snshng)與毛細(xì)膽管損傷(snshng)多能(du nn)祖細(xì)胞肝細(xì)胞膽小管細(xì)胞(xbo)表面抗原類型不同肝炎病毒免疫反應(yīng)第二十五頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔肝細(xì)胞損傷(snshng)與毛細(xì)膽管損傷(snshng)AST / ALP 5肝細(xì)胞損傷(snshng)為主AST / ALP 2毛細(xì)膽管損傷為主2 AST / ALP 171 mol/L

13、ALT, AST 增高幅度相對(duì)較小ALT, AST 峰值(fn zh)下降時(shí), TBIL持續(xù)上升黃疸程度與癥狀分離無(wú)肝性腦病黃疸達(dá)高峰時(shí), 消化道癥狀緩解黃疸程度與 PT 分離PTA 40%第二十七頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔與重型肝炎(n yn)的鑒別Vit K 依賴性凝血因子生成減少嚴(yán)重消化道癥狀, 導(dǎo)致 Vit K 攝入不足長(zhǎng)期瘀膽, 膽汁向腸內(nèi)排泌障礙引起脂溶性Vit K 吸收不良Vit K 糾正(jizhng)試驗(yàn)予以確認(rèn)注射單劑維生素 K1 10 mg, 24 h后, PTA 上升 30% 以上連續(xù)注射 3 d 后PTA恢復(fù)正常凝血因子 II VII IX 和 X 等

14、在肝細(xì)胞(xbo)內(nèi)合成, 需由維生素K參與, 通過(guò)細(xì)胞(xbo)膜釋放至細(xì)胞(xbo)外故當(dāng) Vit K缺乏時(shí), 將影響依賴維生素K凝血因子的生成第二十八頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔長(zhǎng)期(chngq)淤膽的潛在危害細(xì)胞變性壞死潛在的肝細(xì)胞毒性-肝細(xì)胞凋亡和壞死局部炎癥反應(yīng), 門脈及其周圍纖維化細(xì)胞免疫性損傷調(diào)控 MHC-1 在肝細(xì)胞上的表達(dá)上調(diào)抑制(yzh)肝細(xì)胞再生潛在性腎小管損害作用“黃疸腎”, 不同于肝腎綜合癥MHC-1: 主要組織(zzh)相容性抗原復(fù)合體 I第二十九頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔IHC 的常見病因病毒性肝炎淤膽型急性/慢性淤膽型肝炎 重型肝

15、炎, 肝衰竭藥物性/中毒性肝炎酒精性肝炎/酒精性肝病自身(zshn)免疫性肝炎妊娠期黃疸第三十頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔淤膽型肝炎(n yn)Cholestatic hepatitis以 IHC 為主要表現(xiàn)的病毒性肝炎又稱 “毛細(xì)膽管型肝炎”可發(fā)生于病毒性肝炎的急性期或慢性期發(fā)生率約占病毒性肝炎的 3%病程長(zhǎng), 恢復(fù)慢一般病程 3-4 個(gè)月個(gè)別(gbi)可遷延半年以上第三十一頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔淤膽型肝炎(n yn)急性(jxng)淤膽型HBV 約占 36.5%HAV 的發(fā)生率為 2.7-4.59%HEV的發(fā)生率為 0.19-20% 慢性淤膽型慢性肝炎中發(fā)

16、生率約 32肝硬化中的發(fā)生率約 43HBV 占 80-87, HCV 占 6HBV + HCV 占10.8-15第三十二頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔淤膽型肝炎臨床(ln chun)特點(diǎn)重度黃疸高膽紅素血癥全身消化道癥狀相對(duì)較輕黃疸達(dá)高峰時(shí), 消化道癥狀緩解肝臟輕度(qn d)腫大, 很少其它特征不同于慢性阻塞性黃疸與血清轉(zhuǎn)氨酶增高不成比例無(wú)高活動(dòng)性病變PT 無(wú)明顯延長(zhǎng)重度黃疸, 非重度肝炎第三十三頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔病毒性肝炎(n yn)淤膽型的治療抗炎保肝退黃治療皮質(zhì)激素腺苷蛋氨酸中藥制劑人工肝血液(xuy)凈化第三十四頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢

17、-文檔腺苷蛋氨酸治療急性(jxng)黃疸性肝炎前瞻性, 隨機(jī), 多中心 (25) 對(duì)照(duzho)試驗(yàn)序貫治療思美泰組茵梔黃+丹參靜脈給藥1 g/d 2W30 ml/d 2W例數(shù)124 例113 例1, 2 W療效+ +口服給藥1 g/d 4W30 ml/d 4W例數(shù)74 例74 例4,6 W療效+ +STB, SCB, ALT 平均值及 STB, SCB 正常(zhngchng)或降低 50% 的比率均優(yōu)于對(duì)照組水平第三十五頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔腺苷蛋氨酸治療(zhlio)慢性黃疸性肝炎前瞻性, 隨機(jī)(su j), 開放, 多中心 (28) 對(duì)照試驗(yàn)序貫治療思美泰組茵梔

18、黃+丹參靜脈給藥1 g/d4W30 ml/d 4W例數(shù)131 例141 例1, 2 W 療效+ +口服給藥1 g/d 4W30 ml/d 4W例數(shù)89 例92 例4,6 W 療效+ +STB, SCB 平均值及 STB, SCB 正常或降低 50% 的比率均顯著(xinzh)優(yōu)于對(duì)照組水平第三十六頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔茵梔黃腺苷蛋氨酸治療后血清總膽紅素 (STB), 結(jié)合(jih)膽紅素 (SCB) 均值明顯優(yōu)于對(duì)照組組間比較, P0.01腺苷蛋氨酸治療慢性肝炎(n yn)的退黃療效第三十七頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔，治療期間丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (ALT), 冬氨

19、酸轉(zhuǎn)氨酶 (AST) 降幅均以腺苷蛋氨酸治療組明顯(mngxin)高于對(duì)照組 (組間比較 P0.05, P0.01)腺苷蛋氨酸治療慢性肝炎(n yn)的降酶療效茵梔黃腺苷蛋氨酸第三十八頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔腺苷蛋氨酸治療組治療后血清總膽紅素(STB),結(jié)合膽紅素(SCB)均值明顯優(yōu)于對(duì)照組 (組間比較P0.05)候世榮等1999年5月第17卷第2期，思美泰與苦黃治療黃疸型病毒性肝炎的療效(lioxio)觀察茵梔黃腺苷蛋氨酸第三十九頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔 腺苷蛋氨酸治療(zhlio)組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)降幅均以顯著高于苦黃對(duì)照

20、組 (組間比較 P 1000 U/L, TBil 205 mol/LCORE (+), 抗HBe (+), 抗HEV (+)B超: 肝彌漫性病變(bngbin), 膽汁淤積, 脾稍大PTA 33.3%, 44.3%, 1周后 92.8%血糖持續(xù) 6.5 mmol/L常規(guī)抗炎退黃治療第 2 周 Dexamthason 短程沖擊 3 天第 7 周思美泰 2.0 g 序貫治療 4 周第四十一頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔病例(bngl) 1.實(shí)驗(yàn)室肝功檢查ALTASTTBilDBiLALPTBA入院24271852314.9167.4158286第1周32890350.1211.2131

21、230第2周7987379.0233.3124176第3周119137390.4232.4第4周5489289.4183.3148105第6周53101290.4208.214839第8周3861154.2111.411971第9周3353107.482.913313第11周484254.039.99826第四十二頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔臨床(ln chun)病例 2.男性, 57歲, 糖尿病史 10 年, 乏力(f l), 納差, 尿黃 5 天門診 ALT 1000 U/L, TBil 205 mol/L抗 HEV (+)B超: 肝彌漫性病變, 膽汁淤積血糖持續(xù) 9mmol

22、/L常規(guī)抗炎退黃治療第 2 周思美泰 2.0g 序貫治療第四十三頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔病例(bngl) 2.實(shí)驗(yàn)室肝功檢查ALTASTTBilDBiLALPTBA入院990685214.4165.4194280第2周23677604.2410.6205127第3周5442450.3307.321865第4周5665256.7182.624822第5周4142138.1101.721313第6周273091.167.614713第7周202064.049.014810第8周332853.638.41479第四十四頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔病例 1. 2. 血清

23、(xuqng)膽紅素變化第四十五頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔內(nèi)科(nik)綜合治療支持治療通過(guò)靜脈補(bǔ)給肝臟代謝的基質(zhì)FFP, 凝血因子不做預(yù)防性補(bǔ)給改善代謝, 減輕(jinqng)肝細(xì)胞損傷還原型谷胱甘肽 (GSH), N-乙酰半胱氨酸腺苷蛋氨酸 (SAMe) 抗炎, 免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)激素, 甘草甜素類胸腺素類第四十六頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔腺苷蛋氨酸代謝(dixi)流程圖蛋氨酸腺苷蛋氨酸合成酶ATP腺苷蛋氨酸CH3轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)轉(zhuǎn)硫化通路S腺苷高胱氨酸高胱氨酸腺苷胱硫醚半胱氨酸?；撬峤z氨酸胱硫醚合成酶谷胱甘肽硫酸鹽磷 酸內(nèi)源性氨基酸,普遍存在于機(jī)體所有組織, 生

24、物(shngw)活性僅次于ATP, 在肝臟經(jīng)腺苷蛋氨酸合成酶催化, 由蛋氨酸和 ATP 合成, 參與兩大重要生化反應(yīng) - 轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基第四十七頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔病毒性肝炎(n yn)的激素治療抑制免疫性損傷, 控制炎癥不利于抑制病毒復(fù)制; 各種不良反應(yīng)適應(yīng)癥急性重型肝炎早, 中期(zhngq)合并腦水腫, 合并甲亢淤膽型肝炎建議用法中等劑量短程沖擊第四十八頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔臨床(ln chun)病例 5.患者, 男性, 32慢性活動(dòng)型乙型病毒性肝炎 (重度)89.06.12 入院 - 07.24 死亡06.14 - 07.21 共應(yīng)用 Dexa

25、methason 104 mg06.27 WBC 13700/mm3, 07.18 WBC 16000/mm3, N 均90%07.09 持續(xù)發(fā)熱07.12 X 線胸片發(fā)現(xiàn)病灶, 07.14 出現(xiàn)咳嗽(k su)等癥狀第四十九頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔X 線胸片 - 腫瘤(zhngli) ？第五十頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔實(shí)驗(yàn)室肝功檢查(jinch)ALT (u/L)TBIL (mg/dl)ALB (mg/dl)PTA (%)入院 2 天前 3302.8入院4254.833.76100入院 1 周15213.333.5151入院 2 周7519.743.5255

26、入院 3 周7524.223.2560入院 4 周7519.513.1148入院 5 周6315.572.3757第五十一頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔 ALT(U/L) TBIL(mg%)Alb(mg%)PTA(%)6.14 Dexamethason 102 mg 7.21 6.127.25皮質(zhì)激素應(yīng)用(yngyng)示意圖第五十二頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔青霉素先鋒(xinfng)必氨芐頭孢他定丁胺卡那鄰氯痰培養(yǎng)(piyng)綠膿疑似(y s)酵母菌左頸部包塊X線胸片有表現(xiàn)低血壓, 腎衰左下肢病變7.097.12第五十三頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔

27、尸解病理檢查(jinch)結(jié)果大體左肺尖和中部分別見 447 cm 大小(dxio)包塊, 肺底見355 cm包塊右肺尖和中部分別見 457 cm 的包塊肺膜下見有栗子大小包塊包塊內(nèi)充滿黃褐色粘稠膿性液肝表面布滿米粒大小顆粒第五十四頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔尸解(sh ji)病理檢查結(jié)果鏡下肺膜部分破壞肺泡及肺泡壁大部分?jǐn)嗔衙撀? 大量壞死組織填充支氣管上皮變性壞死脫落, 腔內(nèi)充滿壞死組織肺內(nèi)小血管破壞, 局部出血壞死組織內(nèi), 血管周圍及肺膜下可見大量曲霉菌, 菌絲細(xì)長(zhǎng), 有分隔, 呈 45角分支, 嗜堿性(jin xn)肝細(xì)胞呈橋狀和亞大塊壞死, 淤膽和膽栓形成第五十五頁(yè)，共

28、一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔臨床(ln chun)病例 6.患者, 男性, 28 急性(jxng)病毒性肝炎, 甲型95.11.23 入院 - 96.01.26 死亡12.07 因淤膽 Dex 5 mg+ 5 mg qod312.14 Dex 2 mg qod3, 12.20 Dex 10 mg qd312.23 Dex 5 mg qod3, 12.27 Dex 2 mg qod301.05 出現(xiàn)咳嗽, 少痰, 01.17 開始持續(xù)發(fā)熱01.20 WBC 15100/mm3, N 90%01.23 X 線雙肺彌漫性片狀棉絮狀影第五十六頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔實(shí)驗(yàn)室肝功

29、檢查(jinch)ALT (u/L)TBIL (mg/dl)ALB (mg/dl)PTA (%)入院14294.014.893入院 1 周13616.964.586入院 2 周7218.034.578入院 3 周6219.874.2入院 4 周8420.714.190入院 5 周9619.314.0入院 6 周8819.33.4100入院 7 周7420.143.4入院 8 周6318.363.4發(fā)熱, WBC, 肺陰影入院 9 周5515.972.293第五十七頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔 ALT(U/L) TBIL(mg%)Alb(mg%)PTA(%)12.7 12.31 1

30、1.131.26皮質(zhì)激素應(yīng)用(yngyng)示意圖Dexamethason 77 mg第五十八頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔青霉素頭孢米諾鈉環(huán)丙沙星先鋒(xinfng)IV氟康唑甲類鏈球菌金葡菌甲類鏈球菌金葡菌陽(yáng)性(yngxng)球菌尿疑似(y s)酵母菌WBC1510014300290004600062300N90%85.7%91%82.4%88.2%X線胸片1.17第五十九頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔藥物性肝病Drug induced liver disease在治療劑量藥物應(yīng)用過(guò)程中, 由于其毒性或過(guò)敏反應(yīng)所致的肝臟損害(snhi)全球藥物性肝病的總發(fā)生率為 3

31、-9%約占急性或暴發(fā)性肝功能衰竭的 20%藥物導(dǎo)致肝損害的因素藥物對(duì)肝臟的毒性機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)第六十頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔 藥物性肝損害(snhi)機(jī)制可預(yù)測(cè)與不可預(yù)測(cè)性主要是藥物的直接毒性作用(zuyng)所致, 較少發(fā)生大多數(shù)藥物性肝損害系不可預(yù)測(cè)性代謝異常代謝特異質(zhì) (metabolic idiosyncrasy), 與個(gè)體的細(xì)胞色素 P 450 遺傳多態(tài)性密切相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏特異體質(zhì) (hypersensitive idiosyncrasy) 第六十一頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔肝臟(gnzng)與藥物代謝腸道腎臟及泌尿系統(tǒng)相相肝臟系統(tǒng)及膽道藥物P 4

32、50結(jié)合細(xì)胞色素 C還原酶分子量200者則由膽道排出分子量 1 年排除肝損害或肝功能異常的其他原因肝活檢組織病理學(xué)檢查可確診第六十六頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔我院近年藥物(yow)/中毒性肝炎藥物性中藥: 牛皮癬, 白癜風(fēng), 甲亢, 減肥藥醋氨酚抗癆藥: 異煙肼 + 利福平中毒性有機(jī)溶劑毒蕈(d xn)動(dòng)物膽第六十七頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔： 藥物(yow)過(guò)敏性肝炎參考指標(biāo)用藥后 1-4 周出現(xiàn)肝功能損害征象發(fā)熱, 皮疹, 瘙癢和黃疸全身乏力, 肝區(qū)痛等相對(duì)較輕嗜酸性粒細(xì)胞上升 (6%), 或有血白細(xì)胞增加停藥后, 血清 ALT 應(yīng)為 8 d 后開始逐步下降

33、, 并于 30 d 內(nèi)不再上升激發(fā)(jf)試驗(yàn)陽(yáng)性, 再次使用該藥可出現(xiàn)類似癥狀第六十八頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔藥物/中毒性肝炎病因(bngyn)及特異性治療藥物肝炎, 立即停用一切相關(guān)藥物對(duì)乙酰氨基酚N-乙酰半胱氨酸 (NAC)口服首劑 140 mg/kg, 70 mg/kg17, q4h5%GS 液靜脈點(diǎn)滴, 最初(zuch) 15 min 150 mg/kg , 以后 4 h 40 mg/kg, 最后 16 h 內(nèi) 100 mg/kg毒蕈中毒青霉素 G 30-100 萬(wàn)U/kg 靜脈點(diǎn)滴水飛薊素 30-40 mg/kg, 3-4 d 口服或靜點(diǎn)第六十九頁(yè)，共一百零七頁(yè)。

34、肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔藥物/中毒(zhng d)性肝炎的治療人工肝血液凈化清除導(dǎo)致肝損害的病因物質(zhì)清除肝功障礙所產(chǎn)生的病理產(chǎn)物無(wú)低凝血癥, 血漿灌流, 白蛋白透析低凝血癥, 血漿置換(zhhun), 血漿濾過(guò)透內(nèi)科藥物治療抗炎和保護(hù)修復(fù)肝細(xì)胞膜藥物補(bǔ)充外源性 GSH 減輕肝毒性肝內(nèi)膽汁郁積者宜采用腺苷蛋氨酸第七十頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔思美泰對(duì)中毒性 IHC 和肝損傷(snshng)的作用毒性制劑作用臨床適應(yīng)癥雌激素預(yù)防/逆轉(zhuǎn)口服避孕藥/妊娠性肝內(nèi)膽汁郁積氯丙嗪預(yù)防/逆轉(zhuǎn)精神藥物引起的肝損傷對(duì)乙酰氨基酚預(yù)防/逆轉(zhuǎn)藥物性肝損/急性肝功能損傷環(huán)孢霉素 A預(yù)防環(huán)孢霉素 A 肝毒性

35、乙醇預(yù)防/逆轉(zhuǎn)酒精性肝病, 肝纖維化四氯化碳預(yù)防/逆轉(zhuǎn)肝纖維化第七十一頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔思美泰預(yù)防(yfng)和治療藥物性肝損害多中心對(duì)照研究腎移植術(shù)后采用(ciyng)三聯(lián)免疫抑制劑治療上海長(zhǎng)征醫(yī)院, 北京友誼醫(yī)院, 北京朝陽(yáng)醫(yī)院, 廣州南方醫(yī)院, 2002 年 6 月- 12 月第七十二頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔思美泰預(yù)防(yfng)組的療效* P80g/d但應(yīng)注意性別、遺傳易感性等因素的影響臨床癥狀為非特異性可無(wú)癥狀, 或有右上腹脹痛, 食欲不振, 乏力, 體重減輕, 黃疸等隨著病情加重，可有神經(jīng)精神、蜘蛛痣、肝掌等癥狀和體征AST, ALT, G

36、GT, TBIL, PT 和 MCV 等指標(biāo)升高禁酒后這些指標(biāo)可明顯下降, 通常 4 周內(nèi)基本恢復(fù)正常AST/ALT 2, 有助于診斷肝臟 B 超或 CT 檢查有典型表現(xiàn)排除嗜肝病毒的感染, 藥物和中毒性肝損傷等酒精量換算(hun sun)公式為: g = 飲酒量 (ml)酒精含量 (%)0.8;符合第 1, 2, 3 項(xiàng)和 5 項(xiàng)或第 1, 2, 4 項(xiàng)和 5 項(xiàng)可診斷酒精性肝病; 僅符合第1, 2 項(xiàng)和 5 項(xiàng)可疑診酒精性肝病第七十六頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔酒精性肝病的臨床(ln chun)分型輕癥酒精性肝病酒精性脂肪肝酒精(jijng)性肝炎重癥酒精性肝炎酒精性肝纖維化

37、酒精性肝硬化第七十七頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔酒精性肝病臨床(ln chun)分型輕癥酒精性肝病肝臟生物化學(xué), 影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查基本(jbn)正?；蜉p微異常酒精性脂肪肝影像學(xué)診斷符合脂肪肝標(biāo)準(zhǔn), 血清 ALT、AST 可輕微異常酒精性肝炎血清 ALT, AST 或 GGT 升高, 可有血清 TBil 增高重癥酒精性肝炎是指酒精性肝炎中, 合并肝昏迷, 肺炎, 急性腎功能衰竭, 上消化道出血, 可伴有內(nèi)毒素血癥第七十八頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔酒精性肝病臨床(ln chun)分型診斷酒精性肝纖維化癥狀及影像學(xué)無(wú)特殊未做病理檢查時(shí), 應(yīng)結(jié)合下列指標(biāo)飲酒史血清纖

38、維化標(biāo)志物GGT, AST/ALT膽固醇, 載脂蛋白-A1, TBil2 巨球蛋白, 轉(zhuǎn)鐵蛋白, 穩(wěn)態(tài)模式胰島素抵抗這些指標(biāo)并非十分敏感, 應(yīng)聯(lián)合檢測(cè)酒精性肝硬化有肝硬化的臨床表現(xiàn)和血清生物化學(xué)(shn w hu xu)指標(biāo)的改變第七十九頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔酒精性肝損害(snhi)的機(jī)制直接損傷酒精對(duì)肝細(xì)胞的作用間接損傷內(nèi)毒素-細(xì)胞因子激活免疫介導(dǎo)機(jī)制纖維生成(shn chn)乙醛加合物免疫性損傷乙醛與蛋白雜合形成具有免疫源性的, 是強(qiáng)有力的致敏原 第八十頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔酒精性肝損害(snhi)的機(jī)制乙醇-乙醛-乙酸過(guò)程消耗輔酶 I (NAD)N

39、ADH 增高, 肝細(xì)胞對(duì)脂肪酸氧化能力降低, 引起肝內(nèi)脂肪堆積, 促進(jìn)肝內(nèi)脂肪變及膠原形成氧自由基損傷酒精在肝內(nèi)細(xì)胞微粒體氧化過(guò)程中產(chǎn)生自由基, 損傷胞膜系統(tǒng)乙醛的毒性作用具有(jyu)強(qiáng)烈的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)及毒性，破壞肝細(xì)胞胞膜及骨架營(yíng)養(yǎng)缺乏肝內(nèi)氨基酸及酶類減少, 促進(jìn)酒精的毒性 第八十一頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔藥物(yow)治療酒精性肝硬化治療藥物證據(jù)等級(jí)益處糖皮質(zhì)激素I S-腺苷蛋氨酸II-1 抗氧化劑 (甘草酸, 多烯磷脂酰膽堿, 水飛薊素)II-1 MARSII-1丙硫氧嘧啶II-1 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(shyn), Stewart SF,Day CP. J Hepato

40、l 2003;38:S2-13 第八十二頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔思美泰治療(zhlio)酒精性肝病降低肝臟和血液中乙醇濃度減輕(jinqng)酗酒患者酒精依賴癥狀和抑郁癥狀恢復(fù)肝臟谷胱甘肽含量減輕肝損傷降低肝損傷生化參數(shù)有效降低酗酒患者血清 -GT 水平預(yù)防肝纖維化延遲酒精性肝硬化進(jìn)展至移肝移植第八十三頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔123 例酒精性肝硬化的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲, 安慰劑對(duì)照隨訪兩年的臨床試驗(yàn)(口服(kuf)腺苷蛋氨酸 1200 mg/天)顯示: 生存率與肝移植率 P=0.025. Jose M.Mato Journal of Hepatology 1999

41、; 30;1081-1089 安慰劑組腺苷蛋氨酸組腺苷蛋氨酸治療(zhlio) AC死亡(swng)或肝移植第八十四頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔腺苷蛋氨酸治療(zhlio)組兩年生存曲線顯著優(yōu)于安慰劑Kaplan & Meier 生存率分析(fnx)P=0.046第八十五頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔 妊娠期黃疸(hungdn)病毒性肝炎(n yn)41 %妊娠(rnshn)肝內(nèi)膽汁淤積21 % 妊娠劇吐 5 % 膽管梗阻(膽石癥)6 %其他*21 %妊娠急性脂肪肝0.01 %“黃疸 in gravitate“*Drugs, AIH, PBC, PSC, Wilson

42、s disease, Budd-Chiari-S., Dubin-Johnson-S. etc. Haemmerli. Acta Med Scand 1966;179 (Suppl.): 444妊娠高血壓綜合征(前兆)子癇6 % Help 綜合征0.5%第八十六頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔妊娠肝內(nèi)膽汁(dnzh)淤積診斷標(biāo)準(zhǔn)妊娠第 2 和 3 期的瘙癢空腹血清(xuqng) TBA 10 mmol/L臨床和生化指標(biāo)異常ALT, TBIL 在分娩后 2 周內(nèi)正常再次妊娠可出現(xiàn)同樣的表現(xiàn)無(wú)必要進(jìn)行肝活檢第八十七頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔雌激素所致膽汁(dnzh)淤積的

43、機(jī)理 OTAP: 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(du ti); BSEP: 小膽管膽鹽外運(yùn)泵; 多重耐藥蛋白 (MDR) III 分泌磷脂Stieger et al. Gastroenterology 2000;118:422; Huang et al., Hepatology 2000;32:66 ; Debry et al. J Biol Chem 1997;272:1026MRP2BSEPNTCPOATP雌二醇 MDR3黃體酮 反式抑制(yzh) BSEP順式抑制 MDR3第八十八頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔妊娠肝內(nèi)膽汁淤積治療(zhlio)策略 藥 物療效及安全性熊去氧膽酸 (UD

44、CA)+腺苷蛋氨酸 (思美泰)+地塞米松消膽胺(+)苯巴比妥?SDFA 批準(zhǔn)的適應(yīng)癥: 肝硬化前及肝硬化的肝內(nèi)膽汁(dnzh)預(yù)計(jì)和妊娠性肝內(nèi)膽汁(dnzh)淤積. 本藥可用于妊娠期和哺乳期第八十九頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔思美泰治療(zhlio) ICP55 例 ICP 療效與安全性研究800 mg, 10-30 d顯著改善 TBA 等生化指標(biāo)瘙癢癥狀(zhngzhung) 73% 消失; 27% 減輕30 例 ICP 安慰劑對(duì)照單盲試驗(yàn)800 mg, 18 dTBA, SCB, ALT, AST 顯著降低瘙癢明顯改善第九十頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔急性(jx

45、ng)妊娠脂肪肝肝衰竭(shuiji)癥狀出現(xiàn)前即有 嚴(yán)重出血 腎功能損害黃疸深, 尿膽紅素陰性產(chǎn)后出血, DIC 發(fā)生率高腦水腫少B 超有鑒別診斷價(jià)值第九十一頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔急性(jxng)妊娠脂肪肝病理變化大量的小泡性脂肪變肝小葉結(jié)構(gòu)無(wú)紊亂, 無(wú)壞死(hui s)毛細(xì)膽管及肝細(xì)胞內(nèi)淤膽Kupffer 細(xì)胞增生, 單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn), 有時(shí)伴嗜酸粒細(xì)胞及漿細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)脂滴無(wú)包膜粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張線粒體大小形狀不一第九十二頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔急性(jxng)妊娠脂肪肝第九十三頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔急性(jxng)妊娠脂肪肝第九十四頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔急性妊娠(rnshn)脂肪肝治療終止妊娠人工肝血液(xuy)凈化無(wú)肝素化 CRRT, 血漿置換避免操作性出血補(bǔ)充凝血物質(zhì), 糾正凝血功能紊亂綜合療法: 代謝, 呼吸, 循環(huán)支持抗感染, 保肝退黃第九十五頁(yè)，共一百零七頁(yè)。肝內(nèi)膽汁淤積-武漢-文檔急性(jxng)妊娠脂肪肝病例15 例, 多見于首次妊娠, 男胎 (雙胎 2 例)產(chǎn)科終止(zhngzh)妊娠ICU 監(jiān)護(hù)綜合支持治療急性腎衰, CRRT 或 MARS 人工肝