臨床藥理學(xué)三講新藥的研究評(píng)價(jià)及GLPGCP課件

1、臨床藥理學(xué)三講新藥的研究評(píng)價(jià)及GLPGCP臨床藥理學(xué)三講新藥的研究評(píng)價(jià)及GLPGCP 一、新藥的概念 二、新藥的分類 三、新藥研究上市的程序 四、新藥臨床前研究評(píng)價(jià)及GLP 五、新藥臨床研究評(píng)價(jià)及GCP 六、思考題 一、新藥的概念 一、新藥的概念 首次化學(xué)合成的新化合物或從植物、動(dòng)物、細(xì)菌、真菌中獲得的活性產(chǎn)物. 從藥學(xué)觀點(diǎn)定義： 化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物組成或藥理作用不同于現(xiàn)有藥物的藥品。 藥品管理法規(guī)定： 新藥是我國(guó)未生產(chǎn)過(guò)的藥品。 新藥審批辦法規(guī)定：除未生產(chǎn)過(guò)的藥品，還包括已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改 變給藥途徑、增加新用途、或制成新復(fù)方的藥品。 1985.7.1國(guó)家頒布藥品管理法、衛(wèi)生部頒布新藥審批

2、辦法； 1993.7 衛(wèi)生部藥政管理局組織中國(guó)藥學(xué)會(huì)、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)、編寫了新藥（西藥） 臨床前研究指導(dǎo)原則匯編（藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)）。 # 二、新藥的分類（原新藥審批辦法規(guī)定 ） 中藥 化學(xué)藥品一類：中藥材的人工制成品；新發(fā)現(xiàn)的中藥材及制劑 首創(chuàng)原料藥及制劑：合成/半合成的原料藥及制劑；天然 中藥材中提取的有效成分及制劑；復(fù)方中提取 物質(zhì)中提取/發(fā)酵提取的有效單體及制劑；國(guó)外已有藥用 的有效成分復(fù)方中提取的有效成分。 研究報(bào)道，尚未獲國(guó)內(nèi)藥品管理局批準(zhǔn)上市的化合物。二類：中藥注射劑；中藥材新的藥用部位及制劑；中藥 國(guó)外上市，未入藥典，我國(guó)未進(jìn)口的藥品；用拆方合成 材天然藥物提取的有效部位及制

3、劑；中藥材在動(dòng) 的已知藥的光學(xué)異構(gòu)體及制劑；國(guó)外未上市的改變給藥 物體內(nèi)的制取物及制劑；復(fù)方中提取的有效部位。 途徑藥品。三類：新中藥復(fù)方制劑；以中藥療效為主的中藥和化學(xué) 化學(xué)藥品新復(fù)方；以化學(xué)藥品為主的化學(xué)藥品和中藥復(fù) 藥品的復(fù)方；國(guó)外引種的藥材及制劑。 方；老藥的多組分精制為少組分的原料藥及制劑；由 動(dòng)物提取的新生化學(xué)藥品。四類：改變劑型/途徑 的制劑；國(guó)內(nèi)異地引種/野生變家 國(guó)外藥典收載的原料藥；我國(guó)已進(jìn)口的原料藥及制劑. 養(yǎng)的動(dòng)植物藥材。 國(guó)外已上市的老藥新光學(xué)異構(gòu)體；改變酸根、堿根制 成的原料藥；國(guó)外已上市的復(fù)方；進(jìn)口原料藥制成的 制劑；改變給藥途徑的藥品。五類：老藥新用途。 老藥新

4、用途。 二、新藥的分類（原新藥審批辦法規(guī)定 ） 2002年藥品注冊(cè)管理法修訂后試行中藥 1、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成份及制劑。 2、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的來(lái)源于植物、動(dòng)物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。 3、中藥材的代用品。 4、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥材的新的藥用部位制成的制劑。 5、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。 6、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。 7、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑。 8、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。 9、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑。 10、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。

5、 11、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑?；瘜W(xué)藥品 1、未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品 通用合成/半合成的方法制得的原料及其制劑 天然物質(zhì)中提取或發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑 用拆分/合成方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑 由已上市銷售多組分藥品精制為少組分的藥物 新的復(fù)方制劑 2、 改變給藥途徑且未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑 3、 已在國(guó)外上市銷售但未在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑 已在國(guó)外上市銷售的原料藥及其制劑 已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑 改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的藥品 4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿根，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 5、改變國(guó)內(nèi)上市銷售藥品的劑型 ，但不改變給藥

6、途徑的制劑 6、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥及其制劑 2002年藥品注生物制品 治療用生物制品： 預(yù)防用生物制品： 1、未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的生物制品 1、未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的疫苗 2、單克隆抗體 2、DNA疫苗 3、基因治療、體細(xì)胞治療及其制品 3、已上市銷售的疫苗變更新的佐劑 4、變態(tài)反應(yīng)原制品 4、由非純化或全細(xì)胞疫苗改為純化或者組份疫苗 5、由人、動(dòng)物的組織/體液提取/發(fā)酵 5、采用未經(jīng)國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的菌種制備的疫苗 制備的具有生物活性的多組份制品 6、已在國(guó)外上市銷售但未在國(guó)內(nèi)上市銷售的疫苗 6、由已上市銷售的生物制品組成的新 7、采用國(guó)內(nèi)已上市銷售的疫苗制備的結(jié)合疫苗 復(fù)方制品 8、與已上市疫苗保

7、護(hù)性抗原譜不同的重組疫苗 7、已在國(guó)外上市銷售但未在國(guó)內(nèi)上市 9、 更換其它已批準(zhǔn)表達(dá)體系或者已批準(zhǔn)細(xì)胞基質(zhì)生 銷售的生物制品 產(chǎn)的疫苗 8、含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品 10、 改變滅活劑（方法）或脫毒劑（方法）的疫苗 9、與已上市銷售的生物制品結(jié)構(gòu)不完 11、 改變給藥途徑的疫苗 全相同且國(guó)內(nèi)外均未上市銷售的生 12、 改變已上市銷售疫苗的劑型但不改變給藥 物制品 途徑的制品疫苗 10、與已上市銷售的生物制品制備方法 13、 改變免疫劑量或免疫程序的疫苗 不同的制品 14、 擴(kuò)大使用人群的疫苗 11、首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品 15、 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的疫苗 12、未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的

8、由非注射途 徑改為注射途徑給藥，或者由局部 用藥改為全身用藥的制品 13、改變已上市銷售的制品的劑型但不 改變給藥途徑的制品 14、改變給藥途徑的制品 15、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的生物制品 #生物制品三、新藥研究上市的程序 藥學(xué)資料 申請(qǐng)臨床 省市藥品 國(guó)家藥品 批準(zhǔn)臨床試驗(yàn) 國(guó)家藥品 新藥 藥理毒理 監(jiān)督管理 監(jiān)督管理 臨床研究 資料 局 局 基地 省市藥 國(guó)家藥 品審評(píng) 品審評(píng) 委員會(huì) 中心 臨床前研究 初 審 復(fù)審 -期臨床試驗(yàn) 國(guó)家藥品 藥品評(píng)價(jià)中心上市 監(jiān)督管理 國(guó)家藥品臨床 批準(zhǔn)試生產(chǎn) 局 研究基地 期臨床試驗(yàn) #三、新藥研究上市的程序新藥臨床研究申報(bào)資料:1、綜合資料（新藥名稱、選題目的

9、與依據(jù)、國(guó)內(nèi)外有關(guān)本品研究 現(xiàn)狀/生產(chǎn)使用情況、本項(xiàng)研究系統(tǒng)總結(jié)）2、藥學(xué)資料（生產(chǎn)工藝、制劑處方、化學(xué)結(jié)構(gòu)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定 性研究、樣品及其檢驗(yàn)報(bào)告、產(chǎn)品包裝材料及選擇依據(jù)）3、藥理及毒理研究資料（主要藥效試驗(yàn)、一般藥理試驗(yàn)、急毒、 長(zhǎng)毒試驗(yàn)、局部用藥毒性、復(fù)方中多組分對(duì)藥效、毒性 及藥代動(dòng)力學(xué)的影響、特殊毒性試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)研究）4、臨床研究用參考資料（上述研究結(jié)果及文獻(xiàn)綜述、臨床研究方 案）新藥臨床研究申報(bào)資料:四、新藥臨床前研究評(píng)價(jià)及GLP (在體外、動(dòng)物體內(nèi)初步確定藥物的有效性、安全性）新 藥 藥學(xué)資料：化學(xué)組成、理化性、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量控制及檢測(cè)等。臨 主要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn) 床 藥效學(xué)前

10、 藥理、 藥理學(xué) 一般藥效學(xué)實(shí)驗(yàn) 有效性評(píng)價(jià)評(píng) 毒理資料 藥動(dòng)學(xué)價(jià) 全身用藥毒性 （急毒、長(zhǎng)毒） 毒理學(xué) 局部用藥毒性 特殊毒性實(shí)驗(yàn) （三致試驗(yàn)） 安全性評(píng)價(jià) 依賴性試驗(yàn) GLP #四、新藥臨床前研究評(píng)價(jià)及GLP五、新藥臨床研究評(píng)價(jià)及GCP （在人體內(nèi)對(duì)藥物的有效性、安全性作出確切的評(píng)價(jià)） 1、收集藥學(xué)、藥理毒理學(xué)資料，獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后才 能進(jìn)入臨床試驗(yàn)。 2、臨床試驗(yàn) 期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，觀察人 體（健康人）對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力 學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。 期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。在患者體內(nèi)對(duì)新藥有效性 安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦

11、臨床給藥劑量。 期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。隨機(jī)、對(duì)照進(jìn)一步評(píng)價(jià)新 藥的有效性、安全性。 期臨床試驗(yàn)：上市后監(jiān)測(cè)。在廣泛使用條件下考察療效和不良反 應(yīng)（注意罕見(jiàn)不良反應(yīng)）。 3、生物等效性試驗(yàn)(原四、五類新藥） 4、GCP #五、新藥臨床研究評(píng)價(jià)及GCP主要藥效學(xué)評(píng)價(jià) 目的：弄清新藥作用強(qiáng)度、特點(diǎn)，有可能還應(yīng)闡明作用部位及機(jī)制 評(píng)價(jià)新藥首先從它的主要藥效入手（預(yù)防、診治目的的藥理作用） 動(dòng)物：據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪x擇合適的動(dòng)物種屬、年齡、體重、性別等。 模型：整體、離體的動(dòng)物模型，采用相似相近原則。 劑量：設(shè)多個(gè)劑量組（化學(xué)藥可據(jù)藥動(dòng)學(xué)有效量來(lái)定；中藥可據(jù)臨床人 用量折算成動(dòng)物等效劑量），觀察量效

12、關(guān)系。 對(duì)照：二組群：用藥組、陰/陽(yáng)性對(duì)照； 三組群：用藥組、陰性對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照（反應(yīng)新藥療效，并比較 新藥與已知藥的優(yōu)劣） 四組群：用藥組、陰性對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照、用藥+陽(yáng)性藥（尚能觀察 新藥與已知藥的相互作用） 原則：同時(shí)、同地、同批動(dòng)物、同等數(shù)量、同等條件。 #主要藥效學(xué)評(píng)價(jià)一般藥效學(xué)實(shí)驗(yàn) 目的：了解主要藥效以外的廣泛藥理作用，有助于了解新藥的不良反應(yīng)，被 認(rèn)為是安全性評(píng)價(jià)的重要組成部分。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：活動(dòng)、行為等 內(nèi)容：在清醒/麻醉動(dòng)物觀察 心血管系統(tǒng)： 心率、心電圖、血壓等。 呼吸系統(tǒng)： 呼吸頻率、深度等。 劑量：低劑量相當(dāng)于主要藥效學(xué)的有效劑量、高劑量以不產(chǎn)生嚴(yán)重毒性為限 #臨床藥理

13、學(xué)三講新藥的研究評(píng)價(jià)及GLPGCP藥動(dòng)學(xué)研究目的：了解新藥在動(dòng)物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床制定安全、有效 合理給藥方案提供參考。內(nèi)容： 給藥后不同時(shí)間采血： 藥物濃度（血漿、組織） 提供 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與藥效相互關(guān)系 不同給藥途徑時(shí)量曲線、劑量效應(yīng)關(guān)系 藥物作用的靶器官、體內(nèi)分布與毒理效應(yīng)的關(guān)系 藥物濃度與毒性依賴關(guān)系，體內(nèi)蓄積時(shí)間，生物轉(zhuǎn)化和排泄器官、 方式、程度等 # 藥動(dòng)學(xué)研究全身用藥毒性 1、急性毒性：一次劑量一日內(nèi)單次/分次給予動(dòng)物，觀察7-14天產(chǎn)生毒性反應(yīng) 試藥：能代表臨床用藥的中試產(chǎn)品，注明名稱、來(lái)源、批號(hào)、含量、保存。 動(dòng)物：小鼠(202.0g)/大鼠( 15020g)，合格

14、動(dòng)物 周期：7-14天。 劑量：預(yù)試確定LD0、LD100，再設(shè)5-7個(gè)組，組間距1:0.65-1:0.85 途徑：兩種，其中一種與臨床給藥途徑相同 西藥觀察指標(biāo)：LD50（P22） 中藥常采用：最大給藥量法（灌胃針能抽取的最大濃度、最大給藥量） 觀察攝食、行為、排泄物、分泌物、中毒/死亡情況） 小鼠 大鼠 PO 0.8ml/只 3ml/只 IV 0.5ml/只 1ml/只 IP 0.5ml/只 3ml/只 IH 0.5ml/只 1ml/只 全身用藥毒性2、長(zhǎng)期毒性：重復(fù)多次給藥的毒性（P23） 試藥：能代表臨床用藥的中試產(chǎn)品，注明名稱、來(lái)源、批號(hào)、 含量、保存、配制方法。 動(dòng)物：至少兩種（大

15、鼠20-40只，合格動(dòng)物、 狗6只，合格動(dòng)物） 周期：臨床給藥期的3-4倍，最長(zhǎng)為6-9月。 劑量：三個(gè)（大： LD501/10-1/4量/部分動(dòng)物出現(xiàn)毒性反 應(yīng)/最大給藥量； 中： LD501/30-1/10量/介于大、小劑量組間； 小： 有效量的2-5倍） 途徑：與臨床給藥途徑相同 指標(biāo)： 試驗(yàn)期：一般狀況（包括體重）、血液學(xué)、血生化（肝腎功） 系統(tǒng)尸解及組織學(xué)檢查。 狗應(yīng)測(cè)體溫、眼科、尿液、心電圖。 恢復(fù)期：停藥2-4周后余半數(shù)動(dòng)物重復(fù)上述指標(biāo)檢測(cè)。 #2、長(zhǎng)期毒性：重復(fù)多次給藥的毒性（P23）局部用藥毒性（P24） IV劑：血管、肌肉刺激試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn) IM劑：血管、肌肉刺激試驗(yàn)、溶

16、血性試驗(yàn) 皮膚給藥：皮膚刺激試驗(yàn)、皮膚過(guò)敏試驗(yàn) 滴鼻劑：鼻粘膜刺激試驗(yàn) 口腔用制劑：口腔粘膜/鼻粘膜刺激試驗(yàn) 眼用制劑：眼刺激試驗(yàn) 直腸/陰道用制劑：腔道粘膜刺激試驗(yàn)特殊毒性： 三致（致畸、致癌、致突變）試驗(yàn)。（P25）依賴性試驗(yàn)：生理依賴性、心理依賴性。（P26） #局部用藥毒性（P24）GLP(Good Laboratory Practice For Nonclinical Laboratory Studies ) 非臨床安全性研究工作質(zhì)量規(guī)范:針對(duì)藥品、食品及添加劑、農(nóng)藥、化妝品、醫(yī)療用品開(kāi)發(fā)研究的動(dòng)物毒性評(píng)價(jià)而制定的研究設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)督、記錄、條件、工作方法等的相關(guān)法規(guī)。 1976年美

17、國(guó),1981年經(jīng)合組織,1982日本,英法意德等相繼實(shí)行,我國(guó)1993年頒布。 適用范圍：毒性實(shí)驗(yàn)（急性、長(zhǎng)期、局部、特殊、依賴性毒性實(shí)驗(yàn)） 內(nèi)容： a 高素質(zhì)研究人員(一般研究人員和研究指導(dǎo)者study director SD) b 合格的實(shí)驗(yàn)設(shè)施(動(dòng)物的飼養(yǎng)管理,藥物的存放配制設(shè)施,消毒設(shè)施等, 是新藥安全性研究的核心部分) c 完善的標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)程（standard operating procedure, SOP），(藥 物的接收、保管；動(dòng)物的管理；實(shí)驗(yàn)方案制定；結(jié)果統(tǒng)計(jì)，資料撰寫； 儀器維護(hù)等操作規(guī)程）保證結(jié)果真實(shí)、可靠。 d 嚴(yán)格的質(zhì)量保證檢查體系（quality assure s

18、ystem QAU）監(jiān)督（對(duì)實(shí)驗(yàn)全 過(guò)程審察） #GLP(Good Laboratory Practice FGCP（Good Clinical Practice) 臨床藥理質(zhì)量管理規(guī)范，為保障受試者和病人的權(quán)益及保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性制定的臨床試驗(yàn)的各方（主辦者、研究者、監(jiān)督員、管理當(dāng)局）在臨床試驗(yàn)中的職責(zé)、相互協(xié)作方式。 1980年美國(guó)，1986年歐共體，1986年英國(guó)等相繼制定，WHO1993年制定，我國(guó)1999年頒布。 必須條件：條件良好的醫(yī)院（國(guó)家批準(zhǔn)的基地） 合格高素質(zhì)研究人員 配套標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)室及符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)、儀器、方法 科學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 完善的組織領(lǐng)導(dǎo)系統(tǒng) 受試者的權(quán)益保障：赫

19、爾辛基宣言（The declaration of Helsinki) 建立倫理委員會(huì)審閱臨床試驗(yàn)方案，并同意與否作出決定 受試者入選方法，獲得知情同意書(shū)的方法，意外事件處理方法的合理性評(píng) 價(jià) 研究者、受試者互相交流后獲得受試者的知情同意書(shū)（informed consent) 藥品臨床試驗(yàn)方案：申辦者、研究者共同制定,臨床試驗(yàn)的主要文件。 建立標(biāo)準(zhǔn)化的操作規(guī)程（SOP）：病情判斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)方法、使用儀器調(diào)試、 數(shù)據(jù)收集、處理方法等規(guī)定。 進(jìn)行正確的數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析：記錄報(bào)告、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、原始資料的真實(shí)性 建立臨床試驗(yàn)質(zhì)控監(jiān)督體系：申辦者、研究者的關(guān)系及職責(zé)，設(shè)監(jiān)督員（P29） #GCP（Go

20、od Clinical Practice)期臨床試驗(yàn) 1、試驗(yàn)前準(zhǔn)備：獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批文；SD審查臨床前研 究資料，并負(fù)責(zé)制定期試驗(yàn)方案。 2、受試者簽署知情同意書(shū) 3、 耐受性試驗(yàn) 分組： 從初試最小量到最大量間分若干組。每組6-8人。 初試劑量 ：最小量：LD50的1%或ED50的1/10-1/3；最大量：同類藥臨床 單次治療量。 觀察記錄： 給藥后觀察臨床反應(yīng)和必要的檢測(cè)指標(biāo)，詳細(xì)記錄。 4、藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn) 受試人數(shù)： 20-30人。 分組： 每種給藥途徑設(shè)一組。開(kāi)放/盲法。 結(jié)果： 詳細(xì)說(shuō)明研究方法與計(jì)算公式；觀察記錄；血、尿藥物濃度； 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（Cmax,Css,Tm

21、ax,T1/2,Vd,CL,AUC,F)；對(duì)期 試驗(yàn)給藥方案提出建議。 # 期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 1、試驗(yàn)計(jì)劃：產(chǎn)品介紹；試驗(yàn)?zāi)康?；試?yàn)設(shè)計(jì)；病例選擇標(biāo)準(zhǔn)；劑量；療程 及給藥方法；療效觀察；不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；耐受性評(píng)價(jià)；結(jié) 果處理方法；時(shí)間進(jìn)度；保密；受試者知情同意書(shū)；研究人 員；指導(dǎo)者；研制單位簽名。 2、例數(shù)： 不少于100對(duì) 3、方法： 隨機(jī)、雙盲、對(duì)照法進(jìn)行觀察。 4、劑量： 據(jù)期試驗(yàn)結(jié)果而定，采用一種劑量。據(jù)T1/2定給藥間隔時(shí)間，療程 視病情而定。期臨床試驗(yàn) 在期臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上，擴(kuò)大，試驗(yàn)單位不少于3個(gè)，例數(shù)不少于300例，其 它同期臨床試驗(yàn)，不一定用盲法。期臨床試驗(yàn) 上市后臨床試

22、驗(yàn)。包括： 1、擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，可看成期臨床試驗(yàn)的繼續(xù)； 2、以特殊病人（小兒、孕婦、哺乳婦女、老人、肝腎功不全病人）為對(duì)象的臨床試 驗(yàn)； 3、補(bǔ)充臨床試驗(yàn)（審批時(shí)提出的意見(jiàn)要求補(bǔ)充某些方面的試驗(yàn)）。 4、 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)（一般性監(jiān)察、重點(diǎn)監(jiān)察、個(gè)例監(jiān)察、流行病學(xué)調(diào)查研究）。 #期臨床試驗(yàn) 期試驗(yàn)方案項(xiàng)目 內(nèi) 容標(biāo)題 新藥* 期臨床試驗(yàn)研究計(jì)劃首項(xiàng) 研究者姓名、單位等末項(xiàng) 全體研究者、指導(dǎo)者簽名簡(jiǎn)介 新藥名稱、化學(xué)名、結(jié)構(gòu)式、分子量、作用特點(diǎn)研究目的 健康受試者耐受性試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)研究制劑 劑型、劑量、給藥途徑研究設(shè)計(jì) 耐受性試驗(yàn)：初試劑量、分組、最大劑量、觀察指標(biāo) 藥動(dòng)學(xué)研究：?jiǎn)未?多次給藥、開(kāi)放/盲法試驗(yàn)、隨機(jī)對(duì)照交 叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)、參數(shù)計(jì)算公式、血藥濃度測(cè)定方法等受試者 來(lái)源、人數(shù)、選擇標(biāo)準(zhǔn)、健康檢查項(xiàng)目、簽署知情同意書(shū)及 有關(guān)中途退出的規(guī)定研究方法 試驗(yàn)日期、具體安排、血樣收集時(shí)間、各項(xiàng)指標(biāo)觀察記錄、 注意事項(xiàng)、研究方法的主要參考文獻(xiàn) 對(duì)照：平行對(duì)照試驗(yàn)（試藥、陽(yáng)性對(duì)照、陰性對(duì)照） 優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便易行、多藥比較、病例來(lái)源方便