合理使用核苷類藥物進(jìn)行抗乙肝病毒治療課件

1、合理使用核苷類藥物進(jìn)行抗乙肝病毒治療合理使用核苷類藥物進(jìn)行抗乙肝病毒治療主要內(nèi)容抗病毒治療的重要性必要性影響抗病毒治療效果的因素抗病毒治療合理目標(biāo)的選擇初治患者抗病毒藥物的選擇抗病毒治療效果不佳的處理乙肝特殊人群的抗病毒治療主要內(nèi)容抗病毒治療的重要性必要性主要內(nèi)容抗病毒治療的重要性必要性影響抗病毒治療效果的因素抗病毒治療合理目標(biāo)的選擇初治患者抗病毒藥物的選擇抗病毒治療效果不佳的處理乙肝特殊人群的抗病毒治療主要內(nèi)容抗病毒治療的重要性必要性美國(guó)消化協(xié)會(huì)乙肝治療規(guī)范：首要治療目標(biāo)和最終治療目標(biāo)持續(xù)的HBV DNA抑制組織學(xué)改善和ALT正?；乐垢尾∵M(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或肝癌減少死亡或肝移植首要治療目

2、標(biāo)最終的治療目標(biāo)長(zhǎng)期治療Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.美國(guó)消化協(xié)會(huì)乙肝治療規(guī)范：首要治療目標(biāo)和最終治療目標(biāo)持續(xù)治療藥物及相關(guān)重要研究的時(shí)間1992IFN 被批準(zhǔn)CHB 治療11998LVD2REVEAL揭示病毒載量與肝硬化/肝細(xì)胞性肝癌的關(guān)系7,8*核準(zhǔn)上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (ad

3、efovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (te

4、lbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.2003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw, et al.: 抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展4治療藥物及相關(guān)重要研究的時(shí)間1992IFN 被批準(zhǔn)1998L慢乙肝指南更新有賴于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、新藥物和新技術(shù)的不斷完善和引入亞太共識(shí)更新HBV治療策略更新將治療閾值設(shè)于HBVDNA20,000 IU/ml1NIH專題研討會(huì)AASLDAASLD更新修改后的正常ALT（上）限（男性:3

5、0 U/l；女性:19 U/l）2開發(fā)出更加敏感的PCR檢測(cè)方法（如Taqman檢測(cè)法）1EASL亞太共識(shí)HBV治療策略AASLD更新20012002200320042006200720082005亞太預(yù)警HBV治療策略更新1. Weiss J, et al. J Clin Virol. 2004;30:86-93; 2. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-62; 3. Kim HC, et al. Br Med J. 2004;328:983; 4. ACT-HBV Asia-Pacific Steering C

6、ommittee Members. Liver Int. 2006;26:47-58; 5. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int. 2008. DOI: 10.1007/s12072-008-9080-3; 6. Cornberg M, et al. Z Gastroenterol. 2007;45:1281-3287. Sorrell MF, Annals of Internal Medicine, 2009,20:103-110. 8. /practiceguidelines/Pages/default.aspxHBV DNA提示長(zhǎng)期預(yù)后（肝硬化/HCC）4和正常/輕

7、度升高的ALT相關(guān)的肝臟疾病及死亡率升高3亞太共識(shí)更新中國(guó)CHB防治指南 EASL更新NIH 共識(shí)AASLD更新2009為HBeAg +/-患者的Rx活動(dòng)設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)化的病毒負(fù)荷閾值指南發(fā)布 HBV治療進(jìn)展慢乙肝指南更新有賴于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、新藥物和新技術(shù)的不斷完善血清HBV DNA水平與肝組織病變的相關(guān)性基線 HBV DNA 水平, log10 copies/mLlog10 HBV DNA 中位數(shù)的降低 組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)（HAI） 在未經(jīng)抗病毒治療患者中，HAI與HBV DNA的相關(guān)性 (r=0.78; P=0.0001) 在經(jīng)過(guò)抗病毒治療的患者中， HAI與HBV DNA改變的相關(guān)性 (r=0.9

8、6; P3x10-6)Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319.對(duì)26個(gè)前瞻性研究的回顧0246810120246810122101234512345HAI評(píng)分的中位改善 血清HBV DNA水平與肝組織病變的相關(guān)性基線 HBV DN隨訪13年HCC累計(jì)發(fā)生率1 (N = 3,653)隨訪11年肝硬化累計(jì)發(fā)生率 2 (N = 3,582)基線 HBV DNA (copies/mL)1對(duì)1991-1992年臺(tái)灣3653例HBsAg陽(yáng)性的人群進(jìn)行平均13年隨訪研究. Chen, et al. JAMA 2006; 295: 65-73

9、. 2對(duì)1991-1992年臺(tái)灣3582例沒(méi)有治療的HBV患者進(jìn)行平均11年隨訪研究.Iloeje, et al. Gastroenterology 2006; 130: 678-686.高病毒載量與肝硬化及HCC的發(fā)生相關(guān)隨訪13年HCC累計(jì)發(fā)生率1 (N = 3,653)隨訪11慢性乙肝的治療目標(biāo) EASL 指南20091：通過(guò)持續(xù)和最大限度抑制HBV復(fù)制，減輕肝組織病變，減少和防止疾病進(jìn)展至肝硬化，失代償性肝硬化，終末期肝病，HCC，改善生活質(zhì)量和提高生存率。 國(guó)內(nèi)指南20052：持久和最大限度抑制及消除HBV，改善和阻止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變；減少和防止肝臟失代償、肝硬化和肝細(xì)胞癌

10、的發(fā)生。從而改善 生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生命。 1. EASL Clinical Practice Guidline: Management of CHBJ Hepatology 2009,50:227-2422.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)、感染病分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南 2005持久和最大限度抑制HBV才能達(dá)到慢性乙肝的治療目標(biāo)慢性乙肝的治療目標(biāo) 1. EASL Clinical Pr慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問(wèn)世*核準(zhǔn)上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC

11、. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;1

12、30:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.IFN 被批準(zhǔn)CHB 治療119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF102010國(guó)產(chǎn)恩替卡韋國(guó)產(chǎn)阿德福韋慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問(wèn)世*核準(zhǔn)上市的首年 1. Zou主要內(nèi)容抗病毒治療的重要性必要性影響抗病毒治療效果的因素抗病毒治療合理目標(biāo)的選擇初治患者抗病毒藥物的選擇抗病毒治療效果不佳的處理乙肝特殊人群的抗病毒治療主要

13、內(nèi)容抗病毒治療的重要性必要性 HBV及其基因組的特性 病毒復(fù)制水平 突變對(duì)病毒生存率的影響 胞核內(nèi)存在變異株HBV cccDNA ?病 毒 抗病毒效果 藥物暴露量 耐藥相關(guān)的置換位點(diǎn)及數(shù)目藥 物醫(yī) 生 選藥 監(jiān)測(cè)與處理 與病人溝通 個(gè)體差異 合并其他疾病，尤其是肝病 抗病毒治療史患 者 依從性影響療效的四大因素 HBV及其基因組的特性 病毒復(fù)制水平 突變對(duì)病毒生存主要內(nèi)容抗病毒治療的重要性必要性影響抗病毒治療效果的因素抗病毒治療合理目標(biāo)的選擇初治患者抗病毒藥物的選擇抗病毒治療效果不佳的處理乙肝特殊人群的抗病毒治療主要內(nèi)容抗病毒治療的重要性必要性通過(guò)長(zhǎng)期抗乙肝病毒治療以期達(dá)到不同的治療終點(diǎn)HBV

14、 DNA轉(zhuǎn)陰ALT,AST復(fù)常 HBeAg 轉(zhuǎn)陰 AntiHBe 出現(xiàn) HBsAg 轉(zhuǎn)陰或血清轉(zhuǎn)換HBeAg陽(yáng)性患者HBeAg陰性患者組織學(xué)改善通過(guò)長(zhǎng)期抗乙肝病毒治療以期達(dá)到不同的治療終點(diǎn)HBV DNA追求理想終點(diǎn)難度超越獲得奧運(yùn)冠軍HBeAg(-)患者短期抗病毒治療核苷類似物 1年干擾素 6個(gè)月-1年HBsAg血清轉(zhuǎn)換1-3%需長(zhǎng)期治療維持對(duì)病毒的抑制僅約1%-3% HBeAg (-)患者可通過(guò)短期治療實(shí)現(xiàn)較長(zhǎng)期病毒抑制2008奧運(yùn)會(huì)，中國(guó)代表團(tuán)運(yùn)動(dòng)員639人。金牌51，7.98%銀牌21，3.28%銅牌28，4.38%追求理想終點(diǎn)難度超越獲得奧運(yùn)冠軍HBeAg(-)患者短期抗病科學(xué)把握治療

15、終點(diǎn) 不要盲目追求奪金理想終點(diǎn)并不一定是治療終點(diǎn)，而是取得基本終點(diǎn)和滿意終點(diǎn)的最終治療結(jié)局不同患者，治療終點(diǎn)不同HBVDNA抑制HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg消失治療終點(diǎn)非一步到位，而是分步實(shí)現(xiàn)科學(xué)把握治療終點(diǎn) 不要盲目追求奪金理想終點(diǎn)并不一定是治療終點(diǎn)主要內(nèi)容抗病毒治療的重要性必要性影響抗病毒治療效果的因素抗病毒治療合理目標(biāo)的選擇初治患者抗病毒藥物的選擇抗病毒治療效果不佳的處理乙肝特殊人群的抗病毒治療主要內(nèi)容抗病毒治療的重要性必要性 “良好的開端是成功的一半”治病如此，抗乙肝病毒治療亦如此。 普遍認(rèn)為，如何處理核苷類似物治療后出現(xiàn)的病毒耐藥是一種藝術(shù)，那么最初的合理選藥是藝術(shù)的序曲。 “良好

16、的開端是成功的一半”治病如此，抗乙肝病毒治療亦如對(duì)初治患者選擇核苷類藥物的建議快速?gòu)?qiáng)效抑制病毒病毒耐藥發(fā)生率低安全性好患者依從性好價(jià)格合適適當(dāng)考慮國(guó)情：患者經(jīng)濟(jì)實(shí)力、國(guó)產(chǎn)藥物對(duì)初治患者選擇核苷類藥物的建議快速?gòu)?qiáng)效抑制病毒使用ETV后病毒動(dòng)力學(xué)的模型：ETV快速抑制病毒復(fù)制用藥天數(shù)HBV DNA (log10 copies/mL)020406080 3 4 5 678910ETV345678910Leung N, et al. Hepatology 2006; 44(Suppl 1):554A (Abstract 982).使用ETV后病毒動(dòng)力學(xué)的模型：ETV快速抑制病毒復(fù)制用藥HBeAg+初治

17、患者治療1年結(jié)果：ETV強(qiáng)效抗病毒HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBV DNA檢測(cè)不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al.N Engl J Med. 2006 Mar

18、cellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008HBeAg+初治患者治療1年結(jié)果：ETV強(qiáng)效抗病毒HBeAHBV DNA檢測(cè)不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF63%72%51%90%88%92%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N

19、 Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al.N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008HBeAg-初治患者治療1年結(jié)果：ETV強(qiáng)效抗病毒HBV DNA檢測(cè)不到ALT正常PEG-IFNLAMADVE1年耐藥(%)24周HBV DNAHBeAg(+)HBe

20、Ag()Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(suppl 1):232A233A (Abstract 92)GLOBE研究20%7%6%0%7%5%0%1%39%25%13%1%13%10%7%2%051015202530354045504 log4 log替比夫定拉米夫定快速?gòu)?qiáng)效抑制病毒可以減少耐藥發(fā)生1年耐藥(%)24周HBV DNAHBeAg(+)HBeAgHBV耐藥的累積發(fā)生率:ETV耐藥率極低10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%24%38%49%67%70%0%4%22%3%11%18%29%0%LAMADVETVLdTTDF

21、 1.2% 1.2%0.2%0%1年2年3年4年5年0%HBV耐藥的累積發(fā)生率:ETV耐藥率極低10%20%30%指南對(duì)初治患者的治療推薦2009 AASLD 指南 - 推薦慢乙肝治療的一線藥物：恩替卡韋、替諾 福韋和pegIFN2009 EASL 指南 - 推薦使用強(qiáng)效抗病毒和高耐藥屏障的恩替卡韋 和替諾福韋作為一線治療藥物 EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 2009;50:227-42 Lok A. Hepatology. 2009 Sep;50(3):661-2 指南對(duì)初治患者的治療推薦2009 AASLD 指南 EASL快速?gòu)?qiáng)效抑制病毒病毒耐藥發(fā)生率低安全性好患者依從性好價(jià)格合適適當(dāng)考慮國(guó)情：患者經(jīng)濟(jì)實(shí)力、國(guó)產(chǎn)藥物國(guó)產(chǎn)恩替卡韋是初治患者的首選用藥快速?gòu)?qiáng)效抑制病毒國(guó)產(chǎn)恩替卡韋是初治患者的首選用藥阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎有持續(xù)維持療效阿德福韋酯治療HBeAg(+)慢性乙肝3年的長(zhǎng)期療效Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 1135ALT 復(fù)常率HBV DNA 3 log copies/ml HBeAg陰轉(zhuǎn)率HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率(