病毒流感病毒流感樣疾病診與治療醫(yī)學課件

1、病毒流感病毒流感樣疾病診與治療醫(yī)學病毒流感病毒流感樣疾病診與治療醫(yī)學關(guān)鍵內(nèi)容病毒概述ILI流感的臨床診斷高危人群病毒的化學治療達菲治療流感病毒的新突破關(guān)鍵內(nèi)容病毒概述病毒概述病毒概述什么是病毒？病毒實質(zhì)上是由蛋白質(zhì)外殼包著的遺傳物質(zhì)* ，是所有生命形式中最小的一種復制性微生物*病毒的基本性質(zhì)：病毒的體積非常小（20-400nm），能夠通過最細的細菌濾器病毒由保護性蛋白外殼包著的RNA或DNA基因組成，在核殼之外往往由脂蛋白外膜包繞病毒只能在細胞內(nèi)繁殖，完全依賴于宿主細胞提供合成和能量，具嚴格的細胞寄生性病毒在細胞內(nèi)復制前，首先掉其外殼將基因組解脫病毒普遍對抗生素具有抵抗作用，所以用抗生素治療病

2、毒感染一般無效或療效甚微病毒在機體里產(chǎn)生炎癥反應時淋巴細胞浸潤則常更為突出*醫(yī)學病毒學基礎(chǔ)及實驗技術(shù)/黃禎祥、洪濤等， P10，1990 *臨床病毒學/楊占秋等， P3，2000什么是病毒？病毒實質(zhì)上是由蛋白質(zhì)外殼包著的遺傳物質(zhì)* ，是所病毒的分類分類依據(jù)核酸類型RNA病毒、DNA病毒宿主范圍動物病毒、植物病毒、昆蟲病毒、細菌病毒、真菌病毒傳播途徑呼吸道病毒、腸道病毒、蟲媒病毒病理表現(xiàn)痘病毒、皰疹病毒、麻疹病毒、腫瘤病毒形態(tài)冠狀病毒、棒狀病毒、砂粒病毒病毒的分類分類依據(jù)核酸類型RNA病毒、DNA病毒宿主范圍動物病毒感染的類型感染類型常見病毒癥狀病毒排出急性感染流行性感冒病毒有有潛伏感染皰疹病毒

3、無無慢性感染乙型肝炎病毒有/無有慢病毒感染朊病毒有（晚期）有耐受性感染LCMV無/有有腫瘤病毒感染EB病毒有/無無隱性感染脊髓灰質(zhì)炎病毒無有慢性持續(xù)性感染病毒感染的類型感染類型常見病毒癥狀病毒排出急性感染流行性感冒病毒感染的后果致死病毒直接致死導致其他疾病致死并發(fā)癥致死原發(fā)病惡化致死慢性帶病毒生存慢性病毒感染導致其他疾病，如腫瘤（人乳頭狀病毒）痊愈無癥狀傳播給他人病毒感染的后果致死病毒影響宿主的要素宿主細胞表面的受體復制原料的可獲得性病毒從細胞分離出去和傳播的能力宿主的抗病毒反應病毒影響宿主的要素宿主細胞表面的受體宿主細胞表面的受體病毒與宿主細胞表面的特異性受體結(jié)合導致病毒感染的啟動病毒科病毒

4、受體冠狀病毒科皰疹病毒科EB病毒CD21微小病毒科微小病毒B19痘病毒科痘病毒紅細胞P抗原EGF受體冠狀病毒229E氨肽酶N牛冠狀病毒OC43唾液酸殘基巨細胞病毒硫酸乙酰肝素粘病毒科流感病毒A、B唾液酸殘基麻疹病毒CD46，MOESIN逆轉(zhuǎn)錄病毒科HIVCD4，Calectosylceramide棒狀病毒科狂犬病病毒乙酰膽堿受體宿主細胞表面的受體病毒與宿主細胞表面的特異性受體結(jié)合導致病毒W(wǎng)hite, DO and Fenner, FJ. Medical Virology, 4th Ed. 1994核酸為核心以蛋白質(zhì)為外殼一般10-400nm痘病毒科皰疹病毒科腺病毒科乳頭狀多瘤空泡病毒科嗜肝病毒

5、科細小病毒科副黏液病毒科正粘病毒科 冠狀病毒科沙粒病毒科逆轉(zhuǎn)錄病科絲狀病毒科呼腸孤病毒科小核糖核酸病毒科杯狀病毒科彈狀病毒科披蓋病毒科黃熱病毒屬布尼亞病毒科病毒結(jié)構(gòu)White, DO and Fenner, FJ. 核酸為核Koneman et al. Color Atlas and Textbook of Microbiology 5th Ed. 2019葡萄球菌衣原體痘病毒 皰疹病毒流感病毒脊髓灰質(zhì)炎病毒病毒結(jié)構(gòu)Koneman et al. Color Atlas and甲型流感病毒的結(jié)構(gòu)M2蛋白血凝素病毒 RNAM1 蛋白神經(jīng)氨酸酶甲型流感病毒的結(jié)構(gòu)M2蛋白血凝素病毒 RNAM1 蛋白神

6、經(jīng)氨粘附融合反轉(zhuǎn)錄細胞核定位脫衣殼整合轉(zhuǎn)錄拼接RNA 輸出RNA 基因mRNA翻譯修飾芽生裝配成熟內(nèi)吞作用 溶酶體病毒的復制過程粘附融合反轉(zhuǎn)錄細胞核定位脫衣殼整合轉(zhuǎn)錄拼接RNA 輸出RNA流感病毒的復制過程血凝素唾液酸M2蛋白神經(jīng)氨酸酶流感病毒的復制過程血凝素唾液酸M2蛋白神經(jīng)氨酸酶流感病毒的高度傳染性健康成人感染流感病毒后3-5小時即可排出病毒流感患者發(fā)病后的第24-48小時是病毒排出的高峰流感患者呼出的每一個氣溶微粒中，含有10萬-100萬個流感病毒在機關(guān)團體內(nèi)一次的發(fā)病率，可高達全體人員的80%-90%流感病毒的高度傳染性健康成人感染流感病毒后3-5小時即可排出流感樣疾?。↖LI）流感樣

7、疾?。↖LI）ILI什么是ILI？Influenza Like Illness, 流感樣疾病ILI的主要癥狀特點？急性起病，突發(fā)性發(fā)熱（可伴有畏寒）、咳嗽、頭痛、頭暈、全身酸痛、肌肉痛、乏力等癥狀。WHO的標準：必須有發(fā)熱（口表37.8C）、咳嗽、喉嚨痛。KA Fitzner, HKMJ 2019;5:87-94ILI什么是ILI？KA Fitzner, HKMJ 201香港的大規(guī)模ILI監(jiān)測研究（PSP）KA Fitzner, HKMJ 2019;5:87-94香港的大規(guī)模ILI監(jiān)測研究（PSP）KA Fitzner, 中國2019年ILI監(jiān)測資料Guo Yuanji. Influenza

8、activity in China:2019-2019. Vaccine 2019;20(S28-35) 南方地區(qū)：深圳/上海/廣西/武漢北方地區(qū)：河北/北京中國2019年ILI監(jiān)測資料Guo Yuanji. Infl廣東1988-2019年ILI監(jiān)測黃平（廣東省疾病預防控制中心）等，廣東地區(qū)1988-2019年流感流行與監(jiān)測分析；海峽預防醫(yī)學雜志2019年第7卷第2期；15-17黃平（廣東省疾病預防控制中心）等，廣東地區(qū)2019-2019年流感分析；華南預防醫(yī)學2019年6月第28卷第3期；21-22廣東1988-2019年ILI監(jiān)測黃平（廣東省疾病預防控制中北京2019年10月-2019年

9、1月ILI調(diào)查*Wu Huanyu, et al. Rapid Assessment of Influenza-Like Illness in Beijing. Chinese Field Epidemiology Training Program (CFETP), Chinese Center for Disease Control and Prevention (CCDC)*Song Tie, et al. Rapid Assessment of Influenza-Like Illness in a Kindergarten in Beijing. Chinese Field Epide

10、miology Training Program (CFETP), Chinese Center for Disease Control and Prevention (CCDC)在2019 年10月1日到2019年1月23日期間， 抽樣調(diào)查142個家庭共480名居民，11% （52人）的居民報告有過ILI 。*在2019年10月1日到2019年1月15日期間，抽樣調(diào)查2-5歲的226名入托兒童， 50% 的兒童（114 名 ）報告有過ILI.*北京2019年10月-2019年1月ILI調(diào)查*Wu HuaILI監(jiān)測研究的結(jié)論每年就診的病人中平均有15為ILI。非流行季節(jié)就診者中約有7%為ILI

11、流行季節(jié)就診者中約有20%為ILIILI監(jiān)測研究的結(jié)論每年就診的病人中平均有15為ILI。流感病毒是ILI主要病原體流行季節(jié)，因流感樣癥狀就診的發(fā)熱患者67%是流感病毒引起的流行季節(jié)中，在檢測到的病毒中，流感病毒占80%段佩若 中華傳染病雜志 2019；19(5)：304-305流感病毒是ILI主要病原體流行季節(jié)，因流感樣癥狀就診的發(fā)熱患流感的臨床診斷流感的臨床診斷3. Z-stat 1. Directgen 2. Flu OIA4. Rapidvue4. Rapidvue快速流感檢測工具3. Z-stat 1.神經(jīng)氨酸酶（NA）快速檢測 Flu OIA優(yōu)點30分鐘出結(jié)果特異性高缺點只能檢測甲

12、型流感病毒敏感性低，臨床操作困難要求標本中病毒含量至少需達到1000-2000PFU 或20個以上的呼吸道脫落細胞價格昂貴：$25-$35/人份快速流感病毒檢測敏感性低、價格昂貴 -WHO僅推薦用于流感的監(jiān)測神經(jīng)氨酸酶（NA）快速檢測快速流感病毒檢測敏感性低、價格昂貴臨床微生物感染的診治原則是經(jīng)驗性診斷和治療經(jīng)驗性診斷和治療不是習慣性治療，而是要根據(jù)循證醫(yī)學（evidence based medicine）原則90%以上抗微生物療法均始于經(jīng)驗性診斷和經(jīng)驗性治療早期臨床診斷和病原學治療帶來的眾多益處早期抑制病毒在體內(nèi)的復制傳播，保護更多正常的呼吸道上皮細胞抑制病毒對機體免疫系統(tǒng)的進一步影響，從而

13、減輕中毒癥狀、縮短病程、減少并發(fā)癥的發(fā)生抑制病毒排出，降低傳染性，有利于流感流行的控制。同時也保護了其他易感人群、高危病人和廣大醫(yī)護工作者流感的診斷應采用臨床診斷的方法臨床微生物感染的診治原則是經(jīng)驗性診斷和治療流感的診斷應采用臨全世界60多個國家、地區(qū)、學會制定了相應的“流感臨床診斷標準”如何進行流感臨床診斷/臨床擬診全世界60多個國家、地區(qū)、學會制定了相應的“流感臨床診斷標準流感的臨床診斷應避免對流行病學史的誤解流行病學史不等于CDC報告或?qū)嶒炇也《九囵B(yǎng) 在流行季節(jié)一個單位或地區(qū)出現(xiàn)大量上呼吸道感染病人醫(yī)院門、急診上呼吸道感染病人明顯增加或CDC報告實驗室病毒培養(yǎng)媒體報道*流行病學史 是指？

14、*中華結(jié)核和呼吸雜志2019年2期 66-68流感的臨床診斷應避免流行病學史不等于CDC報告或?qū)嶒炇也《九嗔鞲信R床診斷簡單易行-中國國家和學會診斷標準流感疑似病例擬診依據(jù)：流行性感冒臨床診斷和治療指南*中華結(jié)核和呼吸雜志2019年2期 66-68中華醫(yī)學會呼吸病分會 醫(yī)院門、急診上呼吸道感染病人增多典型的流感臨床癥狀流感臨床診斷簡單易行-中國國家和學會診斷標準流感疑似病例擬診流感臨床診斷簡單易行-國際標準流行性感冒臨床診斷標準 *美國疾病管理協(xié)會*Dis Manage Health Outcomes 2000 Aug;8(2):79-85當?shù)貐^(qū)內(nèi)流感病人增多或曾與流感樣病人有密切接觸時，如果患

15、者符合以下癥狀即可臨床擬診為流感：起病急驟伴有發(fā)熱，可伴有寒戰(zhàn)加上以下任一癥狀：咳嗽乏力（虛弱）肌痛（頭痛）流感臨床診斷簡單易行-國際標準流行性感冒臨床診斷標準 流行性感冒一、疑似病例：1近期本地或鄰近地區(qū)“上感”病人明顯增多。2.出現(xiàn)急起畏寒高燒，頭痛，渾身酸痛和乏力等中毒癥狀并伴有呼吸道卡他癥狀。3.出現(xiàn)惡心、嘔吐和腹瀉癥狀，但發(fā)病急而恢復快并伴有呼吸道卡他癥狀。4.流感流行期“上感”患者。符合上述1、2項或1、3項或4項者，為疑似病例流感臨床診斷簡單易行法律依據(jù)中華人民共和國傳染病防治法傳染病診斷標準 流行性感冒流感臨床診斷簡單易行法律依據(jù)中華人民共和國傳臨床診斷的符合率可達77%以上*

16、Maria Zambon et al, Arch Intern Med.2019;161:2116-2122*Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, et al. Arch Intern Med. 2000;160:3243-3247. 對1033名臨床診斷的流感病例，進行病毒培養(yǎng)、血清學檢測和PCR三項檢測：其中至少有一項為陽性的患者數(shù)為791例，符合率為77%臨床診斷的符合率可達77%以上*Maria Zambon e高危人群流感患者高危人群流感患者什么是高危人群流感患者*有基礎(chǔ)疾病的流感患者，即1+Flu1=有基礎(chǔ)疾病的人群年齡大于50歲的人群有慢性心血管

17、疾病、肺部疾病或代謝性疾病（如糖尿病等）的人群有腎功能不全、貧血癥、哮喘或免疫功能低下的人群護理中心或慢性病護理中心的人群有呼吸道疾病的兒童或小于6個月的兒童* 美國國家衛(wèi)生研究院 （NIH)、美國國家過敏和傳染病研究所 （NIAID）、美國公共聯(lián)系和交流辦公室什么是高危人群流感患者*有基礎(chǔ)疾病的流感患者，即1+Flu*1+Flu=？2019年流感流行使日本老年病人的死亡率增加2倍*在老年住院病人爆發(fā)的甲型流感（H3N2）使65名70歲以上的老年病人被感染。46.2%體溫超過39度，30%的病人發(fā)熱期超過8天，并使死亡病例增多*患有哮喘/先心/糖尿病等基礎(chǔ)疾病的兒童，感染需要住院治療的流感病毒

18、后，死亡率高達33% * IMPACT STUDY: THE 2019 JAPANESE INFLUENZA PANDEMIC* Kansenshogaku Zasshi 2019 Aug;70(8):801-7* Journal of Paediatrics & Child Health， Volume 36(4) August 2000 pp 318-3211+Flu=？2019年流感流行使日本老年病人的死亡率增加2流感爆發(fā)的9周內(nèi)，白血病成人住院者的33%感染流感病毒，80%發(fā)展為肺炎，其中33%死亡。在社區(qū)爆發(fā)中，流感也是白血病病人住院的常見原因*流感和副流感病毒導致器官移植患者（腎臟

19、、肝臟、心臟、肺臟和小腸）死亡率達19% *荷蘭22.5年的死亡率影響調(diào)查，流感導致死亡的并發(fā)癥，47%為心臟疾病，23%為肺部疾病，30%為其他疾病* Int J Epidemiol 1993 Apr;22(2):334-40 * Clin Infect Dis 2019 Jun;24(6):1095-9* Clin Infect Dis 2019 Feb;20(2):394-91+Flu=？流感爆發(fā)的9周內(nèi)，白血病成人住院者的33%感染流感病毒，80每周死亡數(shù)/ 100,000PHLS 甲型和乙型流感報告1975 年 - 1990 年乙型流感甲型流感死亡數(shù)/100,000英格蘭和威爾士甲型

20、和乙型流感的發(fā)病率和每周死亡率 1+Flu=高危人群的超額死亡01002003004005006000510152025303540Morb Mortal Wkly Rep 2019; 46 (RR-9)流行病學證實：流感是唯一發(fā)病率和人群死亡率呈正相關(guān)的疾病每周死亡數(shù)/ 100,000PHLS 甲型和乙型流感報告10 1 2 3 4 5 6 7 8 天 癥狀的嚴重程度 嚴重程度持續(xù)時間使用抗病毒藥物高危人群：癥狀持續(xù)時間長并發(fā)癥的發(fā)生原發(fā)病的惡化普通人群高危人群流感的自然過程和抗病毒治療過程示意圖0 1 2 對于流感疑似病例即可進行抗病毒治療*對于高危人群的流感樣病例來說： 漏診和不治療的危

21、害誤診、積極治療的危害對高危人群ILI應積極進行臨床診斷和抗病毒治療超額死亡原發(fā)病治療失敗并發(fā)癥的發(fā)生嚴重的臨床癥狀額外的醫(yī)療費用傳染性醫(yī)療資源的浪費？其他？*中華結(jié)核和呼吸雜志2019年2期 66-68對于流感疑似病例即可進行抗病毒治療*對高危人群ILI應積極進病毒的化學治療病毒的化學治療 細菌 單細胞生物，有完整的細胞結(jié)構(gòu)和代謝系統(tǒng) 與人體的細胞不同的結(jié)構(gòu)，可作為靶位點病毒的藥物治療 病毒 無完整的細胞結(jié)構(gòu)，利用宿主細胞的代謝系統(tǒng) 結(jié)構(gòu)簡單易變，難以找到獨特不變的靶位點種類多抗菌譜廣選擇性高種類少多針對一種病毒選擇性低抗菌素抗病毒藥毒性小毒性大 許多已存在的病毒性疾病尚無固定的疫苗快速突變

22、（逆轉(zhuǎn)錄病毒 ）基因重組 (流感) 新型病毒或病毒變異株隨時可能出現(xiàn)新出現(xiàn)的病毒沒有疫苗（如SARS病毒）有些疾病兼有免疫抑制（AIDS，癌癥，移植）抗病毒藥研發(fā)極其必要 許多已存在的病毒性疾病尚無固定的疫苗抗病毒藥研發(fā)極其必要抗病毒藥物的分類核苷類抗病毒藥物-抑制核酸的復制、合成阿昔洛韋：鳥苷開糖環(huán)衍生物利巴韋林(病毒唑）：鳥苷類似物拉米夫定：雙脫氧核苷類似物齊多夫定：逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類抗病毒藥物阻止病毒脫衣殼：金剛烷胺-干擾離子通道，抑制復制抑制病毒釋放：達菲-神經(jīng)氨酸酶抑制劑抑制病毒酶活性：沙奎那韋/奈非那韋-蛋白酶抑制劑干擾素：作用于細胞受體產(chǎn)生抗病毒蛋白抗病毒藥物的分類核苷類抗病

23、毒藥物-抑制核酸的復制、合成達菲 治療流感病毒的新突破達菲 治療流感病毒的新突破神經(jīng)氨酸酶抑制劑及其他抗流感病毒化學物質(zhì)的作用機理疫苗M2 抑制劑神經(jīng)氨酸酶抑制劑核苷類神經(jīng)氨酸酶抑制劑及其他抗流感病毒化學物質(zhì)的作用機理疫苗M2血凝素(HA)神經(jīng)氨酸酶(NA)唾液酸M2蛋白M2蛋白抑制劑神經(jīng)氨酸酶抑制劑流感病毒粘附流感病毒相互粘連神經(jīng)氨酸酶抑制劑阻斷了病毒的釋放，并使病毒相互粘連病毒芽生蛋白質(zhì)合成病毒RNA復制脫衣殼M2抑制劑阻斷了M2蛋白(通道)，阻止病毒脫衣殼，病毒RNA無法釋放11神經(jīng)氨酸酶抑制劑及M2阻滯劑的作用機理血凝素(HA)流感病毒粘附流感病毒相互粘連神經(jīng)氨酸酶抑制劑阻初次感染達菲

24、打斷了循環(huán)復制神經(jīng)氨酸酶抑制劑-達菲打斷了流感病毒的復制循環(huán)復制病毒播散初次感染初次感染達菲打斷了循環(huán)復制神經(jīng)氨酸酶抑制劑-達菲打斷了病毒粘附在宿主細胞表面并相互聚集，繼而死亡 呼吸道上皮細胞應用達菲后的電鏡照片病毒粘附在 呼吸道應用達菲后的電鏡照片神經(jīng)氨酸酶保守的神經(jīng)氨酸酶活性部位血凝素流感病毒表面蛋白高度變異-但神經(jīng)氨酸酶的活性部位則高度保守神經(jīng)氨酸酶保守的神經(jīng)氨酸酶活性部位血凝素流感病毒表面蛋白高度(a)型流感病毒神經(jīng)氨酸酶的三維結(jié)構(gòu)由三個帶正電荷的氨基酸（精氨酸118，精氨酸292及精氨酸371）組成的正電區(qū)兩個帶負電的氨基酸殘基（谷氨酸119及谷氨酶227）組成的負電裂隙深部區(qū)(b)

25、神經(jīng)氨酸酶活性部位的重要區(qū)域的模示圖。流感病毒神經(jīng)氨酸酶-保守的活性部位(a)型流感病毒神經(jīng)氨酸酶的三維結(jié)構(gòu)由三個帶正電荷的氨基酸神經(jīng)氨酸酶的自然底物是唾液酸。唾液酸或神經(jīng)氨酸酶抑制劑通過自身分子的某些部位與神經(jīng)氨酸酶裂隙中氨基酸相互作用而與神經(jīng)氨酸酶牢固連接。神經(jīng)氨酸酶的自然底物-唾液酸神經(jīng)氨酸酶抑制劑-奧司他韋神經(jīng)氨酸酶抑制劑-扎那米韋神經(jīng)氨酸酶抑制劑-RWJ-270201 神經(jīng)氨酸酶抑制劑的分子結(jié)構(gòu)神經(jīng)氨酸酶的自然底物是唾液酸。唾液酸或神經(jīng)氨酸酶抑制劑通過自流感病毒A/PR/8/34 (H1N1)0.2A/Victoria/3/75 (H3N2)0.8B/Lee/401.2其他病毒副流感

26、病毒500,000紐卡斯爾病病毒500,000細菌C. perfringens 370,000霍亂500,000哺乳類人類肝臟500,000老鼠肝臟 500,000 老鼠子宮500,000達菲對流感病毒的神經(jīng)氨酸酶 具有的高度選擇性神經(jīng)氨酸酶來源Ki (nM)Data on file流感病毒A/PR/8/34 (H1N1)0.2A/Vi用達菲治療-迅速降低患者鼻部病毒滴度 中位 log10TCID50/ml0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.5-36-24-1201224364860728496108120132144156時間 (小時)安慰劑達菲 p=0.02給藥接種

27、Hayden et al. JAMA 2019; 282:1240-6用達菲治療-迅速降低患者鼻部病毒滴度 中位 log10246810第4天排出病毒的高?；颊叩谋壤?70%*Martin et al. ESWI 2000用達菲治療-顯著減少流感病毒的排出安慰劑(n=98)達菲75 mg (n=90)* p=0.05012246810第4天排出病毒的 70%*Martin et a細胞因子導致嚴重的流感癥狀細胞因子癥狀流感病毒刺激機體宿主細胞破裂死亡細胞因子導致嚴重的流感癥狀細胞因子癥狀流感病毒刺激機體宿主細Time, h*p0.01p0.001p0.05安慰劑達菲用達菲治療-可以抑制流感病毒導致的細胞因子水平增高-36-24-12012243648607284961081201321441560369120.00.20.40.6*036912*IL-6TNFIFN接種中位濃度 pg/mL給藥Hayden et al. JAMA 2019; 282:1240-6Time, h*p0.01安慰劑達菲用達菲治療-可以用達菲治療-迅速緩解發(fā)熱癥狀*Kansenshogaku Zasshi 2019 Nov;76(11):946-52 早期應用達菲可