毒理學(xué)基本概念

1、 毒物和毒效應(yīng) 劑量和劑量-反應(yīng)關(guān)系 結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（與第五章第一節(jié)重復(fù)） 時間-反應(yīng)關(guān)系 選擇性毒性、靶器官和高危人群 生物標(biāo)志 毒理學(xué)研究方法（與第一章第三節(jié)重復(fù)） 毒性參數(shù)和安全限值第二章 毒理學(xué)基本概念毒理學(xué)基本概念第1頁第一節(jié) 毒物和毒效應(yīng) 外源化學(xué)物和毒性 損害作用與非損害作用 毒效應(yīng)譜 毒作用分類毒理學(xué)基本概念第2頁一、外源化學(xué)物和毒性 1.外源化學(xué)物 (xenobiotics) 是指存在于生物機體外（即人類生活外界環(huán)境中），可能與機體接觸并進入機體，在體內(nèi)產(chǎn)生一定生物學(xué)作用化學(xué)物質(zhì)。 內(nèi)源性化學(xué)物（endobiotics; endogenous substance） 是指機體內(nèi)

2、本身存在或正常物質(zhì)代謝過程中所形成中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物。 如：NH3、胺類、激素、膽色素、神經(jīng)遞質(zhì)、ROS等。 毒理學(xué)基本概念第3頁 2.毒性（toxicity） 是指化學(xué)物質(zhì)造成生物機體損害固有能力。 （毒性是物質(zhì)一個內(nèi)在不變生物學(xué)特征，取決于物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)，比如：O2與O3 ；H2O與H2O2） 表示方法： 用造成生物機體損害劑量（Dose）來表示。其造成機體一樣損害所需劑量越小，毒性越大。 毒性大小（如急性毒性大小用LD50值表示） 毒性分級 毒性類別 毒效應(yīng)（toxic effect) 是指化學(xué)物在某種條件下引發(fā)生物機體健康有害作用表現(xiàn)（改變條件可影響毒效應(yīng)）。毒理學(xué)基本概念第4頁 毒理學(xué)基

3、本概念第5頁 化學(xué)物質(zhì)急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn) （WHO，1977） 毒性分級 大小鼠經(jīng)口LD50(mg/kg) 大小鼠吸入LC50(ppm)涂皮兔LD50(mg/kg)人口服可能致死量（g）極毒11050.06*高毒1-5010-1005-444中毒 51-500101-100045-35030低毒 501-5000 1001-10000351-2180250-*實際無毒50001000021801200注：極毒-extremly toxic; 高毒-highly toxic; 中毒-moderately toxic 低毒-slightly toxic; 實際無毒-practically nonto

4、xic毒理學(xué)基本概念第6頁化學(xué)品急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)（GHS，） 第4級上限值注：GHS-全球化學(xué)品分類及標(biāo)簽協(xié)調(diào)制度 （Globally Harmonized System of Classification and Labeling of Chemicals ）毒理學(xué)基本概念第7頁 化學(xué)物質(zhì)致畸強度分級標(biāo)準(zhǔn)致畸強度致畸指數(shù)備注不致畸10 雌鼠LD50致畸指數(shù) = 最小致畸劑量致畸10-100強致畸100毒理學(xué)基本概念第8頁化學(xué)物質(zhì)毒性類別分類依據(jù)毒性類別時間 急性毒性、亞急性毒性（短期重復(fù)毒性） 亞慢性毒性、慢性毒性。 （速發(fā)性毒性或遲發(fā)性毒性）部位 肝臟毒性、腎臟毒性、皮膚毒性、 心臟毒性、

5、呼吸系統(tǒng)毒性、 血液系毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等。毒理學(xué)基本概念第9頁 3.毒物（poison） 指在較低劑量情況下，能造成生物機體（包含人體、動物及其它生物體等）損害物質(zhì)。 實際上，毒物概念是相正確。 外源有害物分類： 工業(yè)毒物 環(huán)境毒物（包含放射性物質(zhì)） 食品中有害物質(zhì)（天然毒素、食品變質(zhì)產(chǎn)生毒素等） 農(nóng)用化學(xué)品（化肥、農(nóng)藥、植物生長調(diào)整劑等） 癖好品（卷煙、酒類、檳榔） 家用化學(xué)品（化裝品、消毒劑、室內(nèi)涂料等） 醫(yī)用藥品 生物毒素 軍事毒物等毒理學(xué)基本概念第10頁 健康相關(guān)產(chǎn)品: （health-related products） 是指能與人類機體接觸并能對機體產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)市場產(chǎn)品包含化學(xué)性

6、、物理性和生物性產(chǎn)品。毒理學(xué)基本概念第11頁From: Toxicologyby Curtis D.Klaassen（）毒物分類毒理學(xué)基本概念第12頁二、損害作用與非損害作用 損害作用 (adverse effect) 非損害作用 (non-adverse effect)毒理學(xué)基本概念第13頁1.損害作用 (adverse effect) 是指影響了生物機體行為與生化改變、功效紊亂或病理損害，或降低了生物機體對外界環(huán)境原因反應(yīng)能力。 如：鎘引發(fā)痛痛病。2.非損害作用 （non-adverse effect） 是指化學(xué)物質(zhì)引發(fā)機體發(fā)生生物學(xué)改變在生物機體適應(yīng)代償能力范圍內(nèi)，機體對其它外界不利原因

7、影響易感性沒有改變。 如：少許HCN進入機體，機體可經(jīng)過增加呼吸速率而滿足機體生理需要。毒理學(xué)基本概念第14頁損害作用與非損害作用判別關(guān)鍵點 觀察指標(biāo)非損害作用損害作用生物化學(xué)指標(biāo)改變暫時、可逆永久、不可逆機體形態(tài)無改變有改變生長發(fā)育、壽命無影響有影響 穩(wěn)態(tài)能力不降低降低功效容量與應(yīng)急狀態(tài)無影響有影響對有害原因易感性無改變增加毒理學(xué)基本概念第15頁三、毒效應(yīng)譜 （spectrum of toxic effect） 毒效應(yīng)譜是指外源化學(xué)物進入機體后，從作用生物機體大分子開始到顯示出疾病特殊臨床癥狀和體征，機體所經(jīng)歷一個從無到有，從小到大，從量變到質(zhì)變連續(xù)損害發(fā)展過程。毒理學(xué)基本概念第16頁劑量毒

8、理學(xué)基本概念第17頁From: Toxicologyby Curtis D.Klaassen（）有毒劑量譜毒理學(xué)基本概念第18頁毒理學(xué)基本概念第19頁適用、耐受與抗性概念： 適用（adaptation）-是生物機體對環(huán)境條件改變一個調(diào)整性反應(yīng)，這種反應(yīng)不會超出正常穩(wěn)態(tài)，也不會出現(xiàn)不可逆紊亂。 耐受（tolarance）-是因為原先暴露使機體對該化學(xué)物質(zhì)毒作用反應(yīng)性降低狀態(tài)。機體適用是造成耐受基礎(chǔ)。其耐受主要機制： 機體處置化學(xué)物能力增強，到達毒作用靶器官終毒物量降低（處置性耐受）；（如CCI4預(yù)處理肝臟） 機體組織器官對化學(xué)物毒性反應(yīng)降低（如Cd）。 抗性（resistance）是指一個群體對

9、外源化學(xué)物反應(yīng)遺傳學(xué)改變，與未暴露群體相比有更多個體對該外源化學(xué)物出現(xiàn)不易感性。（如吸煙群體）毒理學(xué)基本概念第20頁 四、毒作用分類 毒作用類型有： 1. Immediate versus delayed toxic effect 2. Local versus systemic toxic effect 3. Reversible versus irreversible effect 4. Hypersensitivity（allergic reaction） 5. Idiosyncratic reaction 如：缺乏血清膽堿酯酶個體，當(dāng)給予常規(guī)治療劑量琥珀酸 膽堿時，可出現(xiàn)較長時間肌肉松

10、弛與呼吸暫停。毒理學(xué)基本概念第21頁己烯雌酚 女兒患陰道癌 母親子宮 毒理學(xué)基本概念第22頁以為基礎(chǔ)來區(qū)分毒理學(xué)基本概念第23頁毒理學(xué)基本概念第24頁毒理學(xué)基本概念第25頁琥珀酸膽堿毒理學(xué)基本概念第26頁第二節(jié) 劑量和劑量-反應(yīng)關(guān)系 劑量和暴露特征 劑量-反應(yīng)關(guān)系和量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng) 量反應(yīng)和劑量-效應(yīng)曲線 質(zhì)反應(yīng)和劑量-反應(yīng)曲線 毒物興奮效應(yīng)毒理學(xué)基本概念第27頁 一、劑量和暴露特征 1.劑量（dose） 暴露劑量（exposure dose） 指個體或群體暴露外源化學(xué)物質(zhì)量；在動物試驗中， 動物染毒劑量稱給予劑量（administered dose）。 可分：潛在劑量（potential do

11、se）-實際接觸量。 應(yīng)用劑量（applied dose）-接觸量中可吸收量。 內(nèi)劑量（internal dose） 指被機體吸收并入血液中外源化學(xué)物質(zhì)量。 靶器官劑量（target organ dose） 指發(fā)生損害作用部位外源化學(xué)物質(zhì)量。 可分：抵達劑量（delivered dose） 生物有效劑量（biologically effective dose）毒理學(xué)基本概念第28頁毒理學(xué)基本概念第29頁 劑量表示方法： -慣用暴露劑量或給予劑量表示 mg/kg-經(jīng)消化道、皮膚、注射路徑暴露 mg/m3(ppm)-空氣環(huán)境暴露（呼吸道吸入） mg/L水環(huán)境暴露（消化道或皮膚進入機體） mg/cm

12、2-皮膚涂藥暴露毒理學(xué)基本概念第30頁 2.暴露特征（exposure characteristics） 暴露物質(zhì)物理形態(tài)： 氣體（常溫、常壓呈氣態(tài)物質(zhì)） 蒸汽（液體蒸發(fā)或固體物質(zhì)升華） 霧（懸浮于空氣中液體微粒） 煙（懸浮于空氣中煙狀微粒，0.1m） 塵（漂浮于空氣中固體粒子，0.1m） 暴露期限（染毒期限）： 急性暴露（二十四小時內(nèi)一次或?qū)掖稳径荆?短期重復(fù)暴露（1個月） 亞慢性暴露（1-3個月） 慢性暴露（3個月）氣溶膠重復(fù)暴露單次暴露毒理學(xué)基本概念第31頁毒理學(xué)基本概念第32頁 二、劑量-效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系和量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng) （一）劑量-效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系 1. 劑量-效應(yīng)關(guān)系（指個體或群體

13、中個體） (dose-effect relationships) 指化學(xué)物質(zhì)劑量與機體出現(xiàn)毒效應(yīng)強度之間關(guān)系。 2. 劑量-反應(yīng)關(guān)系（指群體） (dose-response relationships) 指化學(xué)物質(zhì)劑量與出現(xiàn)某種毒效應(yīng)個體在群體中 所占百分比關(guān)系。毒理學(xué)基本概念第33頁毒理學(xué)基本概念第34頁敵敵畏引發(fā)劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系毒理學(xué)基本概念第35頁劑量-效應(yīng)與劑量-反應(yīng)關(guān)系區(qū)分毒理學(xué)基本概念第36頁毒理學(xué)基本概念第37頁劑量-反應(yīng)關(guān)系毒理學(xué)意義： 能反應(yīng)化學(xué)物暴露與毒作用強度之間因果關(guān)系； 可確定所研究群體平均反應(yīng)程度和易感性范圍，并能預(yù)計易感人群發(fā)生反應(yīng)劑量； 劑量-反應(yīng)曲線斜率能反應(yīng)

14、群體對外源化學(xué)毒物敏感性； 劑量-反應(yīng)曲線兩端能反應(yīng)外源化學(xué)物暴露敏感群體與不敏感群體， 在相同條件下，依據(jù)曲線斜率可比較不一樣化學(xué)物毒性特征（包含終點反應(yīng)平均值與范圍） 劑量-反應(yīng)曲線可能得到未觀察到效應(yīng)水平（NOEL）或未觀察到有害效應(yīng)水平(NOAEL)。毒理學(xué)基本概念第38頁 死亡率% 劑量-致死反應(yīng)曲線 95% 50% 5% LD50 劑量(mg/kg) NOAEL毒理學(xué)基本概念第39頁 （二）效應(yīng)和反應(yīng) 效應(yīng)（effect）是指暴露一定劑量外源化學(xué)物引發(fā) 生物個體、器官或組織生物學(xué)改變。 即量反應(yīng)（graded response） 有強度與性質(zhì)差異，為計量資料。 反應(yīng)（respons

15、e）是指暴露某一化學(xué)物群體中出現(xiàn)某 種效應(yīng)個體在群體中所占比率。 即質(zhì)反應(yīng)（quantal response ） “有或無”、“陽性或陰性”、“死或活”， 為計數(shù)資料。 毒理學(xué)基本概念第40頁三、劑量-效應(yīng)曲線（量反應(yīng)） （一）器官/組織或細(xì)胞水平量反應(yīng) 毒物與生物大分子結(jié)合（可逆或不可逆） 如：毒物與受體可逆非共價結(jié)合。 （二）整體動物量反應(yīng) 如：生長速度、血壓、血清酶改變等。毒理學(xué)基本概念第41頁四、劑量-反應(yīng)曲線（質(zhì)反應(yīng)） 劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線內(nèi)涵： 指化學(xué)物質(zhì)劑量與接觸該化學(xué)物質(zhì)群體中產(chǎn)生某一質(zhì)效應(yīng)個體數(shù)在群體中所占百分比關(guān)系。 如：劑量-死亡率關(guān)系，劑量-致癌率關(guān)系等。劑量-反應(yīng)關(guān)系類

16、型： 1字形線-全部受試個體對化學(xué)物毒性易感性完全相同（如圖示）。 S形曲線-受試個體對化學(xué)物毒性易感性不一致（如圖示）。易感與不易感個體數(shù)呈對稱分布，其曲線為“對稱S形曲線”，如不呈對稱分布曲線為“非對稱S曲線”。毒理學(xué)基本概念第42頁S形曲線1字形線對稱S形曲線非對稱S形曲線毒理學(xué)基本概念第43頁曲線直線轉(zhuǎn)換毒理學(xué)基本概念第44頁 直線回歸方程： 公式： Y- 應(yīng)變量（試驗效應(yīng)） a- 截距 b- 回歸系數(shù)即斜率 x- 自變量（毒物劑量） 毒理學(xué)基本概念第45頁 劑量-反應(yīng)曲線直線化意義（直線回歸方程）： (1)評價因果關(guān)系； (2)推算一定劑量所發(fā)生效應(yīng)(或反應(yīng))強度 或推算一定效應(yīng)(或

17、反應(yīng))所需要劑量； (3)比較多個毒物毒性特征。 如LD50 (或LC50)急性毒性特征毒理學(xué)基本概念第46頁兩種化學(xué)物質(zhì)毒性特征比較LD50毒理學(xué)基本概念第47頁 五、毒物興奮效應(yīng) 興奮效應(yīng)特點： 1.低劑量（濃度）暴露 2.劑量-反應(yīng)關(guān)系呈“反U”型或“J”型生物生長生理作用常見于金屬、除草劑、射線等。常見于營養(yǎng)性物質(zhì)（維生素與微量元素）等。損害作用毒理學(xué)基本概念第48頁產(chǎn)生興奮效應(yīng)可能機制： (1)機體對外源原因產(chǎn)生應(yīng)激性調(diào)整反應(yīng)； (2)酶和受體結(jié)合位點飽和，使得不一樣劑量同一化學(xué)物出現(xiàn)完全不一樣效應(yīng)； (3)機體必需微量元素或維生素等物質(zhì)低劑量水平生理作用，高劑量有害作用。 毒理學(xué)基

18、本概念第49頁第三節(jié) 結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系 同系物碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu) 取代基不一樣毒性不一樣 異構(gòu)體和立體構(gòu)型 化合價和化學(xué)形態(tài)（此節(jié)不介紹，因與第五章第一節(jié)重復(fù)）毒理學(xué)基本概念第50頁1.同系物碳原子數(shù)/結(jié)構(gòu)與毒性 碳原子數(shù)目與毒性 在一定碳原子范圍內(nèi)，同系物毒性隨碳原子數(shù)目而。 如： 甲烷和乙烷（惰性氣體）含有單純窒息作用。 丙烷丁烷戊烷己烷庚烷麻醉毒作用 （但9個碳原子麻醉作用反而降低） 乙醇丙醇丁醇毒性毒理學(xué)基本概念第51頁 結(jié)構(gòu)與毒性： （當(dāng)碳原子數(shù)目相同時） 直鏈支鏈烴毒性 如：庚烷異庚烷（麻醉毒作用） 成環(huán)化合物不成環(huán)化合物毒性 如：環(huán)戊烷戊烷（麻醉毒作用） 不飽和鍵增加其毒性增加 如：乙

19、烷乙烯乙炔毒性 毒理學(xué)基本概念第52頁 2.取代基與毒性 苯抑制造血功效與麻醉作用； 甲苯抑制造血功效，麻醉作用； 苯酚刺激性與腎毒性； 苯胺使Hb形成高鐵Hb； 硝基苯與鹵代苯肝臟毒性。 烷烴類被鹵代毒性 IBrCI鹵代毒性 如：碘甲烷毒性溴甲烷氯甲烷；氯乙醇乙醇 分子中鹵代元素取代越多毒性越大。 如：CCI4毒性 CHCI3 CH2CI2 CH3CI毒理學(xué)基本概念第53頁 3.異構(gòu)體/立體構(gòu)型與毒性 如：六六六農(nóng)藥（有7種同分異構(gòu)體） 、-六六六急性毒性強； -六六六慢性毒性大； 、-六六六中樞神經(jīng)興奮作用； 、-六六六中樞神經(jīng)抑制作用。 基團在分子中位置（苯環(huán)基團） 對位鄰位間位毒性（1

20、,2-二氯甲醚1,2-二氯甲醚） 對稱不對稱分子毒性 反應(yīng)停S(-)反應(yīng)停R(+)致畸性 代謝酶對底物含有構(gòu)象選擇性（如細(xì)胞色素P450） 毒理學(xué)基本概念第54頁 4.化合價態(tài)/化學(xué)形態(tài)與毒性 如： Cr+6輕易進入細(xì)胞膜發(fā)揮毒作用，Cr+3則不輕易； 但Cr+3在細(xì)胞內(nèi)輕易與DNA形成加合物，造成癌癥。 化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系，是預(yù)測毒理學(xué)主要內(nèi)容。 SAR（structure-activity relationship） QSAR（quantitative structure-activity relationship） 3D-QSAR 有兩種研究模型： 數(shù)值模型（如 TOPKAT,CASE/

21、MultiCASE等） 推理模型（如 ONCOLOGIC,DEREK等）毒理學(xué)基本概念第55頁1.潛伏期(latency period)（潛伏效應(yīng)） 短期或單次暴露與出現(xiàn)毒效應(yīng)之間時間間隔。 如：暴露石棉纖維喉約經(jīng)5年后(30-40年)發(fā)生間皮瘤 （Druckrey公式：K（常數(shù)）= tDn）2.效應(yīng)連續(xù)時間（連續(xù)效應(yīng)） 指停頓暴露后毒效應(yīng)維持一定時間。 公式： Cint,t= D (e-t)-(e-t)3.延遲效應(yīng)（delated effect） 長久暴露造成機體功效損傷蓄積引發(fā)（功效蓄積）。 如：滅鼠劑endocid抑制凝血酶原合成,引發(fā)內(nèi)出血。第四節(jié) 時間-反應(yīng)關(guān)系毒理學(xué)基本概念第56頁

22、4.暴露時間與濃度（時量綜合效應(yīng)）（因為物質(zhì)蓄積引發(fā)） 產(chǎn)生毒效應(yīng)累計劑量與暴露時間、濃度相關(guān)。 公式： K（常數(shù)）= C t5.時序效應(yīng)（time order effect） 多個化學(xué)物質(zhì)進入機體時間先后不一樣，其毒性不一樣。 如（各種物質(zhì)拮抗作用）： 維生素C與六價鉻6.時點效應(yīng)（time point effect） 二十四小時內(nèi)不一樣時點效應(yīng)不一樣，即晝夜節(jié)律效應(yīng)。 如： 苯巴比妥在不一樣時間點對小鼠毒性差異。毒理學(xué)基本概念第57頁 圖示 毒物濃度和暴露時間與毒效應(yīng)關(guān)系（時-量綜合效應(yīng)）毒理學(xué)基本概念第58頁 晝夜節(jié)律效應(yīng)(時點效應(yīng)） 苯巴比妥在不一樣時間點對小鼠毒性差異 給藥時間 給藥

23、路徑 劑量(mg/kg) 死亡率 14點 ip 190 100% 24點 ip 190 0%毒理學(xué)基本概念第59頁第五節(jié) 選擇毒性、靶器官和高危人群 選擇性毒性 靶器官 高危人群毒理學(xué)基本概念第60頁 1.選擇毒性（Selective toxicity） 種屬(物種)選擇毒性； 組織器官選擇毒性。 主要原因： (1) 物種細(xì)胞結(jié)構(gòu)差異（細(xì)菌有細(xì)胞壁）； (2) 物種生物轉(zhuǎn)化差異（細(xì)菌需要葉酸合成）； (3) 組織器官對毒物親和力差異（百草枯-肺損傷） (4) 組織器官對毒物損害修復(fù)能力差異。 (對再生能力差器官含有選擇毒性)毒理學(xué)基本概念第61頁毒理學(xué)基本概念第62頁 2.毒作用靶器官 （ta

24、rget organ of toxic effects） 毒作用靶器官指機體輕易受化學(xué)毒物或終毒物攻擊并造成損害組織或器官或系統(tǒng)（或細(xì)胞或分子或基因 ）。 靶器官形成主要條件： (1) 器官所處解剖位置與功效（吸收與排泄器官）； (2) 血液供給豐富器官； (3) 含有特殊攝入系統(tǒng)器官； (4) 含有活化/解毒系統(tǒng)器官； (5) 含有特殊代謝酶系統(tǒng)器官； (6) 富含能結(jié)合毒物特殊生物大分子(如MT)器官； (7) 對損傷不易修復(fù)器官（損傷易感性）等。毒理學(xué)基本概念第63頁 3.高危人群 （high risk group） 是指輕易受外源有害原因損害易感群體。 組成“危險性”原因： (1) 暴

25、露環(huán)境有害原因（如吸煙易患肺癌）； (2) 暴露特定時間（如孕婦接觸致畸物）； (3) 個體對環(huán)境有害原因易感性。 （患有呼吸道疾病人是大氣污染危害高危人群）毒理學(xué)基本概念第64頁個體對毒物毒作用易感性生物學(xué)基礎(chǔ)： (1) 年紀(jì)（酶系統(tǒng)不完善，對經(jīng)代謝解毒毒物敏感） (2) 性別（經(jīng)產(chǎn)婦對鎘中毒敏感） (3) 遺傳原因（如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏造成紅細(xì)胞脆性增加） (4) 營養(yǎng)與膳食情況（維生素A、C缺乏易造成癌癥） (5) 疾病情況（如冠心病暴露一氧化碳造成病情惡化） (6) 其它原因（特殊生理狀態(tài)，如青春期對環(huán)境內(nèi)分泌干擾物易感）毒理學(xué)基本概念第65頁 生物標(biāo)志（biomarker，b

26、iological marker） 是指機體從接觸化學(xué)物開始到出現(xiàn)各種損害作用經(jīng)歷了一個發(fā)展過程，在此過程中，機體會出現(xiàn)一系列改變，包含機體內(nèi)毒物含量改變、特殊代謝產(chǎn)物出現(xiàn)、毒物產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，這些改變可利用當(dāng)代監(jiān)測技術(shù)加以識別，被識別改變或效應(yīng)稱為“標(biāo)識”（Marker）。這些改變或效應(yīng)識別都需要利用機體內(nèi)生物材料，故稱其為“生物學(xué)標(biāo)識”。（biomarker）第六節(jié) 生物標(biāo)志毒理學(xué)基本概念第66頁毒理學(xué)基本概念第67頁生物學(xué)標(biāo)識分類 1987年，美國國家生物標(biāo)識研究顧問委員會（U.S.National Research Council Committee on Biological Mar

27、ker） 將生物標(biāo)識分為三類： 暴露生物標(biāo)志 （biomarker of exposure） 效應(yīng)生物標(biāo)志 （biomarker of effect） 易感生物標(biāo)志 （biomarker of susceptibility）毒理學(xué)基本概念第68頁 暴露生物標(biāo)志 (biomarker of exposure) 接觸性生物標(biāo)志是指各種組織、體液或排泄物中存在外源化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合反應(yīng)產(chǎn)物，它可提供相關(guān)外源化學(xué)物質(zhì)暴露珠平信息。 可分： 暴露物內(nèi)劑量標(biāo)志化學(xué)毒物及其代謝物 生物效應(yīng)劑量標(biāo)志毒物與內(nèi)源性分子結(jié)合物 如：Bap代謝物-DNA加合物、CO-血紅蛋白加合物、Cr+3

28、-DNA加合物等。毒理學(xué)基本概念第69頁 效應(yīng)生物標(biāo)志 (biomarker of effect) 效應(yīng)性生物學(xué)標(biāo)志是指化學(xué)物進入生物機體后，機體所產(chǎn)生生理、生化、行為等方面異常或病理組織學(xué)方面改變，它可反應(yīng)不一樣化學(xué)物質(zhì)或同一化學(xué)物質(zhì)不一樣靶劑量毒效應(yīng)性質(zhì)與毒作用強度信息。 可分： 早期生物效應(yīng)標(biāo)志DNA損傷、癌基因活化 結(jié)構(gòu)與功效改變細(xì)胞骨架損傷、膜通透性 疾病生物標(biāo)志血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（肝損傷）毒理學(xué)基本概念第70頁 易感生物標(biāo)志 (biomarker of susceptibility) 易感性生物學(xué)標(biāo)志是指機體對化學(xué)物質(zhì)毒作用敏感內(nèi)源性異常遺傳學(xué)改變。 比如： 6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏對

29、硝基苯類化合物血液損傷敏感。 毒理學(xué)基本概念第71頁常見外源化學(xué)物生物學(xué)標(biāo)識 環(huán)境毒物 生物學(xué)標(biāo)志 六價鉻 血液中六價鉻含量 四氯化碳 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT) 鉛 尿-ALA 一氧化碳 血液COHb含量 有機磷農(nóng)藥 全血膽堿酯酶活性 苯 尿酚、S-苯巰基尿酸（代謝產(chǎn)物） N-7-苯基尿嘌呤(DNA加合物)毒理學(xué)基本概念第72頁第七節(jié) 毒理學(xué)研究方法 體內(nèi)試驗 體外試驗 人體試驗（屬體內(nèi)試驗） 流行病學(xué)研究（屬體內(nèi)試驗） (此節(jié)不介紹，因與第一章緒論內(nèi)容重復(fù))毒理學(xué)基本概念第73頁毒理學(xué)基本概念第74頁第八節(jié) 毒性參數(shù)和安全限值 毒性參數(shù)和安全限值 劑量-反應(yīng)關(guān)系比較毒理學(xué)基本概念第75頁一、毒性

30、參數(shù)與安全劑量 （一）致死劑量（或濃度） (1)絕對致死劑量（absolute lethal dose,LD100） 是指化學(xué)物質(zhì)或毒物引發(fā)全部受試動物死亡最低劑量。 (2)最小致死劑量（minimal lethal dose,LD01 ） 是指化學(xué)物質(zhì)或毒物引發(fā)個別受試動物(1%)死亡 (最小)劑量。 (3)最大非致死劑量（maximum non-lethal dose,LD0） 是指化學(xué)物質(zhì)或毒物不引發(fā)受試動物死亡最高 劑量。毒理學(xué)基本概念第76頁 (4)半數(shù)致死劑量（median lethal dose,LD50） 是指化學(xué)物質(zhì)或毒物引發(fā)二分之一受試動物(50%)死亡所需要劑量（濃度）。

31、 優(yōu)點： a. 代表性好； b. 靈敏度大； c. 穩(wěn)定好。 缺點： 不能直接反應(yīng)化學(xué)物質(zhì)或藥品安全劑量水平。 用途： a. 評價化學(xué)物質(zhì)或毒物急性毒性； b. 為長久毒性試驗或特殊毒性試驗劑量分組提 供依據(jù)。 毒理學(xué)基本概念第77頁 反應(yīng)率% 劑量-反應(yīng)曲線 95% 50% 5% LD50 劑量(mg/kg) 毒理學(xué)基本概念第78頁 長久毒性或特殊毒性試驗劑量設(shè)組 試驗類別劑量設(shè)組蓄積毒性試驗1/20-1/5 LD50范圍設(shè)組亞慢性試驗1/20-1/5 LD50作最高劑量慢性(致癌)試驗1/10 LD50作最高劑量毒理學(xué)基本概念第79頁 表示LD50時應(yīng)注意標(biāo)明： 動物品系； 染毒路徑； 9

32、5%可信限范圍。 LD50 1.96 S 比如：異氰酸甲酯 SD大鼠經(jīng)口 LD50值為69mg/kg5.6 即63.474.6mg/kg。毒理學(xué)基本概念第80頁半數(shù)致死濃度（median lethal concentration，LC50） 經(jīng)呼吸道暴露空氣中外源化學(xué)物一定時間（2h或4h）后，受試動物死亡二分之一（50%）所需要濃度（mg/m3）。半數(shù)耐受限量（median tolerance limit，TLm） 是指某種水生生物（如魚類）50%個體能在一定時間內(nèi)（如48小時）能夠耐受（不致死）某種外源化學(xué)物在水中濃度（mg/L ）。 普通用TLm48表示。毒理學(xué)基本概念第81頁 （二）觀

33、察到損害作用最低水平 在要求暴露條件下，外源化學(xué)物質(zhì)引發(fā)生物機體某種有害作用最低劑量或濃度。 應(yīng)含有統(tǒng)計學(xué)意義與生物學(xué)意義。lowest observed adverse effect level（LOAEL）毒理學(xué)基本概念第82頁（三）未觀察到損害作用最高水平 在要求暴露條件下，外源化學(xué)物質(zhì)不引發(fā)生物機體可檢測到有害作用最高劑量或濃度。 NOAEL LOAEL 。 急性、短期重復(fù)染毒、亞慢性與慢性試驗均可能得到NOAEL與 LOAEL 值。no observed adverse effect level（NOAEL）Maximum no-observed adverse effect lev

34、el（MNOAEL）毒理學(xué)基本概念第83頁（四）觀察到作用最低水平 在要求暴露條件下，與適當(dāng)對照組比較，外源化學(xué)物質(zhì)引發(fā)生物機體某種非損害作用(如藥品治療作用)最低劑量或濃度。lowest observed effect level（LOEL）毒理學(xué)基本概念第84頁（五）未觀察到作用最高水平 在要求暴露條件下，與適當(dāng)對照組比較，外源化學(xué)物質(zhì)不引發(fā)生物機體任何作用（包含有害作用與非有害作用）最高劑量或濃度。no observed effect level（NOEL）Maximum no-observed effect level（MNOEL）毒理學(xué)基本概念第85頁（六）閾值（threshold）

35、 閾值是指一個外源化學(xué)物引發(fā)受試機體（人或試驗動物）剛才開始產(chǎn)生效應(yīng)劑量或濃度。低于這一劑量時效應(yīng)不產(chǎn)生，而到達閾值時效應(yīng)就發(fā)生，故又稱“最小有作用劑量或濃度”。 可分為： 急性、重復(fù)染毒劑量、亞慢性、慢性閾值； 實際上存在有害效應(yīng)閾值與非有害效應(yīng)閾值； （注意：普通毒性與致畸化學(xué)物有閾值；遺傳毒性致癌物閾值沒有定論，通常認(rèn)為無閾值，如2-乙酰氨基芴致癌作用）毒理學(xué)基本概念第86頁閾值與LOAEL/LOEL區(qū)分 閾值在NOAEL與LOAEL之間（損害效應(yīng)） 或閾值在NOEL與LOEL之間（非損害效應(yīng)） 因為觀察毒效應(yīng)指標(biāo)不一樣，同一外來化學(xué)物可有多個閾值，其中最敏感閾值定為LOAEL或LOEL

36、。 敏感指標(biāo)選擇： 比如：某化學(xué)毒物 生理指標(biāo)閾劑量 1200mg/kg 生化指標(biāo)閾劑量 600mg/kg 血象指標(biāo)閾劑量 mg/kg 敏感指標(biāo)閾劑量應(yīng)： 600mg/kg（LOAEL） 毒理學(xué)基本概念第87頁（七）安全限值（safety limit value） 是指為了保護人群健康，對某種環(huán)境原因總攝入量提出限制性量值，或?qū)Νh(huán)境中存在有害原因所要求濃度或暴露量或暴露時間限制性量值稱為安全限值（確定安全限值前提：得到LOAEL/NOAEL）。 安全限值分二類： 1.基于健康指導(dǎo)安全限值 如：每日允許攝入量（ADI） 可耐受每日攝入量（TDI） 參考劑量（RfD） 2.環(huán)境介質(zhì)暴露安全限值 環(huán)

37、境質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（空氣、水） 食品中有害物質(zhì)限量標(biāo)準(zhǔn)等毒理學(xué)基本概念第88頁 安全限值應(yīng)用注意事項： 對無閾值外源化學(xué)物在“零以上任何劑量”，都存在某種程度危險度，即不能制訂安全限值遺傳毒性致癌物只能引入“實際安全劑量（VSD）”。 VSD-是指低于此劑量能以99%可信限水平使超額癌癥發(fā)生率低于10-6，即100萬人中超額癌癥低于1人。（見第十一章） 圖示 毒性參數(shù)和安全限值劑量軸毒理學(xué)基本概念第89頁二、劑量-反應(yīng)關(guān)系比較 （一）比較劑量-反應(yīng)關(guān)系 毒作用范圍 指標(biāo)： 急性毒作用帶（Zac） 慢性毒作用帶（Zch） 蓄積毒作用帶（Zaccu） 劑量-反應(yīng)曲線斜率毒理學(xué)基本概念第90頁(1)急性毒作用帶（acute toxic effect zone, Zac） 意義：Zac小，發(fā)生急性中毒死亡危險性大。(2)慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone, Zch） 意義：Zch大，發(fā)生慢性中毒危險性大。 毒作用范圍（marg